Perioperative Chemotherapie resektabler Sarkome

Leading Opinions

Autor:

Dr. med. Attila Kollár

Spitalfacharzt Universitätsklinik für Medizinische Onkologie Inselspital, Bern E-Mail: attila.kollar@insel.ch

26.12.2017

Im Zentrum der Behandlung einer nicht metastasierten Sarkomerkrankung steht die lokale Therapie des Primärtumors, welche in den meisten Fällen operativ erfolgt. Während die perioperative Chemotherapie bei Knochensarkomen, im Speziellen beim Osteound Ewing-Sarkom, mit einem signifikanten Benefit hinsichtlich des Gesamtüberlebens vergesellschaftet ist, muss ihr Stellenwert bei Weichteilsarkomen als unklar bezeichnet werden. <div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Die Festlegung des Therapiekonzepts bei Sarkomen sollte nach Begutachten der radiologischen und pathologischen Befunde durch ein multidisziplinäres Expertenteam im Rahmen eines Sarkomboards erfolgen.</li> <li>Die Standardtherapiesequenz bei Ewing- und den meisten «high-grade» Osteosarkomen ist durch eine neoadjuvante Chemotherapie gefolgt von Tumorresektion und adjuvanter Chemotherapie charakterisiert.</li> <li>Der Stellenwert der adjuvanten Chemotherapie bei Weichteilsarkomen wird kontrovers diskutiert. Die adjuvante Chemotherapie wird mit einem Anthrazyklin in Kombination mit Ifosfamid durchgeführt.</li> </ul> </div> <h2>Perioperative Chemotherapie bei Osteosarkomen</h2> Die klassische Therapiesequenz bei der Behandlung von «high-grade» Osteosarkomen besteht aus einer neoadjuvanten Chemotherapie gefolgt von Lokaltherapie und anschliessender adjuvanter Systemtherapie. Während bei alleiniger Lokaltherapie basierend auf historischen Daten eine sehr hohe Rezidiv- bzw. Metastasierungsrate von 80–90 % beschrieben wird, hat die perioperative Chemotherapie die Prognose bei einem aktuellen 5-Jahres-Gesamtüberleben (OS) von 45–80 % signifikant verbessert.1 In den letzten Jahren erfolgte die Behandlung von Osteosarkompatienten idealerweise im Rahmen zweier grosser multizentrischer Studien, der EURAMOS- 1-Studie (Alter <40 Jahren) und der EURO- B.O.S.S.-Studie (Alter >40 Jahre) (Abb. 1). Zu den eingesetzten wirksamen Chemotherapeutika gehören Doxorubicin, Ifosfamid, Cisplatin und Methotrexat, welche in den jeweiligen Studien unterschiedlich prä- und/oder postoperativ kombiniert wurden. In der EURAMOS-1-Studie wurde im Patientenkollektiv, welches basierend auf der Klassifikation von Salzer-Kuntschik (Tab. 1) gut auf die neoadjuvante Chemotherapie angesprochen hat, der Stellenwert einer additiven, postoperativen zweijährigen Erhaltungstherapie in Form von pegyliertem Interferon alpha-2b (IFN-a- 2b) untersucht. Der primäre Endpunkt, das ereignisfreie Überleben (EFS), war mit einer Hazard-Ratio (HR) von 0,83 (95 % CI: 0,61–1,12; p=0,214) nicht signifikant unterschiedlich. Ein relevanter Anteil der Patienten lehnte jedoch die IFN-Gabe ab, ausserdem war häufig ein vorzeitiger toxizitätsbedingter Therapieabbruch zu verzeichnen. 2 In der Patientengruppe mit ungenügendem Ansprechen auf die neoadjuvante Chemotherapie wurde eine Therapieintensivierung der postoperativen Standardchemotherapie in Form von Cisplatin, Doxorubicin und Methotrexat (MAP) mit der Zugabe von Ifosfamid und Etoposid (MAPIE) verglichen. MAPIE führte erwartungsgemäss zu einer erhöhten Toxizität, ohne jedoch das EFS zu verlängern (HR: 0,98; 95 % CI: 0,78–1,23).3 Die Resultate der EURO-B.O.S.S.-Studie sind noch nicht publiziert. Das Vorliegen von tumorinfiltrierenden Makrophagen scheint bei «high-grade» Osteosarkomen mit einer reduzierten Metastasierungsrate und einem längeren Überleben vergesellschaftet zu sein. Aus diesem Grunde wurde die Wirkung von Mifamurtid (Analogon eines Peptidoglykan- Bausteins der Mykobakterienzellwand) bzw. dessen immunstimulierende Wirkung auf die zelluläre und humorale Immunabwehr im Rahmen der INT- 0133-Studie prospektiv, offen, randomisiert bei Patienten im Alter zwischen 1 und 30 Jahren mit resezierbaren Osteosarkomen und ohne Nachweis von Metastasen untersucht. Mittels Zugabe von Mifamurtid zur Chemotherapie konnte die 6-Jahres-OS-Rate von 70 auf 78 % signifikant verbessert werden (HR: 0,71; 95 % CI: 0,52–0,96; p=0,03). Im Gegensatz dazu zeigte sich beim koprimären Endpunkt, dem EFS, kein signifikanter Unterschied zwischen einer Therapie mit und ohne Mifamurtid.4 Aufgrund der publizierten Daten wird der postoperative Einsatz von Mifamurtid bzw. dessen Wirkung kontrovers diskutiert. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Onko_1707_Weblinks_s20_abb1.jpg" alt="" width="2151" height="1460" /> <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Onko_1707_Weblinks_s20_tab1.jpg" alt="" width="1419" height="661" /> <h2>Perioperative Chemotherapie beim Ewing-Sarkom</h2> Die Systemtherapie beim Ewing-Sarkom erfolgt, wie beim Osteosarkom, in neo- und adjuvanter Situation. Frühe prospektiv randomisierte Studien konnten durch die zusätzliche Chemotherapie ein signifikant längeres Überleben nachweisen (10–20 % vs. knapp 70 % für das 5-Jahres- EFS).5 Die Induktionschemotherapie erfolgt in Europa meist mittels 6 Zyklen gemäss VIDE-Schema (Vincristin, Ifosfamid, Doxorubicin, Etoposid) in Analogie zum Euro-EWING-1999- und -2008-Protokoll (Abb. 2). Nach der Lokaltherapie wird in Abhängigkeit von der Risikokonstellation die postoperative Therapie geplant. Als Standard werden hierfür 8 Zyklen Chemotherapie gemäss VAI oder VAC (Vincristin, Actinomycin und Ifosfamid oder Cyclophosphamid) eingesetzt. In der Risikogruppe mit günstiger Konstellation wurde in der Euro-EWING-1999-Studie die Wirksamkeit von VAC (Cyclophosphamid) mit VAI (Ifosfamid) randomisiert verglichen. Die Resultate bestätigten grundsätzlich die Gleichwertigkeit dieser Schemata, wobei das männliche Geschlecht eher von VAI zu profitieren scheint (HR: 1,34; 95 % CI: 0,96–1,86).6 In der prognostisch ungünstigeren Risikogruppe wird aktuell der Stellenwert einer Melphalan-haltigen Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation randomisiert geprüft. Die Gesamtdauer der Therapie beläuft sich auf ca. 10–12 Monate. Im Gegensatz zum oben erläuterten Therapieregime wird in den USA das VDC/IE-Schema (VIDE-Substanzen + Cyclophosphamid) eingesetzt. Die Zugabe von Ifosfamid und Etopophos zu VDC war in der randomisierten IESS-III-Studie mit einer signifikanten Verlängerung des 5-Jahres-EFS assoziiert (69 vs. 54 % ).7 Ein direkter Vergleich zwischen dem europäischen und dem amerikanischen Standardschema wird in der aktuellen Euro- EWING-Studie 2012 geprüft. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Onko_1707_Weblinks_s20_abb2.jpg" alt="" width="1456" height="724" /> <h2>Perioperative Chemotherapie bei Weichteilsarkomen</h2> a) Adjuvante Chemotherapie Die perioperative Chemotherapie bei resezierten Weichteilsarkomen wurde meist im adjuvanten Setting untersucht. Trotz einer Vielzahl von randomisierten Studien, welche die Gabe einer adjuvanten, meist Anthrazyklin-haltigen Chemotherapie und deren Weglassen untersuchen, wird ihr Einsatz weltweit kontrovers diskutiert und gehandhabt. Es bestehen diverse Faktoren, welche in den negativen Studien einen Nutzen kaschiert haben könnten. Insbesondere sind der Einschluss von multiplen Weichteilsarkom-Subtypen zu nennen – sprich die grosse Heterogenität von Weichteilsarkomen, welche sich im klinischen Verlauf, im Therapieansprechen und in der Prognose unterscheiden –, der Einschluss von Nichtextremitätensarkomen und Sarkomen mit einem geringeren Rezidivrisiko (G2-Differenzierung), eine ungenügende Dosierung der eingesetzten Chemotherapeutika wie auch eine inadäquate statistische Power. Eine erste Metaanalyse wurde 1997 von der «Sarcoma Meta-Analysis Collaboration » (SMAC) publiziert. Diese inkludierte 14 randomisierte Studien mit insgesamt 1568 Patienten und wies eine signifikante Reduktion des Risikos für ein Lokalrezidiv (HR: 0,73; 95 % CI: 0,56–0,94; p=0,016), für Fernmetastasen (HR: 0,70; 95 % CI: 0,57–0,85; p=0,0003) und eine Verlängerung des krankheitsfreien Überlebens (DFS) (HR: 0,75; 95 % CI: 0,64– 0,87; p=0,0001) nach. Dies entsprach einer Reduktion des absoluten Risikos für einen Krankheitsrückfall von 10 % nach 10 Jahren. Die HR für das OS war 0,89 (95 % CI: 0,76–1,03; p=0,12) und erreichte das statistische Signifikanzniveau nicht. Das beobachtete 10-Jahres-OS lag bei 54 % bei Patienten, welche chemotherapeutisch behandelt wurden, und bei 50 % nach alleiniger Tumorresektion. Subgruppenanalysen ergaben, dass der grösste Effekt bei Sarkomen der Extremitäten beobachtet werden konnte.8 Ungefähr 10 Jahre später wurde eine zweite Metaanalyse durchgeführt. 18 randomisierte Studien mit 1953 Patienten wurden in diese Analyse eingeschlossen. Die zusätzlich analysierten Studien waren durch häufigeren Einschluss von Ifosfamid ins adjuvante Anthrazyklinbasierte Therapieregime gekennzeichnet. Hierbei konnte erstmalig ein signifikanter Benefit hinsichtlich des OS für Patienten, welche mit adjuvanter Chemotherapie behandelt wurden, dokumentiert werden. Hervorzuheben ist, dass der Nutzen nur durch eine Chemotherapie mit Anthrazyklinen in Kombination mit Ifosfamid erreicht werden konnte (Odds-Ratio [OR]: 0,56; 95 % CI: 0,36–0,85; p=0,01), nicht jedoch mit einer Anthrazyklin-Monotherapie.9 Unglücklicherweise war zum Zeitpunkt der Publikation der zweiten Metaanalyse die grösste prospektiv randomisierte Studie der European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC- 62931), welche dieser Fragestellung nachging, noch nicht abgeschlossen. Diese multizentrische Studie schloss 351 Patienten ein. Das Resultat war ernüchternd und wies keinen signifikanten Unterschied im OS unter einer adjuvanten Chemotherapie mit Doxorubicin und Ifosfamid nach (HR: 0,94; 95 % CI: 0,68–1,31; p=0,72). Kritisiert wurde diese Phase-III-Studie u.a. aufgrund folgender Argumente: Nur etwa zwei Drittel der Patienten litten an Extremitätensarkomen, nur ungefähr zwei Drittel der Fälle wurden als «high-risk» eingestuft, und die Ifosfamid-Dosierung war zu niedrig gewählt.10 Basierend auf Subgruppenanalysen scheinen folgende Patienten- und Tumorassoziierte Faktoren prädiktiv für einen Nutzen der adjuvanten Chemotherapie zu sein: männliches Geschlecht, Tumorgrösse >5cm, G3-Differenzierung, Primärtumor an den Extremitäten und R1-Resektion. Diese Merkmale müssen jedoch aufgrund der meist explorativen und teils retrospektiven Natur der Analysen mit Vorsicht interpretiert werden. Mit dem Einsatz einer adjuvanten Chemotherapie in Form von Anthrazyklinen in Kombination mit adäquat dosiertem Ifosfamid kann ein Nutzen hinsichtlich des OS postuliert werden. Aufgrund der toxizitätsträchtigen Systemtherapie muss die Indikation nach Information des Patienten über den möglichen Nutzen und die potenziellen Akut- und Spätkomplikationen der Chemotherapie im Rahmen eines gemeinsamen Entscheidungsprozesses gestellt werden. b) Neoadjuvante Chemotherapie Zur Wirkung der neoadjuvanten Chemotherapie bei Weichteilsarkomen liegen deutlich weniger und insbesondere retrospektive Studien sowie einige Phase-IIStudien vor. Diese unterscheiden sich relevant in den eingeschlossenen Patientenund tumorbezogenen Charakteristika, in den Therapieregimen (Chemo- und Radiotherapie) und den gewählten Endpunkten. Entsprechend ist hierbei ein grosses «selection bias» anzunehmen. Zudem wirkt die geringe Anzahl der untersuchten Patienten bei der Interpretation der Datenlage ebenfalls limitierend. Nichtsdestoweniger liegen einige erwähnenswerte Studien vor. Im Rahmen einer randomisierten Phase- II-Studie der EORTC wurde der Einsatz einer neoadjuvanten Chemotherapie mit Doxorubicin (50mg/m2) und Ifosfamid (5g/m2) mit alleiniger Tumorresektion verglichen. 134 Patienten mit einem Hochrisikoprofil für ein Tumorrezidiv wurden untersucht. Die DFS-Rate nach 5 Jahren konnte keinen signifikanten Nutzen nachweisen (56 vs. 52 % ). Die ungenügende statistische Power bei vorzeitigem Studienabschluss aufgrund ungenügender Patientenrekrutierung, der Einschluss von Rezidivtumoren und von Grad-1-differenzierten Sarkomen sowie die geringe Ifosfamid- Dosierung haben die Resultate sicherlich beeinflusst.11 Die italienische (ISG) und spanische Sarkomgruppe (GEIS) verglichen im Rahmen einer randomisierten Studie die Gabe von 3 Zyklen neoadjuvanter Chemotherapie mit Epirubicin (120mg/m22) mit dem gleichen neoadjuvanten Schema, jedoch unter Hinzugabe von 2 weiteren postoperativen Chemotherapiezyklen. Ein signifikanter Unterschied im OS konnte hierbei nicht dokumentiert werden.12 Die aktuellste randomisierte Phase-IIIStudie zu diesem Thema vergleicht 3 Zyklen einer neoadjuvanten Chemotherapie gemäss letzterem Anthrazyklin-haltigem Schema mit 3 Zyklen einer Histologiespezifischen Chemotherapie (experimenteller Arm). Im Histologie-spezifischen Therapiearm wurden die undifferenzierten, pleomorphzelligen Sarkome mittels Gemcitabin und Docetaxel, die myxoiden «high-risk» Liposarkome mittels Trabectedin, Synovialsarkome mittels Hochdosis- Ifosfamid (14g/m2; Infusion über 14 Tage), die Leiomyosarkome mittels Gemcitabin und Dacarbazin sowie die malignen peripheren Nervenscheidentumoren mittels Ifosfamid und Etoposid behandelt. Die Einschlusskriterien repräsentierten eine Hochrisikopopulation (G3 oder G2 mit >50 % Nekrose; Tumorgrösse >5cm, subfasziale Lage). Diese Studie musste aufgrund ihres unerwarteten Ergebnisverlaufes grösstenteils vorzeitig geschlossen werden. Im Gegensatz zur initialen Annahme eines grösseren Nutzens durch die Histologie-spezifische Therapie erwies sich die Standardchemotherapie mit Epirubicin und Ifosfamid im primären Endpunkt, dem DFS, als signifikant besser. Das DFS lag nach 46 Monaten bei 62 % (95 % CI: 48–77) im Standardarm und bei 38 % (95 % CI: 22–55) im experimentellen Arm (p=0,004). Eine Ausnahme bildete die Gabe von Trabectedin bei myxoiden Liposarkomen. Der Nutzen einer neoadjuvanten Chemotherapie per se kann jedoch basierend auf dieser Studie bei fehlendem Vergleichsarm ohne Chemotherapie nicht abschliessend beurteilt werden.13 Eine vorgängige Phase-II-Studie, welche den Nutzen von Trabectedin bei myxoiden Liposarkomen untersucht hat, bestätigt die ausgesprochene Chemosensitivität von myxoiden Liposarkomen gegenüber Trabectedin. 14 Die Evidenzlage für den Einsatz einer neoadjuvanten Chemotherapie ist begrenzt. Diese ist als Individualentscheid insbesondere bei Chemotherapie-sensiblen Weichteilsarkomen (z.B. UPS, Synovialsarkom, myxoides Liposarkom etc.) und bei grenzwertig resektablen Primärtumoren zu diskutieren. c) Hyperthermie Mit dem Ziel, die Wirkung der Chemotherapie zu verbessern, wurde die regionale Hyperthermie auch im Therapiekonzept bei Weichteilsarkomen erforscht. Issels und Kollegen untersuchten im Rahmen einer randomisierten Phase-III-Studie das Ansprechen und Überleben von Patienten, welche mittels neoadjuvanter und adjuvanter Chemotherapie mit oder ohne Hyperthermieanwendung behandelt wurden. Hierbei konnte eine signifikante Verbesserung der OS-Rate nach 9 Jahren zugunsten des Hyperthermiearmes nachgewiesen werden (54 vs. 43 % ).15 Die kontroverse Studienlage zur neoadjuvanten und adjuvanten Systemtherapie wie auch die limitierte Verfügbarkeit dieser Therapiemodalität schränken deren breitflächigen Einsatz ein. Die neoadjuvante Chemotherapie bei Weichteilsarkomen kann insbesondere bei grenzwertiger Resektabilität und Chemotherapie- sensiblen Sarkomsubtypen in Erwägung gezogen werden. <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Link MP ET al.: Adjuvant chemotherapy of high-grade osteosarcoma of the extremity. Updated results of the Multi-Institutional Osteosarcoma Study. Clin Orthop Relat Res 1991; (270): 8-14 2 Bielack SS et al.: Methotrexate, doxorubicin, and cisplatin (MAP) plus maintenance pegylated interferon alfa-2b versus MAP alone in patients with resectable high-grade osteosarcoma and good histologic response to preoperative MAP: first results of the EURAMOS-1 good response randomized controlled trial. J Clin Oncol 2015; 33(20): 2279-87 3 Marina NM et al.: Comparison of MAPIE versus MAP in patients with a poor response to preoperative chemotherapy for newly diagnosed high-grade osteosarcoma (EURAMOS-1): an openlabel, international, randomised controlled trial. Lancet Oncol 2016; 17(10): 1396 4 Meyers PA et al.: Osteosarcoma: the addition of muramyl tripeptide to chemotherapy improves overall survival – a report from the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 2008; 26(4): 633-8 5 Nesbit ME et al.: Multimodal therapy for the management of primary, nonmetastatic Ewing's sarcoma of bone: a long-term follow-up of the First Intergroup study. J Clin Oncol 1990; 8: 1664-74 6 Le Deley MC et al.: Cyclophosphamide compared with ifosfamide in consolidation treatment of standard-risk Ewing sarcoma: results of the randomized noninferiority Euro-EWING99-R1 trial. J Clin Oncol 2014; 32: 2440-8 7 Grier HE et al.: Addition of ifosfamide and etoposide to standard chemotherapy for Ewing's sarcoma and primitive neuroectodermal tumor of bone. N Engl J Med 2003; 348: 694-701 8 Sarcoma Meta- Analysis Collaboration: Adjuvant chemotherapy for localised resectable soft-tissue sarcoma of adults: meta-analysis of individual data. Lancet 1997; 350: 1647-54 9 Pervaiz N et al.: A systematic meta-analysis of randomized controlled trials of adjuvant chemotherapy for localized resectable soft-tissue sarcoma. Cancer 2008; 113(3): 573- 81 10 Woll PJ et al.: Adjuvant chemotherapy with doxorubicin, ifosfamide, and lenograstim for resected soft-tissue sarcoma (EORTC 62931): a multicentre randomised controlled trial. Lancet Oncol 2012; 13(10): 1045-54 11 Gortzak E et al.: A randomised phase II study on neo-adjuvant chemotherapy for ‘high-risk’ adult soft-tissue sarcoma. 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