32. Deutscher Krebskongress (DKK) 24.–27. Februar 2016, Berlin

Neue Therapiestrategien und alte Herausforderungen

Jatros

14.07.2016

Der Deutsche Krebskongress, der alle zwei Jahre abgehalten wird, konnte in diesem Jahr mehr als 11.000 Teilnehmer registrieren. Kongresspräsidentin Prof. Dr. Angelika Eggert, Berlin, stellte den Kongress unter das Motto „Krebsmedizin heute: präventiv, personalisiert, präzise und partizipativ“. Die fortschreitende 4P-Krebsmedizin soll in dieser Zusammenfassung am Beispiel innovativer Substanzen bei hämatologischen Erkrankungen thematisiert werden. Nicht vergessen wurden aber auch konsistente Herausforderungen, wie die Fatigue, und häufig übersehene Begleiterscheinungen, wie z.B. Schlafstörungen. <hr /> <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Jatros_Onko_1603_Weblinks_Seite22.jpg" alt="" width="1420" height="865" /> <h2>Immuntherapie mit BiTE-Antikörper bei ALL</h2> Ralf C. Bargou, Universitätsklinikum Würzburg, gab beim DKK ein Update zu Blinatumomab in der Behandlung der akuten lymphatischen Leukämie (ALL). Der bispezifische Antikörper Blinatumomab, erster sogenannter BiTE-Antikörper, bindet an den CD3-Rezeptor der T-Zelle und an das Tumorantigen CD19 auf der Oberfläche von Blasten bei B-Vorläufer-ALL, wodurch die Lyse der ALL-Blasten induziert wird. In einer Studie mit 36 Patienten mit refraktärer oder rezidivierter B-Vorläufer-ALL erreichten 69 % ein komplettes Ansprechen (CR) oder ein CR mit inkompletter hämatologischer Regeneration (CRh).1 Bei 88 % der Patienten wurde ein MRD-Ansprechen beobachtet. Das mediane Gesamtüberleben (OS) betrug 9,8 Monate und das mediane rezidivfreie Überleben (RFS) 7,6 Monate. 13 Patienten mit Ansprechen erhielten eine allogene Stammzelltransplantation. In der Langzeitauswertung zeigte sich bei 10 der 36 Patienten ein Gesamtüberleben (OS) mit einer Dauer von 30 Monaten und mehr (28 % ).2 Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 32,6 Monaten betrug das OS median 13,0 Monate. Das MRD-Ansprechen war assoziiert mit einem signifikant verlängerten OS. In einer weiteren multizentrischen, einarmigen Studie wurden 189 Patienten mit Blinatumomab behandelt.3 Nach zwei Zyklen zeigten 43 % der Patienten eine CR oder CRh. Patienten mit komplettem Ansprechen hatten ein deutlich verlängertes OS verglichen mit den Patienten ohne CR (Abb. 1). Die Phase-III-TOWER-Studie untersucht nun Blinatumomab bei B-Vorläufer-ALL im Vergleich mit einer Chemotherapie nach Wahl des behandelnden Arztes. Die Rekrutierung ist abgeschlossen und die Veröffentlichung der Ergebnisse wird in diesem Jahr erwartet. Am 4. Februar 2016 wurde verkündet, dass die TOWER-Studie ihren primären Endpunkt, eine Verlängerung des OS bei Patienten mit rrALL, erreicht hat. Die positiven Ergebnisse seien die Rationale, Blinatumomab auch in die Erstlinientherapie zu integrieren, so Bargou. Für Patienten mit Rezidiv nach Blinatumomab könne die Kombination mit einem Checkpoint-Inhibitor eine Option werden. <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Jatros_Onko_1603_Weblinks_Seite23.jpg" alt="" width="738" height="484" /> <h2>Brentuximab Vedotin beim refraktären Hodgkin-Lymphom</h2> Das Hodgkin-Lymphom gehört heutzutage zu den am besten heilbaren malignen Erkrankungen. Allerdings geht der Therapieerfolg mit langfristig anhaltenden Beeinträchtigungen einher. Prof. Dr. Andreas Engert, Universitätsklinik Köln, gab im Rahmen des Deutschen Krebskongresses ein Update zur Therapie mit dem CD30-Antikörperkonjugat Brentuximab Vedotin. In einer Phase-II-Studie erhielten 102 Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Hodgkin-Lymphom nach autologer Stammzelltransplantation (ASCT) Brentuximab Vedotin.4 Bei 94 % der Patienten wurde ein Schrumpfen des Tumors beobachtet, 75 % der Patienten sprachen auf die Therapie an und 34 % der Patienten zeigten ein komplettes Ansprechen. Fünf Jahre nach Therapieabschluss des letzten Patienten wurde die Phase-II-Studie geschlossen und die finalen Ergebnisse wurden im Rahmen des ASH 2015 präsentiert.5 Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 35,1 Monaten (1,8–72,9 Monate) betrug das mediane OS 40,5 Monate und das mediane PFS 9,2 Monate. Die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie AETHERA untersuchte die frühe Konsolidierung mit Brentuximab Vedotin nach autologer Stammzelltransplantation.6 329 Patienten mit median zwei vorangegangenen Therapien waren in die Studie eingeschlossen. Das mediane PFS wurde durch die Gabe von Brentuximab Vedotin von 24,1 Monaten (Placebo) auf 42,9 Monate (Brentuximab Vedotin) signifikant und klinisch relevant verlängert (HR: 0,57; p=0,001). Weitere Studien prüfen den Ersatz toxischer Chemotherapien durch das besser verträgliche Brentuximab Vedotin in verschiedenen Therapielinien. Die Phase-III-Studie ECHELON-1 untersucht Wirkung und Sicherheit von Brentuximab Vedotin in Kombination mit AVD in der Erstlinientherapie bei fortgeschrittenem Hodgkin-Lymphom gegenüber dem derzeitigen Therapiestandard ABVD. Die HD21-Studie der deutschen Hodgkin-Studiengruppe (GHSG) vergleicht die Regime BEACOPPesc versus BrECADD bei Patienten in fortgeschrittenen Stadien. Ob die Strahlen- und/oder Chemotherapie in frühen, vorteilhafteren Hodgkin-Lymphom-Stadien durch Brentuximab Vedotin ersetzt werden kann, untersucht die Phase-II-Studie HD19 BV. Weitere Studien der GHSG schließen auch die Immuntherapien mit den neuen Checkpoint-Inhibitoren ein. <h2>Optimierungsstrategien zur Rituximab-Therapie beim Non-Hodgkin-Lymphom</h2> In der RICOVER-60-Studie wurde beobachtet, dass ältere Patientinnen mit diffusem, großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) besser von einer Therapie mit Rituximab profitierten als ältere Männer.7 Prof. Dr. Michael Pfreundschuh, Universität des Saarlandes, Homburg, erklärte, dass jüngere Patienten – gleich welchen Geschlechts – eine vergleichbare Rituximab-Clearance aufweisen. Bei älteren Frauen hingegen ist die Clearance signifikant langsamer als bei älteren Männern.8 Mit einer Verlängerung der Aussetzung gegenüber Rituximab auf acht Zyklen könne daher möglicherweise die Rituximab-Wirkung bei älteren Männern verbessert werden. Dies wurde in der SMARTE-R-CHOP-14-Studie untersucht. Während im Vergleich zum RICOVER-Regime mit 6 Zyklen das OS der Frauen nach 36 Monaten vergleichbar war, lebten von den Männern nach 36 Monaten 60 % in der RICOVER-Studie, aber 80 % in der SMARTE-R-Studie.9 Ein weiterer beeinflussbarer Effekt auf die Wirksamkeit von Rituximab scheint der Vitamin-D-Spiegel der Patienten zu sein. Die Rate an ereignisfreiem Überleben (EFS) war in der RICOVER-60-Studie nach drei Jahren unter Rituximab-haltiger Therapie um absolut 20 % und die Rate an OS um absolut 12 % höher, wenn der Vitamin-D-Spiegel mehr als 8ng/ml betrug. In einer multivariaten Analyse war das Risiko für Patienten mit niedrigen Vitamin-D-Spiegeln bezüglich des EFS um das 2,1-Fache und bezüglich des OS um das 1,9-Fache erhöht.10 <h2>Psychoedukation und Verhaltenstherapie bei Fatigue</h2> Die Fatigue zählt zu den häufigsten Nebenwirkungen und Folgeproblemen bei Tumorerkrankungen und wird bei etwa 60–100 % der Patienten zu irgendeinem Zeitpunkt im Verlauf der Erkrankung beobachtet. Als Langzeitfolge ist die Fatigue bei circa 25–35 % der Patienten nachweisbar. Aus psychologischer Sicht gibt es Überlappungen zwischen der psychischen Belastung/Depression und der Fatigue. In jedem Fall bestehe ein Bedarf an psychoonkologischer Beratung und Behandlung, sagte Prof. Dr. Joachim B. Weis, Universitätsklinikum Freiburg, in einer eigenen Sitzung zur Fatigue. Sehr wichtig seien die Psychoedukation und die Verhaltenstherapie. An psychosozialen Behandlungsmöglichkeiten können spezifische Programme zur Aufklärung und Beratung angeboten werden. Sie beinhalten Empfehlungen zum Umgang mit der Situation, die Verbesserung der Krankheitsverarbeitung, der Selbsthilfe und des Selbstmanagements. Verschiedene Ansätze in Einzel- oder Gruppensettings sind möglich. Verhaltensstrategien können die Fatigue signifikant verringern: Patienten müssen lernen, Energie zu sparen und Prioritäten zu setzen, d.h. das eigene Tempo zu verringern und Aufgaben zu delegieren. Planbare Aktivitäten sollten zu Zeiten der höchsten Energie durchgeführt werden, d.h., die Patienten müssen lernen, den Tagesablauf zu planen und die Aktivitäten mithilfe eines Aktivitätentagebuchs zu optimieren. Unter psychoedukativen Interventionen sind Maßnahmen mit dem Ziel der Förderung und Stärkung des Selbstmanagements und einer besseren Bewältigung der Fatigue zu verstehen. Elemente sind die Information und Aufklärung über die Fatigue, die Verbesserung von Selbstwahrnehmung und Selbstmonitoring, das Überprüfen von eigenen Einstellungen und Verhaltensweisen, das Erproben von Verarbeitungsstrategien sowie übende und erfahrungsorientierte Elemente. Die kognitiv-behaviorale Therapie (CBT) ist auf die gezielte Veränderung von Kognitionen und funktionalen Verhaltensweisen ausgerichtet, die das Fatiguesyndrom verstärken können. Hier liegt der Fokus auf maladaptiven Copingstrategien, Rezidivangst oder Progressionsangst sowie auf dysfunktionalen Kognitionen in Bezug auf die Fatigue. <h2>Körperliche Aktivität zur Verringerung der Fatigue</h2> Die körperliche Aktivität ist ebenfalls zu einem wichtigen Element in der Therapie und Nachsorge bei Krebspatienten geworden. Denn obwohl angenommen wird, dass körperlich aktive Patienten eine bessere Prognose haben und weniger unter dem Fatigue-Syndrom leiden, nimmt das Aktivitätsniveau nach einer Krebserkrankung bei einem Drittel bis zur Hälfte der Patienten ab – auch nach Erreichen einer kompletten Remission. Im Gegensatz dazu bewegen sich nur etwa 15 % der Patienten nach einer Krebserkrankung mehr. Die Zieldimensionen von Bewegungsprogrammen in der Onkologie sind physischer, psychischer und sozialer Art, erklärte PD Dr. Freerk Baumann, Deutsche Sporthochschule Köln. Bewegungsprogramme sollten den Patienten über den ganzen Zeitraum des Krankheitsverlaufs und darüber hinaus begleiten. Mit der Prähabilitation könne eine psychophysische Stabilität schon vor der Therapie verbessert und damit der Therapieerfolg positiv beeinflusst werden, so Baumann. In der akuten Phase geht es um die Erhaltung und in der Reha-Phase um die Wiederherstellung dieser Stabilität sowie um die Reduktion der chronischen Nebenwirkungen und der Folgen der Immobilität. Die Bewegungsprogramme müssen je nach Problemstellung individuell angepasst werden und so sind auch für die Fatigue spezielle Bewegungsprogramme zu verwenden. Wichtig sei vor allem die Intensität der Bewegungstherapie, die umgekehrt proportional zur Schwere der Fatigue sein sollte, bemerkte Baumann. Bei einer leichten Fatigue sind intensive Bewegungsprogramme möglich, wogegen bei einer starken Fatigue behutsam begonnen wird. Da Personen gebraucht werden, die eine individuelle Therapie anbieten können, bietet die Sporthochschule Köln als Modellprojekt eine Fortbildung zur onkologischen Trainings- und Bewegungstherapie (OTT) an. <h2>Schlafstörungen und Schlafqualität bei Krebspatienten</h2> Ein häufig übersehenes Problem bei Krebspatienten sind Schlafstörungen, da die Patienten im Regelfall nicht spontan darüber berichten. Die Häufigkeit von moderaten bis schweren Schlafstörungen liegt bei etwa 30 % bei gesunden Menschen, bei 50 % , wenn Depressionen beteiligt sind, und bei 60 % , wenn eine Krebserkrankung vorliegt. Insomnie hat viele Ursachen und ist u.a. Ausdruck für Depression, Grübeln und Angst, was bei einer lebensbedrohlichen Erkrankung durchaus nachvollziehbar sei, sagte Schlafmediziner und Psychiater PD Dr. Stefan Cohrs, Universitätsmedizin Rostock. Tatsächlich wird heute davon ausgegangen, dass die Überlebenswahrscheinlichkeit mit der Schlafeffizienz korreliert ist.11 Mit einer Insomnietherapie soll also nicht nur erreicht werden, dass der Schlaf verbessert wird. Es können damit auch eine Verbesserung der Tagesbefindlichkeit, die Verhinderung von Folgeerkrankungen und bei Krebspatienten eine Verbesserung der Prognose bewirkt werden. Liegen Schlafstörungen vor, so sollte zuerst bei Insomnie-aufrechterhaltenden Faktoren angesetzt werden. Maladaptive Schlafgewohnheiten sind z.B. zu lange Bettzeiten, Tagesschlaf, unregelmäßige Bettzeiten und schlaffremde Aktivitäten im Bett. Auch sollten bekannte negative Faktoren, wie Koffein, Alkohol-, Tabak- und Fernsehkonsum, vor allem in den Abendstunden, minimiert und positive Faktoren, wie Sport, Dankbarkeit und Optimismus, gefördert werden. Liegen Schlafstörungen vor, so sollte ein Blick auf die Medikamente des Patienten geworfen werden, betonte Prof. Dr. Herwig Strik, Universitätsklinikum Marburg. Substanzen mit aktivierendem Einfluss sind z.B. Kortikosteroide, Beta- und Alphablocker, Chinolone, Anticholinergika, Theophyllin, Koffein, L-Dopa, antriebssteigernde Antidepressiva und Antiepileptika. Sedierende Substanzen, wie Opiate, Benzodiazepine und Alkohol, führen zu einem unphysiologischen und deshalb eher nicht erholsamen Schlaf. Dem lasse sich z.B. durch den Zeitpunkt der Einnahme am Morgen zumindest entgegenwirken, sagte Strik. Hauptprinzipien der Behandlung von Schlafstörungen seien die sorgfältige Analyse und Behandlung fassbarer Ursachen, die psychoonkologische Betreuung und kognitive Verhaltensberatung. Eine medikamentöse Therapie mit sedierenden Antidepressiva, Neuroleptika, Koanalgetika oder Melatonin solle erst bei Versagen der vorgenannten Maßnahmen angewendet werden, so Strik. <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Jatros_Onko_1603_Weblinks_Seite26.jpg" alt="" width="723" height="421" /> <h2>Positiver Einfluss von nächtlichem Melatonin auf die Prognose</h2> Dipl.-Psych. Werner Cassel, Universitätsklinikum Marburg, wies auf das Licht als bedeutenden Faktor für den Schlaf hin. Die Melatoninspiegel sind im Normalfall am Tag relativ niedrig, steigen etwa zwei Stunden nach Anbruch der Dunkelheit an und haben ihren Zenit gegen 3 Uhr nachts. Durch den Aufenthalt in geschlossenen Räumen ist das erlebte Licht allerdings häufig sehr viel weniger intensiv als das natürliche Licht. Das heißt, dass tagsüber ein ausgeprägter Lichtmangel besteht, abends dagegen ein Lichtüberschuss (Abb. 2). Der adäquate Umgang mit Licht werde daher zu einem wichtigen Baustein in der verhaltensmedizinischen Behandlung von Schlafstörungen, so Cassel. Der Melatoninspiegel scheint auch einen Einfluss auf das Tumorwachstum zu haben: Hohe Melatoninspiegel scheinen vor Krebs zu schützen und die Effektivität vieler Behandlungsmethoden zu verbessern.12 Daher sollte bei der Behandlung von Schlafstörungen bei Tumorpatienten die nicht medikamentöse und gegebenenfalls auch die medikamentöse Erhöhung der nächtlichen Melatoninspiegel eine hohe Priorität haben, schlussfolgerte Cassel. <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Topp MS et al: Phase II trial of the anti-CD19 bispecific T cell-engager blinatumomab shows hematologic and molecular remissions in patients with relapsed or refractory B-precursor acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 2014; 32: 4134-4140 2 Zugmaier G et al: Long-term survival and T-cell kinetics in relapsed/refractory ALL patients who achieved MRD response after blinatumomab treatment. Blood 2015; 126: 2578-2584 3 Topp MS et al: Safety and activity of blinatumomab for adult patients with relapsed or refractory B-precursor acute lymphoblastic leukaemia: a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 2015; 16: 57-66 4 Younes A et al: Results of a pivotal phase II study of brentuximab vedotin for patients with relapsed or refractory Hodgkin´s lymphoma. J Clin Oncol 2012; 30: 2183-2189 5 Chen R et al: Five-year survival data demonstrating durable responses from a pivotal phase 2 study of brentuximab vedotin in patients with relapsed or refractory Hodgin lymphoma. ASH 2015; Abstr. #2736 6 Moskowitz CH et al: Brentuximab vedotin as consolidation therapy after autologous stem-cell transplantation in patients with Hodgkin’s lymphoma at risk of relapse or progression (AETHERA): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2015; 385: 1853-1862 7 Müller C et al: The role of sex and weight on rituximab clearance and serum elimination half-life in elderly patients with DLBCL. Blood 2012; 119: 3276-3284 8 Pfreundschuh M et al: Suboptimal dosing of rituximab in male and female patients with DLBCL. Blood 2014; 123: 640-646 9 Pfreundschuh M et al: Optimization of rituximab for the treatment of diffuse large B-cell lymphoma (II): extended rituximab exposure time in the SMARTE-R-CHOP-14 trial of the german high-grade non-Hodgkin lymphoma study group. J Clin Oncol 2014; 32: 4127-4133 10 Bittenbring JT et al: Vitamin D deficiency impairs rituximab-mediated cellular cytotoxicity and outcome of patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with but not without rituximab. J Clin Oncol 2014; 32: 3242-3248 11 Palesh O et al: Actigraphy-measured sleep disruption as a predictor of survival among women with advanced breast cancer. Sleep 2014; 37: 837-842 12 Kim KJ et al: Melatonin suppresses tumor progression by reducing angiogenesis stimulated by HIF-1 in a mouse tumor model. J Pineal Res 2013; 54: 264-270 </div>

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