Highlights zur Stammzelltransplantation vom EHA-Kongress in Stockholm

Leading Opinions

Autor:

PD Dr. med. Antonia M. S. Müller

Oberärztin Zentrum für Hämatologie und Onkologie Universitätsspital Zürich E-Mail: antoniamaria.mueller@usz.ch

20.09.2018

Die Jahrestagung der European Hematology Association ist keine klassische Veranstaltung mit Schwerpunkt Stammzelltransplantation (SZT). Doch es gab auch in diesem Jahr in Stockholm einige sehr spannende Beiträge und Diskussionen. <div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Die Haplo-SZT mit ptCy ist ein klinisch praktikables Transplantationsmanöver, das auch mit mobilisiertem peripherem Blut anstelle von Knochenmark nach verschiedenen Konditionierungsregimen und auch bei verschiedenen hämatologischen Erkrankungen, wie z.B. den diffusen grosszelligen B-Zell-Lymphomen, durchführbar ist.</li> <li>Bei peripheren T-Zell-Lymphomen kann die Allo-SZT in der ersten, aber auch in einer späteren Therapielinie zur Heilung führen, selbst wenn vor der SZT kein optimales Therapieansprechen erzielt wurde.</li> <li>Hochdosismelphalan + Busulfan mit autologer Stammzelltransplantation führt zu einem signifikant längeren progressionsfreien Überleben als Hochdosismelphalan allein, auch bei Patienten mit Hochrisikozytogenetik, ist jedoch mit deutlich höherer Toxizität behaftet.</li> </ul> </div> <h2>Haploidentische Transplantation mit posttransplantärem Cyclophosphamid</h2> Insbesondere die haploidentische Transplantation (Haplo-SZT) mit posttransplantärem Cyclophosphamid war Thema vieler Arbeiten. Haploidentische, also «halb passende» Transplantate, bei denen jeweils eines der beiden HLA-Allele identisch ist, werden von Eltern, Kindern oder Geschwistern gewonnen. Früher wurde diese Stammzellquelle aufgrund zahlreicher schwerer Komplikationen zurückhaltend eingesetzt. Seit ca. 2012 gewinnt die Haplo-SZT jedoch stark an Popularität aufgrund eines neuen Therapiemanövers, bei dem zunächst unmanipuliertes Knochenmark mit vollem T-Zell-Gehalt infundiert wird. In den ersten Tagen nach der Transplantation findet im Empfänger eine massive Expansion von Lymphozyten statt (homöostatische Expansion aufgrund von Lymphopenie). Hierbei proliferieren vor allem aktivierte Lymphozyten, also die Zellen, die ihr Zielantigen auf den Empfängergeweben gefunden haben und infolgedessen zur akuten Graft-versus- Host-Erkrankung (GVHD) führen würden. An Tag 3 + 4 nach der Haplo-SZT wird hoch dosiertes Cyclophosphamid (ptCY) verabreicht, um insbesondere aktivierte Lymphozyten abzutöten, wohingegen ruhende Lymphozyten ebenso wie Stammzellen selbst verschont bleiben.1, 2 Der Erfolg dieses Regimes ist zwischenzeitlich sowohl in Studien als auch im klinischen Alltag klar belegt.3, 4 Allerdings sind weiterhin einige Fragen offen, die teilweise auf dem EHA beantwortet wurden: Kann für die Haplo-SZT mit ptCY auch mobilisiertes peripheres Blut (MPB) anstelle von Knochenmark (KM) als Transplantat verwendet werden? MPB enthält bekanntermassen deutlich mehr T-Zellen und ist mit einer höheren Rate chronischer GVHD behaftet, jedoch im klinischen Alltag wesentlich einfacher zu gewinnen. Nathalie Jacque et al. gingen dieser Frage nach und verglichen haploidentische MPB- versus BM-Transplantate unter Verwendung von ptCY in einer retrospektiven Untersuchung mit 176 Patienten, die von 2012 bis 2015 in Frankreich einer Haplo-SZT unterzogen wurden.5 89 Patienten erhielten KM, 87 Patienten MPB, alle Patienten erhielten ptCY, gefolgt von einer GVHD-Prophylaxe mit Calcineurininhibitoren und Mycophenolat- Mofetil. Das Neutrophilen-Engraftment war diskret länger bei Patienten, die KMTransplantate erhalten hatten (20 vs. 18 Tage; p=0,004), die Thrombozyten-Regeneration war in beiden Gruppen identisch. Das 1-Jahres-Gesamtüberleben (OS), das progressionsfreie Überleben (PFS) sowie die Rezidivraten (RR) waren in beiden Gruppen ähnlich (OS: 64 vs. 53 % ; p=0,1; PFS: 53 vs. 46 % ; p=0,17; RR: 28 vs. 34 % ; p=0,2; für KM und MPB). Ebenso vergleichbar war die Rate an akuter und chronischer GVHD, was zu einem ähnlichen GVHD-freien, Rezidiv-freien Überleben (GRFS) 1 Jahr post SZT führte (48 vs. 37 % ; p=0,09). In der Gruppe der Patienten, die MPB erhalten hatten, befanden sich einige Patienten, die zusätzlich Antithymozytenglobulin (ATG) zur In-vivo- T-Zell-Depletion erhalten hatten. Wurden diese Patienten von der Untersuchung ausgeschlossen (verbleibend n=156), ergab sich ein besseres 1-Jahres-GRFS für Empfänger von KM vs. MPB (48 vs. 33 % ; p=0,02). Das 1-Jahres-OS lag bei 63 % für KM vs. 51 % für MPB (p=0,05). Zusammenfassend konnte die Gruppe vergleichbare Resultate nach haploidentischer SZT von KM und MPB zeigen, wobei GRFS und OS möglicherweise mit KM besser sind als mit MPB unter Aussparung von ATG. Wie verhält es sich mit der gehäuft beobachteten Transplantatabstossung nach Haplo-SZT? Insbesondere bei Vorliegen Donor-spezifischer Antikörper gibt es bei der Haplo- SZT ein deutlich erhöhtes Risiko, dass Spendertransplantate abgestossen werden. Sabrina Giammarco und Andrea Bacigalupo untersuchten die Häufigkeit von Transplantatabstossungen (TA) nach Haplo-SZT infolge verschiedener myeloablativer Konditionierungsregime (MAC) sowie die Resultate nach Zweittransplantation bei diesen Patienten.6 403 Empfänger einer Haplo-SZT mit ptCY wurden in die Untersuchung eingeschlossen. Drei verschiedene Konditionierungsregime wurden untersucht, und zwar Fludarabin in Kombination mit Ganzkörperbestrahlung (Flu-TBI, 9,9–12 Gy, n=75), Thiotepa, Fludarabin und 3 Tage Busulfan (TB3F, n=180) sowie Thiotepa, Fludarabin und 2 Tage Busulfan (TB2F, n=148). Keine TA waren zu verzeichnen nach Flu-TBI, 5/180 nach TB3F (2,7 % ) und 10/148 nach TB2F (6,7 % ; p=0,02). Andere Faktoren, wie Spender- oder Patientenalter, Diagnose, Krankheitsstadium, AB0-Kompatibilität oder Stammzellquelle (KM/MPB), hatten keinen Einfluss auf die TA-Raten. Die 15 Patienten mit TA erhielten eine zweite SZT. Ein Patient erhielt eine Infusion mit CD34+-selektierten Zellen ohne erneute Konditionierung und verstarb schliesslich ohne erfolgreiches Engraftment. 14/15 Patienten erhielten MPB desselben Spenders (n=11) oder eines anderen Familienspenders (n=3) nach non-myeloablativer Konditionierung analog zum Baltimore- Protokoll. 11/13 Patienten zeigten eine adäquate hämatopoetische Regeneration und zu 100 % Spenderchimärismus. Ein Jahr nach der zweiten Transplantation waren 85 % der Patienten am Leben. Zusammenfassend konnte in der Arbeit demonstriert werden, dass die TA-Rate mit der Intensität der Konditionierung korreliert und dass TA durch Zweittransplantation erfolgreich überwunden werden konnten. Die Mortalität aufgrund von Transplantatabstossung lag in dieser Serie bei <1 % . Eine weitere noch nicht gänzlich beantwortete Frage ist die nach den Krankeitsentitäten, die mittels Haplo- SZT und ptCY behandelt werden können. Der Grossteil der vorliegenden publizierten Erfahrungen und Studien schloss Patienten mit akuten myeloischen Leukämien ein. Bislang ungeklärt war die Frage, ob auch Patienten mit Lymphomen mit diesem Regime behandelt werden können. Zwei Abstracts lieferten Daten zu grossen Patientenzahlen mit diffusen grosszelligen B-Zell-Lymphomen (DLBCL). Peter Dreger präsentierte in einem Vortrag die Resultate des CIBMTR und der EBMT zur Allo- SZT nach reduziert-intensivierter Konditionierung (RIC) bei Patienten mit DLBCL.7 Verglichen wurden hierbei OS, akute und chronische GVHD, «Non-relapse»-Mortalität (NRM), RR und PFS bei Verwendung haploidentischer (n=132) versus HLAidentischer (n=525) Familienspender (MSD) zwischen 2008 und 2015. Haplo- SZT wurden mehrheitlich mittels KM durchgeführt (76 % ), während nur 2 % der MSD-SZT mit KM erfolgten. Nach 3 Jahren waren OS (46 vs. 50 % ), PFS (38 vs. 37 % ), RR (41 vs. 47 % ) und NRM (22 vs. 17 % ) von Haplo- vs. MSD-SZT ähnlich. Das Neutrophilen- und Thrombozytenengraftment war in dieser Fallsammlung nach der Haplo-SZT verzögert, die kumulative Inzidenz der akuten GVHD war vergleichbar (Haplo-HCT vs. MSD-HCT: 7 vs. 11 % ; p=0,07), die der chronischen GVHD jedoch niedriger nach der Haplo-SZT (15 vs. 41 % ; p<0,001). Der Vergleich derselben 132 Haplo- SZT-Patienten mit Empfängern HLA-identischer Fremdspender (MUD), die aufgrund eines DLBCL transplantiert wurden und im CIBMTR und von der EBMT erfasst sind, wurde von Anna Sureda präsentiert.8 Patienten, die mithilfe eines MUD transplantiert wurden, wurden weiter unterteilt in solche, die eine GVHD-Prophylaxe mittels ATG oder Campath erhielten (n=403), und solche ohne ATG/Campath (n=378). Auch hier zeigte sich eine verzögerte Thrombozytenregeneration nach der Haplo-SZT, bei aber zugleich signifikant niedrigerer kumulativer Inzidenz einer akuten GVHD (°III und IV) (7 vs. 13 vs. 19 % ; p<0,001) und einer chronischen GVHD über 2 Jahre (18 vs. 32 vs. 57 % ; p<0,001). Keine Unterschiede waren fassbar für 3-Jahres-NRM (22 vs. 26 vs. 30 % ), RR (41 vs. 38 vs. 34 % ), PFS (38 vs. 36 vs. 37 % ) und OS (46 vs. 43 vs. 46 % ). Beide Abstracts zeigen, dass auch bei DLBCL Haplo-SZT vergleichbare Resultate wie MSD und MUD-SZT erzielen. Das hämatopoetische Engraftment scheint etwas verzögert zu sein, die Rate an GVHD dafür niedriger – beides Beobachtungen, die wahrscheinlich eher auf die Tatsache zurückzuführen sind, dass Haplo-SZT mehrheitlich KM anstelle von MPB verwenden. <h2>Allo-SZT beim Lymphom</h2> Zur Allo-SZT bei Lymphomen wurde die bisher grösste Kohorte peripherer TZell- Lymphome (PTCL) von Anne-Claire Mamez präsentiert, die 284 Patienten der Société Francophone de Greffe de Moelle et de Thérapie Cellulaire bezüglich OS, RR und NRM nach Allo-SZT zwischen 2006 und 2014 retrospektiv analysierte.9 Eingeschlossen wurden Patienten mit NOS (39 % ), angioimmunoblastischen (29 % ), anaplastischen (15 % ) und anderen (15 % ) T-Zell-Lymphomen. Zum Zeitpunkt der SZT waren 62 % in kompletter Remission (CR), 27 % in partieller Remission (PR) und 11 % zeigten einen Lymphomprogress (PD). Die Allo-SZT wurde bei 28 % im Rahmen der Erstlinienbehandlung, bei 36 % als Zweitlinientherapie und in 35 % zu einem späteren Therapiezeitpunkt durchgeführt. Spender waren MSD in 45 % , MUD in 36 % oder alternative Quellen (haplo, Nabelschnur, mismatched). Die Konditionierung erfolgte als RIC in 52 % , als MAC in 38 % und als non-myeloablatives Regime in 10 % der Patienten. In 14 % wurde eine akute °III–IV-GVHD festgehalten, 34 % entwickelten eine chronische GVHD. Bei einem medianen Follow-up von 33 Monaten lag das 1-Jahres-OS bei 68 % , das 2-Jahres-OS bei 64 % . Die kumulative Rezidiv-Inzidenz betrug 18 und 22 % nach 1 bzw. 2 Jahren. Die 1-Jahres-NRM betrug 22 % . Haupttodesursache waren Rezidive (35 % ), gefolgt von Infektionen (27 % ) oder GVHD (22 % ). Die Intensität der Konditionierung (RIC vs. MAC) hatte keinen Einfluss auf das OS. Erstaunlicherweise erreichten 50 % der Patienten mit progredienter Erkrankung vor der SZT (n=30) nach der SZT eine CR (2-Jahres-OS: 51 % ). <h2>Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation beim multiplen Myelom</h2> Zuletzt sei ein Beitrag zur Hochdosischemotherapie (HDCT) mit autologer Stammzelltransplantation (ASZT) beim multiplen Myelom genannt, in dem die Resultate einer randomisierten Phase-IIIStudie zum PFS sowie zur Sicherheit und Effizienz von Busulfan + Melphalan (Bu- Mel, n=104) versus Standard-Melphalan (Mel, n=100) präsentiert wurden.10 Die Patientencharakteristika waren in beiden Gruppen vergleichbar, insbesondere enthielten beide Arme einen identischen Anteil an Patienten mit Hochrisikozytogenetik (HR-MM, 30 bzw. 31 % ). Bereits zuvor waren Daten beim ASH 2017 präsentiert worden, die gezeigt hatten, dass Bu- Mel im Vergleich zu Mel zwar zu einem längeren PFS führt, aber auch deutlich mehr Toxizität mit sich bringt. In diesem Abstract wurde nun der Fokus auf die Subgruppe der HR-MM-Patienten gesetzt. 90 Tage nach der ASZT hatten 35 % der HRMM- Patienten in beiden Armen eine CR, zum Zeitpunkt der Datenanalyse 52 % nach BuMel bzw. 45 % nach Mel (p=0,80). Das geschätzte PFS im BuMel-Arm war zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht erreicht, im Mel-Arm lag selbiges bei 25 Monaten und war somit signifikant kürzer (p=0,021). Allerdings unterschieden sich die beiden Arme in Bezug auf das OS nicht (p=0,37). Zusammenfassend konnte diese Phase-III-Studie zeigen, dass die BuMel- Hochdosischemotherapie im Vergleich zu Mel alleine zu einem signifikant längeren PFS führt. <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Luznik L: Post-transplantation cyclophosphamide for tolerance induction in HLA-haploidentical bone marrow transplantation. Semin Oncol 2012; 39(6): 683-93 2 Robinson TM et al.: Haploidentical bone marrow and stem cell transplantation: experience with post-transplantation cyclophosphamide. Semin Hematol 2016; 53(2): 90-7 3 Kasamon YL et al.: Prospective study of nonmyeloablative, HLA-mismatched unrelated BMT with high-dose posttransplantation cyclophosphamide. Blood Adv 2017; 1(4): 288-92 4 McCurdy SR et al.: Comparable composite endpoints after HLA-matched and HLA-haploidentical transplantation with post-transplantation cyclophosphamide. Haematologica 2017; 102(2): 391-400 5 Jacque N et al.: Comparison of mobilized peripheral blood stem cells versus bone marrow haploidentical transplantation using post-transplant cyclophosphamide: a retrospective study of SFGM-TC in 176 patients. EHA 2018, Abstr. #PF731 6 Giammarco S et al.: Second transplant for primary graft failure, following haploidentical grafts with post-transplant cyclophosphamide. EHA 2018, Abstr. #PS1491 7 Dreger P et al.: Reduced-intensity allogeneic hematopoietic cell transplantation for diffuse large B-cell lymphoma: comparable outcomes of haplo-identical vs. fully matched related donors. A CIBMTR & EBMT analysis. EHA 2018, Abstr. #S128 8 Sureda A et al.: Similar outcomes of reduced intensity haploidentical transplantation when compared to matched unrelated donor transplant in diffuse large B cell lymphoma. A joint analysis from CIBMTR-LC & EBMT-LWP. EHA 2018, Abstr. #PS1465 9 Mamez A et al.: Allogeneic stem cell transplantation for peripheral T-cell lymphomas: a study of 284 patients from the Société Francophone de Greffe de Moelle et de Thérapie Cellulaire. EHA 2018; Abstr. #S875 10 Qazilbash M et al.: Busulfan + melphalan was associated with a longer PFS compared to melphalan alone in high-risk multiple myeloma in a randomized phase 3 clinical trial. EHA 2018; #S124 </div>

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