Management venöser Thromboembolien bei Patienten mit Krebs

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Autor:

Dr. med. Marc Heizmann

Hämatologie und Transfusionsmedizin Medizinische Universitätsklinik Kantonsspital Aarau AG E-Mail: marc.heizmann@ksa.ch

28.02.2019

Das Management venöser Thromboembolien bei Patienten mit aktivem Krebsleiden ist aufgrund des hohen Risikos von Rezidivereignissen und Blutungskomplikationen eine Herausforderung. Ergebnisse aktueller randomisierter, kontrollierter Studien zeigen die Effizienz und das Blutungsrisiko der direkten oralen Antikoagulanzien Edoxaban und Rivaroxaban im Vergleich zu Dalteparin bei diesen Patienten auf. Die Wahl des idealen Antikoagulans sollte auf individueller Basis anhand verschiedener Faktoren mit dem Patienten zusammen getroffen werden. <div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Die Wahl und die Dauer der Antikoagulation nach VTE bei Patienten mit aktivem Krebsleiden sollten nach gemeinsamer Entscheidungsfindung mit dem Patienten sorgsam den individuellen Faktoren angepasst werden.</li> <li>DOAK können zur Behandlung der akuten CAT mit geringem Blutungsrisiko eingesetzt werden, wobei aktuell Edoxaban und Rivaroxaban geprüft sind.</li> <li>LMWH, insbesondere Dalteparin, sind immer eine akzeptable Alternative zur Antikoagulation nach CAT.</li> <li>LMWH sind die Antikoagulation der Wahl bei Krebspatienten mit hohem Blutungsrisiko (insbesondere bei intaktem intraluminalem Gastrointestinal- oder Urogenitaltumor und Patienten mit therapiebedingter Mukositis des Gastrointestinaltraktes).</li> </ul> </div> <h2>Balance des Blutungs- und Thromboembolierezidivrisikos</h2> Krebs ist ein bedeutender Risikofaktor für das Auftreten von venösen Thromboembolien (VTE).1 So sind Erstereignisse wie auch Rezidive von VTE bei Krebspatienten («cancer-associated thrombosis», CAT) vier- bis siebenfach häufiger. Die besondere Herausforderung im Management der CAT liegt in der hohen Blutungsrate im Vergleich zu Patienten ohne Krebs unter Antikoagulation.2 VTE und Blutungskomplikationen unter Antikoagulation sind die häufigste Todesursache bei Krebspatienten nach der Sterblichkeit aufgrund des Tumors selbst.3–5 In aktuellen randomisierten Studien liegt die Mortalität ein Jahr nach Auftreten einer CAT bei rund 35–40 % , was die prognostische Bedeutung von VTE bei Krebspatienten bestätigt. VTE wie auch Blutungskomplikationen führen zu Hospitalisationen, bleibenden, residuellen Beschwerden und einer Verzögerung in der antitumoralen Therapie, wobei jeder einzelne Punkt die Lebensqualität der Patienten beeinträchtigt.6 In verschiedenen Scores zur Abschätzung des Rezidivrisikos der CAT sind schliesslich die Krebsart und das Stadium jene Faktoren, welche am besten mit dem Risiko für eine erneute CAT korrelieren. Aber auch Chemotherapie, Operationen, Immobilisation und Alter sind Risikofaktoren für das Auftreten einer erneuten CAT.7–10 Das hohe Blutungsrisiko von Krebspatienten zeigte sich in allen Studien zu Antikoagulanzien. Da dies unter Heparinen – ob unfraktioniert, niedermolekular oder Fondaparinux – wie auch unter den direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) ein Problem darstellt, kann dieses Problem nicht nur durch wechselnde Nahrungsaufnahme aufgrund von Chemotherapie-induzierter Nausea und Erbrechen bzw. durch die Arzneimittelinteraktionen, welche die Einstellung eines stabilen INR unter Vitamin-K-Antagonisten erschweren, bedingt sein. Auch die Neubildung fragiler Gefässe in Metastasen oder Primärtumoren, insbesondere des ZNS, die Gewebeinvasion intraluminal wachsender Tumoren des Gastrointestinal- und des Urogenitaltraktes, Radio- oder Chemotherapie-induzierte Mukositis des Gastrointestinaltraktes (Ösophagitis, Gastritis, Kolitis), Katheter und andere Zugänge und therapiebedingte Thrombozytopenie dürften Ursachen der häufigen Blutungskomplikationen unter Antikoagulation sein. Deshalb ist es entscheidend, die Antikoagulation unter Berücksichtigung individueller Faktoren im Gespräch mit dem Patienten zu wählen. Da hierzu eine solide Datenlage aus qualitativ suffizienten Studien zur Verfügung stehen muss, ist es für Krebspatienten vordringlich, auch für die Antikoagulation randomisierte, kontrollierte Studien zu haben, welche möglichst differenziert die einzelnen Risikogruppen beleuchten. <h2>Randomisierte, kontrollierte Studien und Guidelines</h2> Beruhend auf einer randomisierten, kontrollierten Studie sowie einer Metaanalyse gelten niedermolekulare Heparine (LMWH) in der Akutphase und in der Behandlung bis 6 Monate seit 15 Jahren als Antikoagulans der Wahl bei CAT. In der CLOT-Studie wurde in einer gut definierten Patientengruppe mit aktivem Krebsleiden die Antikoagulation mit Dalteparin mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA) verglichen und zeigte bei gleich hoher Blutungsrate eine signifikante Reduktion der Rate an VTE-Rezidiven unter LMWH.11 Weitere randomisierte Studien konnten dies nicht bestätigen12 oder zeigten bei gleicher VTE-Rate eine signifikante Reduktion der klinisch relevanten kleinen Blutungskomplikationen (CRNM) unter LMWH.13 Die Metaanalyse der randomisierten Studien mit sehr unterschiedlichen Patientenzahlen zeigte schliesslich die Überlegenheit in Bezug auf die Reduktion der Thromboembolierate für LMWH (HR: 0,60; 95 % CI: 0,45– 0,79) bei gleicher Blutungsrate wie unter VKA (RR: 1,07; 95 % CI: 0,66–1,73) (Abb. 1).14 So beruhte bis Anfang 2018 die Wahl der Behandlung der CAT mit LMWH für die ersten 3 bis 6 Monate auf den Empfehlungen der Guidelines.15 Die Evidenz aus den Zulassungsstudien zum Einsatz der DOAK zur Behandlung der akuten CAT war nicht gegeben, da die Subgruppe der «Krebspatienten» ungenügend definiert war. Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen konnten aufgrund des hohen Blutungsrisikos oder der erwarteten eingeschränkten Lebenserwartung nicht eingeschlossen werden. Zudem stellen ein aktives, metastasiertes oder lokal fortgeschrittenes Krebsleiden, eine fortgesetzte antitumorale Therapie und verbleibende zentralvenöse Katheter, wenn assoziiert mit der Thrombose im entsprechenden Gefäss, prinzipiell eine Indikation zur Langzeitantikoagulation nach CAT dar.16 Daten zur Fortsetzung der Antikoagulation mit LMWH >6 Monate sind zwar vorhanden,17–19 aber die Langzeitbehandlung mit subkutan appliziertem LMWH ist eine zusätzliche Belastung für jene Patienten, welche meist ohnehin bereits viele Punktionen und Schmerzen durch Blutentnahmen und die Therapie erdulden müssen, und stellt zusätzlich einen nicht unerheblichen ökonomischen Faktor dar. DOAK bieten dem Patienten eine einfache und angenehme Art der Antikoagulation, weshalb die Evaluation ihres Nutzens in randomisierten, kontrollierten Studien mit einer ebenso gut definierten Gruppe von Patienten mit aktivem Krebsleiden wie in der CLOT-Studie dringend erwünscht war. Von den vier DOAK (Apixaban, Edoxaban, Dabigatran und Rivaroxaban), welche in der Schweiz zur Behandlung von VTE zugelassen sind, liegen uns bis anhin Daten zu Edoxaban und Rivaroxaban bei CAT vor. In der prospektiven, randomisierten, «open-label» durchgeführten Hokusai-VTE-Cancer-Studie wurde in einer Intention-to-treat-Auswertung die Antikoagulation mit peroralem Edoxaban 60mg täglich, begonnen nach initialer Behandlung mit einem LMWH für mindestens 5 Tage, mit subkutan verabreichtem Dalteparin in einem auf Non-Inferiority ausgelegten Design bei 1046 Patienten mit symptomatischer oder inzidenteller proximaler tiefer Beinvenenthrombose (TVT) oder Lungenembolie und aktivem Krebsleiden (>50 % metastasierend) verglichen.20 Im kombinierten primären Endpunkt von Rezidiv-VTE und schwerwiegende Blutungskomplikationen nach 12 Monaten fand sich kein statistisch signifikanter Unterschied unter der Antikoagulation mit Edoxaban oder Dalteparin (12,8 versus 13,5 % ; p=0,006 für Non-Inferiority) (Abb. 2). Die Rate an Rezidiv-VTE war mit Edoxaban knapp nicht signifikant geringer als mit Dalteparin (7,9 versus 11,3 % ; p=0,09), während aber die Rate an grossen Blutungskomplikationen mit Edoxaban höher ausfiel als mit Dalteparin (6,9 versus 4,0 % ; p=0,04). Im Arm mit Edoxaban wurde die Behandlung von den Patienten signifikant länger durchgeführt als mit Dalteparin (211 versus 184 Tage), was auf die bessere Adhärenz zu einer peroralen Therapie hinweist. Die Mehrheit der grossen Blutungskomplikationen waren akute Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt bei gastrointestinalen Tumoren. Eine Post-hoc-Analyse zeigte bei dieser Patientengruppe einen signifikanten Unterschied: 12,5 % unter Edoxaban versus 3,6 % mit Dalteparin (HR: 4,0; 95 % CI: 1,5–10,6; p=0,005). Die Blutungskomplikationen traten bei allen gastrointestinalen Tumoren (Ösophagus, Magen, kolorektal und Pankreas), ob chirurgisch reseziert oder nicht, auf. Die Select-D-Studie war eine randomisierte Pilotstudie in einer ebenso gut definierten Population mit aktivem Krebsleiden von rund 400 Patienten, in welcher Rivaroxaban, 15mg peroral 2x täglich für 3 Wochen, gefolgt von 20mg täglich, mit Dalteparin bei Patienten mit symptomatischer oder inzidenteller proximaler TVT oder LE verglichen wurde.21 Die Studie war auf den primären Endpunkt Rezidiv- VTE nach 6 Monaten ausgelegt. Rivaroxaban wurde direkt bei Auftreten des akuten Ereignisses begonnen und zeigte eine geringere Rezidivrate in den ersten 6 Monaten als Dalteparin (4 versus 11 % ; HR: 0,43; 95 % CI: 0,19–0,99). Auch hier musste eine höhere Rate an grossen Blutungskomplikationen (6 versus 4 % ; HR: 1,83; 95 % CI: 0,68–4,96) wie auch CRNM-Blutungen (13 versus 4 % ; HR: 3,76; 95 % CI: 1,63–8,69) unter dem DOAK beobachtet werden. Die grossen Blutungskomplikationen traten wiederum bei Patienten mit Ösophaguskarzinom resp. Karzinomen des gastroösophagealen Überganges auf (36 versus 11 % ). In beiden Studien wurde kein Unterschied in der Mortalität festgestellt (Tab. 1). Mit den Daten dieser zwei Studien werden in der täglichen Praxis nun DOAK für die Antikoagulation bei CAT den LMWH vorgezogen werden (Tab. 2). Die Behandlung ist für den Patienten angenehmer und schliesslich liegen die Kosten niedriger als für LMWH. Aufgrund der Auswahl der Patienten, welche in diese zwei Studien eingeschlossen wurden, und der beobachteten Blutungskomplikationen sollten gewisse Kriterien vor dem Einsatz eines DOAK bei CAT beachtet werden (siehe Kasten).16, 22 Es werden in naher Zukunft die Resultate weiterer Studien mit DOAK bei CAT folgen. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Leading Opinions_Onko_1901_Weblinks_lo_onko_1901_s37_abb1+2.jpg" alt="" width="800" height="825" /> <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Leading Opinions_Onko_1901_Weblinks_lo_onko_1901_s38_tab1+2.jpg" alt="" width="800" height="482" /> <h2>Spezielle Situationen</h2> Inzidentelle VTE Bis zu 50 % aller Lungenembolien bei Patienten mit Krebserkrankungen werden zufälligerweise in Computertomografien zu Staging- und Restagingzwecken entdeckt. Aktuelle klinische Guidelines empfehlen, die inzidentell entdeckten CAT nach denselben Gesichtspunkten zu behandeln wie symptomatische Ereignisse.23 Diese Empfehlungen basieren mehrheitlich auf retrospektiven Beobachtungen, wobei Patienten mit inzidentell entdeckten CAT das gleiche Outcome zeigen wie diejenigen mit symptomatischen Ereignissen. Sowohl in der Hokusai-VTE-Cancer- als auch in der Select-D-Studie wurden 30 % resp. 50 % Patienten mit inzidentellen Ereignissen eingeschlossen. Bei den 340 Patienten in der Hokusai-VTE-Cancer-Studie unterschied sich die Rate an VTE- und Blutungskomplikationen nicht von der Rate nach symptomatischen Erstereignissen.20 Katheter-assoziierte VTE Bei Patienten mit zentralem Venenkatheter, insbesondere Port-a-Cath, liegt das Risiko für eine symptomatische Thrombose im betroffenen Gefäss um 1 % bis 20 % und bei bis zu 50 % für asymptomatische Thrombosen. Eine Primärprophylaxe ist nicht effizient und wird nicht empfohlen. Die allgemeine Empfehlung, den Katheter nach einer akuten CAT im Gefäss zu belassen, solange er funktioniert, korrekt positioniert ist und kein Infekt besteht, findet sich in den Guidelines.24 Muss er entfernt werden, wird eine kurzzeitige Antikoagulation von 3 bis 5 Tagen vor der Entfernung empfohlen. Während ein liegender zentralvenöser Katheter als Indikation zur Langzeitantikoagulation gilt, beschränkt sich die Dauer der Antikoagulation auf mindestens 3 Monate, wenn er entfernt wird. LMWH stellen die Therapie der Wahl dar, da die Blutungsrate unter DOAK in einer ersten Pilotstudie mit Rivaroxaban relativ hoch ausgefallen war (12,85 % ), aber alle Katheter in der Funktion erhalten blieben.25 Antikoagulation bei Thrombozytopenie Thrombozytopenien kommen regelmässig unter antitumoraler Therapie vor. Die passagere Situation nach Chemotherapie sollte getrennt von persistierender Thrombozytopenie, bedingt durch anhaltende Knochenmarksinsuffizienz im Rahmen der meist hämatologischen Neoplasie, betrachtet werden. Wie im Verlauf einer Thrombozytopenie in den ersten vier Wochen nach Auftreten einer CAT (akute VTE) resp. >4 Wochen nach Auftreten der CAT (chronische VTE) in Abhängigkeit von der Thrombozytenzahl mit einem LMWH verfahren werden soll, ist in entsprechenden Guidelines beschrieben.26 Arzneimittelinteraktionen Arzneimittelinteraktionen sind bei CAT besonders zu beachten, da viele antitumorale Behandlungen mit DOAK interferieren. Potente Inhibitoren von Cytochrom p450 CYP3A4 – Haupteliminationsweg von Rivaroxaban – und P-Glykoprotein – Haupteliminationsweg von Edoxaban – beeinflussen die Eliminationszeit der DOAK und somit die Wirkung resp. deren Sicherheit.27, 28 Wird Edoxaban zur Antikoagulation unter gleichzeitiger Einnahme eines potenten P-Glykoprotein-Inhibitors verwendet, ist eine Reduktion der Dosis von Edoxaban auf 30mg täglich empfohlen <h2>Schlussfolgerung</h2> VTE und Blutungskomplikationen unter Antikoagulation sind die zweithäufigste Todesursache von Patienten mit Krebs. Während bisherige Guidelines kaum differenzierte Empfehlungen zur individuellen Auswahl des Antikoagulans bei Patienten mit CAT gaben, wird eine individualisierte Wahl der Antikoagulation mit steigender Zahl randomisierter, kontrollierter Studien zunehmend der Standard werden. Die Daten der nun veröffentlichten ersten zwei randomisierten, kontrollierten Studien, Hokusai VTE Cancer Trial und Select-D, zur Antikoagulation mit Edoxaban resp. Rivaroxaban tragen ein Erstes hierzu bei. DOAK scheinen im Verhindern von Rezidivthrombosen mindestens ebenso effizient wie LMWH, führen aber bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko zu mehr Blutungskomplikationen. Nach wie vor fehlt eine gut anwendbare Risikoabschätzung des Blutungsrisikos bei Patienten mit Krebs, welche einen Einfluss auf die Wahl des Antikoagulans, der Intensität oder Dauer der Antikoagulation hätte. Somit richtet sich die Wahl des geeigneten Antikoagulanz nach dem beobachteten Blutungsrisiko, wie es in den publizierten Studien beschrieben wurde (Lokalisation der Thrombose, Lokalisation und Art des Krebses, geplante oder laufende Therapie mit ihren Nebenwirkungen, Thrombozytenwerte), nehmen aber auch Rücksicht auf bekannte Risikofaktoren wie Niereninsuffizienz und Arzneimittelinteraktionen.22, 29 Offen bleibt die Frage nach der optimalen Dauer der Antikoagulation insbesondere bei Patienten mit persistierend aktivem Tumor und antitumoraler Therapie. Somit gelten diese Kriterien nach wie vor als Indikation zur oralen Langzeitantikoagulation nach CAT.   <h2>Kriterien für den Einsatz von Edoxaban oder Rivaroxaban zur Antikoagulation bei CAT16, 22, 29</h2> Inzidentelle oder symptomatische tiefe Beinvenenthrombose oder Lungenembolie Keine Thrombosen anderer Lokalisationen: Katheter-assoziierte Thrombosen der oberen Extremitäten, intrakranielle oder splanchnische Thrombose <ol> <li>Kein intakter intraluminaler Tumor des Gastrointestinal- oder Urogenitaltraktes</li> <li>Kein hohes Blutungsrisiko: Therapie(Strahlen- oder Chemotherapie)-induzierte Toxizität des Gastrointestinaltraktes (Mukositis), Nephrostoma, vorangehende GI-Blutung oder andere grosse Blutungskomplikation</li> <li>Keine intrakranielle Tumormanifestation</li> <li>Keine zusätzliche Einnahme von Thrombozytenaggregationshemmern</li> <li>Keine Einnahme von Medikamenten mit signifikantem Interaktionspotenzial</li> <li>Keine hämatologische, myeloische Neoplasie (akute und chronische Leukämie, myeloproliferative Neoplasie oder myelodysplastisches Syndrom)</li> <li>Nierenfunktion mit einer eGFR >30ml/min</li> <li>Thrombozyten >50G/l</li> </ol> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Timp JF et al.: Epidemiology of cancer associated venous thrombosis. 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