Chronische lymphatische Leukämie

Neues aus dem Bereich der zielgerichteten Therapien

Jatros

Autor:

OA Priv.-Doz. Dr. Daniel Heintel

1. Medizinische Abteilung, Zentrum für Onkologie und Hämatologie, Wilhelminenspital Wien E-Mail: Daniel.Heintel@wienkav.at Quelle: 57. ASH-Kongress, 5.–8. Dezember 2015, Orlando, Florida

25.02.2016

Die vergangenen Jahre waren wie bei kaum einer anderen Erkrankung durch viele Fortschritte in der Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) gekennzeichnet. So wurden auch bei der 57. ASH-Jahrestagung im Dezember 2015 zahlreiche neue Therapiestrategien, aber auch neue Daten zur Biologie sowie zu prognostischen Faktoren bei dieser Erkrankung präsentiert. Insgesamt waren zum Thema CLL 405 Beiträge abrufbar. Diese Zusammenfassung erhebt daher keinen Anspruch auf Vollständigkeit und konzentriert sich auf die wichtigsten Neuigkeiten in der Therapie dieser Erkrankung. <div id="keypoints"> <h2>Key Points</h2> <ul> <li>Neue Daten zu Immunchemotherapien mit dem CD20-Antikörper der neuen Generation, Obinutuzumab, in der ersten Therapielinie sind verfügbar. Einen Chemotherapie-freien Ansatz für Patienten mit relevanten Komorbiditäten stellt die Kombination aus Obinutuzumab und Venetoclax dar. Die Phase-III-Studie rekrutiert derzeit und die Studie läuft auch in einigen österreichischen Zentren.</li> <li>Patienten >65 Jahre weisen im Vergleich zu Chlorambucil unter Ibrutinib als Erstlinientherapie einen größeren Benefit auf.</li> <li>Selbst CLL-Patienten, die auf herkömmliche Therapien eine Refraktärität entwickelt hatten oder ungünstige prognostische Faktoren wie eine 17p-Deletion aufweisen, sprechen gut auf neue zielgerichtete Therapien an (BTK-Inhibitoren, PI3K-Inhibitoren, Venetoclax).</li> <li>Bei relapsierten/refraktären Patienten konnte eine Überlegenheit von sowohl Ibrutinib als auch Idelalisib in Kombination mit Rituximab und Bendamustin gegenüber einer Doublet-Therapie mit Rituximab und Bendamustin alleine demonstriert werden. Im indirekten Vergleich sind jedoch beide Substanzen als Monotherapie ähnlich effizient.</li> </ul> </div> <h2>Erstlinientherapie bei CLL</h2> Immunchemotherapien Für jüngere, fitte Patienten mit CLL stellen Immunchemotherapien den SOC (&bdquo;standard of care“) dar. Aber auch Patienten mit Komorbiditäten profitieren durch eine Kombination von CD20-Antikörpern mit Zytostatika. Bei diesen Patienten wurde in der CLL11-Studie eine Überlegenheit des &bdquo;glycoengineered“ und daher mit einer besseren zellulär vermittelten Zytotoxizität assoziierten CD20-Antikörpers der neuen Generation Obinutuzumab gegenüber Rituximab, jeweils in Kombination mit Chlorambucil, festgestellt.1 Dieser Trend wurde in einem beim ASH-Meeting 2015 präsentierten Update bestätigt.2 Für Obinutuzumab wurde auch eine Subgruppenanalyse der sogenannten GREEN-Studie zur Untersuchung einer Chemotherapie mit Obinutuzumab bei CLL-Patienten präsentiert.3 158 Patienten wurden mit einer Erstlinientherapie bestehend aus Obinutuzumab und Bendamustin behandelt. Folgende Toxizitäten der Grade ≥3 wurden am häufigsten dokumentiert: Neutropenie: 50,0 % , Infusionsreaktionen: 15,2 % , Infekte: 12,7 % , Thrombozytopenien: 12,7 % und Tumorlyse-Syndrom: 10,1 % . Es kam zu 9 Todesfällen (5,7 % ), bei einem Patienten aufgrund einer Progression der CLL, bei 8 aufgrund von unerwünschten Ereignissen. Die Gesamtansprechrate (ORR) unter dieser Therapiekombination betrug 78,5 % , bei 32,3 % wurde eine komplette Remission erzielt und nur 1 Patient von 158 (0,6 % ) entwickelte eine Progredienz. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) war nach einer medianen Beobachtungszeit von 11,2 Monaten noch nicht erreicht. Insgesamt handelt es sich um eine potenzielle zukünftige Therapiekombination für CLL-Patienten in der ersten Therapielinie. Die Rate an Neutropenien und Tumorlyse-Syndromen war höher im indirekten Vergleich mit Obinutuzumab + Chlorambucil in der CLL11-Studie. Inhibitoren der Bruton’schen Tyrosinkinase (BTK-Inhibitoren) Während bei fitten jüngeren Patienten mit einer Immunchemotherapie gute Therapieerfolge erzielt werden können, sind bei älteren Patienten mit mehreren Komorbiditäten unter dieser Behandlungsstrategie therapieassoziierte Toxizitäten zu befürchten. Diese Patienten, sogenannte &bdquo;No go“-Patienten, können oft keiner tumorspezifischen Therapie, abgesehen von Chlorambucil aufgrund der geringen Substanz-spezifischen Toxizität, zugeführt werden. Allerdings geht die Substanz, als Monotherapie verabreicht, mit einer niedrigen Responserate einher. In den vergangenen Jahren wurden in der CLL-Therapie aufgrund der Entwicklung neuer Inhibitoren bedeutende Fortschritte verzeichnet. Es handelt sich um Substanzen, die mit dem für die CLL-Zelle überlebenswichtigen B-Zellrezeptor-vermittelten Signaltransduktionsweg interagieren, wie Inhibitoren der Bruton-Tyrosinkinase (BTK) oder PI3K-Inhibitoren. Diese Substanzen zeichnen sich durch ein rasches nodales Ansprechen selbst bei therapierefraktären Patienten aus. Mittlerweile sind der BTK-Inhibitor Ibrutinib und der PI3K-Inhibitor Idelalisib zugelassen. Solche Chemotherapie-freien Therapiekonzepte sind als Monotherapien auch für ältere Patienten, möglicherweise schon in der ersten Therapielinie, geeignet. Am ASH-Kongress wurde die große Phase-III-Studie &bdquo;RESONATE-2“4 präsentiert, in die therapienaive Patienten im Alter >65 Jahre eingeschlossen wurden. Die Patienten (n=269) wurden zum Erhalt von Chlorambucil bzw. Ibrutinib, jeweils in einer Standarddosis, randomisiert. Dabei wurde im Ibrutinib-Arm eine signifikant höhere ORR verzeichnet als im Kontrollarm (82,4 % vs. 35,3 % ). Außerdem führte Ibrutinib zu einer signifikanten Verlängerung sowohl des PFS als auch des Gesamtüberlebens (OS). Das mediane PFS betrug im Chlorambucil-Arm 15 Monate und war im Ibrutinib-Arm noch nicht erreicht (p<0,001). Das OS war zum Zeitpunkt dieser Analyse in beiden Armen noch nicht erreicht, es zeichnete sich jedoch bereits eine statistische Signifikanz zugunsten von Ibrutinib ab (p=0,001). Dieser eindrucksvolle Unterschied fand sich in allen untersuchten Subgruppen wieder. Die verzeichneten Toxizitäten wurden hauptsächlich als Grad 1 eingestuft. Während im Ibrutinib-Arm häufiger Diarrhöen auftraten, wurden im Chlorambucil-Arm vermehrt Neutropenien und Übelkeit dokumentiert. Zu den Nebenwirkungen (AE) der Grade ≥3 unter Ibrutinib zählten: Neutropenie (10 % ), Anämie (6 % ), Hypertonie (4 % ), Pneumonie (4 % ) und Diarrhö (4 % ). Diese Daten wurden unmittelbar nach der Präsentation im &bdquo;New England Journal of Medicine“5 veröffentlicht. Zu den weiteren Strategien im Einsatz neuer Substanzen in der ersten Therapielinie zählt eine Kombination bestehend aus monoklonalen Antikörpern mit initialem Debulking durch herkömmliche Zytostatika wie Bendamustin. So wurden erste Ergebnisse der Phase-II-Studie CLL2-BIG6 präsentiert: 62 vorbehandelte oder therapienaive Patienten erhielten Bendamustin zur Reduktion der Tumorlast, anschließend eine Kombinationstherapie mit Obinutuzumab und Ibrutinib. Es konnte gezeigt werden, dass ein Debulking mit Bendamustin zu einer im historischen Vergleich niedrigeren Rate an Infusions-assoziierten Reaktionen führt und zu keiner höheren Rate an Infekt-bedingten Komplikationen. PI3K-Inhibitoren Ergebnisse zum statistisch hochsignifikanten Vorteil einer Therapie mit Idelalisib + Rituximab versus eine Rituximab-Monotherapie bei relapsierten/refraktären CLL-Patienten wurden bereits im Jahr 2014 publiziert.7 Beim 57. ASH-Meeting wurden Daten zu Idelalisib in der Erstlinientherapie, sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit Ofatumumab, präsentiert.8 Auffällig war, dass die verzeichneten Toxizitäten höheren Grades waren als bei stark vorbehandelten Patienten. Dies betrifft die Entwicklung von Kolitiden und Pneumonitiden sowie einen Anstieg der Lebertransaminasen. Dabei handelt es sich um Idelalisib-getriggerte immunologische AE und es wird daher vermutet, dass bei immunkompetenteren, noch nicht stark vorbehandelten Patienten diese AE stärker zum Tragen kommen. Duvelisib, ein Delta/Gamma-PI3K-Inhibitor, wurde mit der herkömmlichen Immunchemotherapie bestehend aus Rituximab, Fludarabin und Cyclophosphamid (FCR) bei jüngeren CLL-Patienten kombiniert. Die Ansprechraten waren mit historischen Daten einer Therapie mit FCR vergleichbar, jedoch war die Rate an negativer minimaler Resterkrankung (MRD) im Knochenmark höher (89 % ) als mit FCR alleine. Bisher wurden allerdings nur 12 Patienten untersucht.9 Venetoclax Venetoclax (ABT-199), ein Inhibitor des antiapoptotischen Proteins BCL(&bdquo;B-cell lymphoma“)-2, das bei CLL stark exprimiert ist, wird in mehreren Studien getestet und führt gemäß bisherigen Ergebnissen – selbst bei therapierefraktären Patienten – zu einer hohen Rate an kompletten Remissionen. Diese neue Substanz eignet sich auch als Kombinationspartner, zum Beispiel mit monoklonalen Antikörpern. Mit der Kombination von Venetoclax mit Rituximab wurde – wie rezent publiziert – bei relapsierten/refraktären CLL-Patienten eine Ansprechrate von 84 % erzielt.10 Am ASH-Meeting wurden Daten zur Erstlinientherapie mit Venetoclax präsentiert. Derzeit werden in die Studie CLL14 der deutschen CLL-Studiengruppe Patienten mit unbehandelter CLL und reduzierter Nierenfunktion und/oder dem Vorliegen relevanter Komorbiditäten eingeschlossen. Basierend auf der CLL11-Studie1 ist Obinutuzumab in Kombination mit Chlorambucil für die Erstlinientherapie dieser Patientenpopulation zugelassen. In der CLL14-Studie werden die Patienten zum Erhalt von Chlorambucil/Obinutuzumab bzw. Venetoclax/Obinutuzumab randomisiert. Vor der Rekrutierung für die Phase III wurde eine &bdquo;run-in phase“ zur Überprüfung der Tolerabilität dieser Kombinationsstrategie durchgeführt.11 Die allgemeine Verträglichkeit des experimentellen Armes (Venetoclax/Obinutuzumab) war akzeptabel. Das AE-Profil war bei 13 Patienten auswertbar: Zu den gehäuft dokumentierten Toxizitäten der Grade ≥3 zählten: Neutropenie: 38,5 % , Infusionsreaktionen: 15,4 % , Synkopen: 15,4 % , Thrombopenie: 15,4 % , Tumorlyse-Syndrom im Labor ohne klinische Auswirkung: 15,4 % und febrile Neutropenie: 15,4 % . Beim ASH-Meeting wurden auch Response-Daten von 12 Patienten präsentiert. Die ORR betrug nach 3 Therapiezyklen 92 % und nach 6 Therapiezyklen 100 % . In diese Studie zu dieser vielversprechenden Therapiekombination können derzeit – auch in einigen österreichischen Zentren – geeignete Patienten eingeschlossen werden. In einem weiteren Beitrag wurde die Kombination aus Venetoclax und Obinutuzumab erörtert, die auch bei bislang unbehandelten Patienten untersucht worden ist.12 In diese Phase-I-Studie wurden 6 therapienaive und 26 vorbehandelte CLL-Patienten eingeschlossen. Als häufigste AE wurden Zytopenien dokumentiert, die Ansprechrate war bei den bisher auswertbaren Patienten hoch. Auch erste Daten über einen synergistischen Effekt von Venetoclax mit Ibrutinib, und damit über die funktionelle Grundlage einer vielversprechenden und potenziell zukünftigen Therapiekombination, wurden präsentiert.13, 14 <h2>Relapsierte/refraktäre Erkrankung</h2> BTK-Inhibitoren Eine hohe Ansprechrate unter Ibrutinib konnte bei Hochrisikopatienten mit einer 17p-Deletion und anderen ungünstigen prognostischen Faktoren auch beim 57. ASH-Meeting bestätigt werden. OS, PFS und ORR sind in Tabelle 1 gemäß der Untersuchung nach Subgruppen angeführt.15 <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Jatros_Onko_1601_Weblinks_Seite30.jpg" alt="" width="903" height="744" /> In der Phase-III-Studie RESONATE16 bei relapsierten Patienten konnte einerseits eine Überlegenheit von Ibrutinib gegenüber dem CD20-Antikörper Ofatumumab, andererseits in der HELIOS-Studie17 auch eine Überlegenheit von Ibrutinib, Bendamustin und Rituximab gegenüber Placebo, Bendamustin und Rituximab demonstriert werden. In einer indirekten Gegenüberstellung dieser zwei Studien konnte, soweit zulässig, demonstriert werden, dass im Arm mit Ibrutinib als Monotherapie ein ähnliches PFS (Abb. 1) und OS generiert werden wie unter der Kombination mit Ibrutinib, Bendamustin und Rituximab und dass die Kaplan-Meier-Plots bezüglich des PFS ident verlaufen.18 Die Autoren schließen daraus, dass Ibrutinib als Monotherapie nach wie vor eine adäquate Behandlungsoption für relapsierte CLL-Patienten darstellt. <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Jatros_Onko_1601_Weblinks_Seite31.jpg" alt="" width="575" height="451" /> Mittlerweile sind auch BTK-Inhibitoren der neuen Generation in Entwicklung. So wurde ACP-196 in einer Studie mit 60 rezidivierten/refraktären CLL-Patienten untersucht. Die ORR betrug 93 % , die Verträglichkeit war gut.19 Idelalisib Im Rahmen des ASH-Kongresses wurden auch die Ergebnisse einer großen randomisierten Studie mit Idelalisib, Rituximab und Bendamustin versus Rituximab und Bendamustin bei relapsierten oder refraktären CLL-Patienten präsentiert, in die 416 Patienten eingeschlossen wurden. Im Idelalisib-haltigen Arm waren das PFS und das OS deutlich länger als im Vergleichsarm (Abb. 2a + b). Das mediane PFS betrug 23,1 Monate im Idelalisib-Arm und 11,1 Monate im Placeboarm (p<0,0001). Das mediane OS wurde in beiden Armen nicht erreicht, die Überlegenheit von Idelalisib war jedoch auch hier statistisch signifikant. Die ORR betrug 68 % im Idelalisib-Arm und 45 % im Placeboarm. Im Vergleich zu therapierefraktären Patienten war der Benefit der Tripelkombinationstherapie bestehend aus Idelalisib, Rituximab und Bendamustin bei Patienten ohne 17p-Mutation und bei relapsierten Patienten noch ausgeprägter. Im Idelalisib-haltigen Arm wurden mehr Toxizitäten höheren Grades verzeichnet. Zu den AE der Grade ≥3 zählten: Neutropenie: 60 % vs. 46 % , febrile Neutropenie: 20 % vs. 6 % , Anstieg von Transaminasen: 11 % vs. <1 % . Die Autoren schließen daraus, dass es sich bei der Kombination aus Idelalisib, Rituximab und Bendamustin um eine wichtige neue Therapieoption für Patienten mit relapsierter/refraktärer CLL handelt. Jedoch scheinen die Überlebensdaten dieser Kombinationstherapie im indirekten Vergleich mit Idelalisib mit Rituximab, ohne Bendamustin, nicht zwingend überlegen.20 <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Jatros_Onko_1601_Weblinks_Seite32.jpg" alt="" width="585" height="656" /> Venetoclax Neue Daten wurden auch zum BCL-2-Inhibitor Venetoclax bei relapsierter/refraktärer CLL präsentiert. So wurde über die Ergebnisse einer Studie mit 107 relapsierten/refraktären CLL-Patienten mit 17p-Deletion mit einer Venetoclax-Monotherapie referiert.21 Die ORR dieser Hochrisikopatienten betrug 79,4 % , davon waren 21 % MRD-negativ. Nach 12 Monaten belief sich das PFS auf 72,0 % und das OS auf 86,7 % . Als häufigste Toxizitäten der Grade 3/4 wurden Neutropenie (40 % ), Anämie (18 % ) und Thrombozytopenie (15 % ) dokumentiert. Erstmalig wurden Daten aus einer Phase-Ib-Studie zur Kombination von Venetoclax mit Rituximab und Bendamustin präsentiert. Bisher wurden 32 Patienten eingeschlossen, davon waren 17 relapsierte/refraktäre Patienten für die Auswertung des Therapieansprechens geeignet. Die Ansprechrate betrug 100 % . Zu den häufigsten AE der Grade 3/4 zählten Neutropenie (57 % ), Thrombopenie (17 % ) und Diarrhö (10 % ).22 Erste Ergebnisse weisen darauf hin, dass Venetoclax auch bei Ibrutinib- oder Idelalisib-Therapieversagern wirksam ist.23 Andere Substanzen Pembrolizumab zeigte Wirksamkeit, dies war auch bei Patienten (n=16) mit Richter-Syndrom oder nach Progress unter Ibrutinib oder Anthrazyklinen der Fall.24 In einer Phase-II-Studie konnte mit dem Syk(&bdquo;spleen tyrosine kinase“)-Inhibitor Entospletinib bei 51 von 52 (98 % ) vorbehandelten Patienten eine Verkleinerung der Lymphknotenmanifestationen erzielt werden.25 Quelle: 1. Medizinische Abteilung, Zentrum für Onkologie und Hämatologie, Wilhelminenspital Wien E-Mail: Daniel.Heintel@wienkav.at Quelle: 57. ASH-Kongress, 5.–8. Dezember 2015, Orlando, Florida <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Goede V et al: N Engl J Med 2014; 370: 1101-1110 2 Goede V et al: ASH 2015; Abstract #1733 + Poster Presentation 3 Stilgenbauer S et al: ASH 2015; Abstract #493 + Oral Presentation 4 Tedeschi A et al: ASH 2015; Abstract #495 + Oral Presentation 5 Burger JA et al: N Engl J Med 2015; 373: 2425-2437 6 Von Tresckow J et al: ASH 2015; Abstract #4151 + Poster Presentation 7 Furmann RR et al: N Engl J Med 2014; 370: 997-1007 8 Lampson BL et al: Abstract #497 + Oral Presentation 9 Davids MS et al: ASH 2015; Poster 4158 10 Roberts AW et al: EHA 2015; Abstract #S431 11 Fischer K et al: ASH 2015; Abstract #496 + Oral Presentation 12 Flinn IW et al: ASH 2015; Abstract #494 + Oral Presentation 13 Deng J et al: ASH 2015; Abstract #490 + Oral Presentation 14 Jayappa KD et al: ASH 2015; Abstract#448 + Poster Presentation 15 Stilgenbauer S et al: ASH 2015; Abstract #833 + Oral Presentation 16 Byrd JC et al: N Engl J Med 2014; 371: 213-223 17 Chanan-Khan AAA et al: ASCO 2015; Abstract #LBA7005 18 Hillmen P et al: ASH 2015; Abstract #2944 + Poster Presentation 19 Byrd JC et al: ASH 2015; Oral Presentation 20 Zelenetz AD et al: ASH 2015; Abstract LBA-5 + Oral Presentation 21 Stilgenbauer S et al: ASH 2015; Abstract #LBA-6 + Oral Presentation 22 Salles GA et al: ASH 2015; Abstract #829 + Oral Presentation 23 Jones J et al: ASH 2015, Oral Presentation 24 Ding W et al: ASH 2015; Poster 834 + Oral Presentation 25 Sharman JP et al: ASH 2015; Abstract #1744 + Poster Presentation </div>

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