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Highlights zur chronischen lymphatischen Leukämie (CLL)
<p class="article-intro">Der 22. EHA-Kongress fand von 22. bis 25. Juni in Madrid statt. Mehr als 10 000 Teilnehmer aus der ganzen Welt diskutierten die neuesten Entwicklungen in Klinik und Forschung auf dem Gebiet der Hämatoonkologie. Ausgewählte Highlights zum Thema CLL werden im folgenden Artikel zusammengefasst.</p>
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<p class="article-content"><h2>FCR (Fludarabin/Cyclophosphamid/Rituximab) als Therapie der 1. Wahl für Patienten ohne Risikozytogenetik</h2> <p>Chemoimmuntherapie mit FCR ist derzeit Therapiestandard für körperlich fitte therapienaive (TN) CLL-Patienten. Dabei lässt sich die CLL bezüglich des IGHV(„immunglobulin heavy-chain variable region gene“)-Status einteilen in eine Entität mit und eine ohne somatische Mutationen der Genrearrangements, die die variable Region der Immunglobulin-Schwerkette codieren. Patienten mit mehr als 98 % Identität in IGHV zur entsprechenden Keimbahnsequenz gelten als unmutiert und haben unabhängig von einer ungünstigen Zytogenetik (z.B. Deletion [del]11q und/oder del17p) eine vergleichsweise schlechtere Prognose mit einer mittleren Überlebenszeit von 89 Monaten.<br />Präsentiert wurden nun Langzeitergebnisse von insgesamt 816 Patienten, davon 488 mutiert (400 ohne ungünstige FISH [Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung]-Zytogenetik, 26 mit entweder del11q und/oder del17p, bei 62 Patienten war keine FISH verfügbar), 328 IGHV-unmutiert. Die Rate des „overall survival“ (OS) nach 5 und 10 Jahren betrug 93 % und 81 % für IGHV-mutierte sowie 78 % und 46 % für IGHV-unmutierte Patienten. Die Rate des therapiefreien Überlebens (TFS) nach 5 und 10 Jahren lag bei 73 % und 61 % für die IGHV-mutierten vs. 28 % und 10 % für die IGHV-unmutierten Patienten. Signifikant mehr IGHV-unmutierte Patienten erhielten mehr als zwei Therapielinien. Zudem überlebten die IGHV-unmutierten Patienten, die während der Behandlung CD20-Antikörper mit Purinanaloga oder Bendamustin (B) erhalten hatten, signifikant länger als Patienten, die diese Therapien nicht erhalten hatten (medianes Überleben 173 vs. 103 Monate).<br />Somit konnte demonstriert werden, dass die Therapiewahl in der IGHV-unmutierten Patientengruppe entscheidenden Einfluss auf das OS hat. Für IGHV-mutierte Patienten konnte dies dagegen nicht gezeigt werden.<sup>1</sup></p> <h2>Highlights zur Kombination von Chemotherapie mit CD20-Antikörpern</h2> <p>Präsentiert wurden auch die Ergebnisse einer multizentrischen Phase-II-Studie mit insgesamt 102 TN-CLL-Patienten, die 6 Zyklen Obinutuzumab/Bendamustin erhalten hatten. Es zeigten sich eine Investigator-erhobene Rate an CR („complete remission“) von 49 % und eine ORR („overall response rate“) von 89,2 % . Die MRD („minimal residual disease“)-Negativität im Peripherblut wurde mittels 4-Farben-Flowzytometrie überprüft und konnte bei insgesamt 75,5 % der Patienten erreicht werden. Die MRD-Negativität in den verfügbaren Knochenmarksproben betrug 60,8 % . Es zeigten sich keine unerwarteten therapieassoziierten Nebenwirkungen.<sup>3</sup><br />In die Phase-1b-GALTON-Studie wurden insgesamt 41 Patienten eingeschlossen. 21 Patienten wurden mit G-FC behandelt, 20 Patienten mit G-B, wobei die mediane Zeit von der Diagnose bis zur Therapieeinleitung im G-B-Arm mit 32 Monaten vs. 24 etwas länger war. Es konnte eine 3-Jahres-OS-Rate von 95 % für beide Arme gezeigt werden. Die beobachteten Nebenwirkungen entsprachen der bereits bekannten Datenlage, wobei sie im G-B-Arm häufiger und ausgeprägter auftraten (AE ≥ Grad 3–5: 9,5 % im G-FC-Arm und 40 % im G-B-Arm; 7 SAE, darunter Pneumonitis und respiratorisches Versagen im G-B-Arm).<sup>4</sup></p> <h2> </h2> <h2>Highlights zu Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTKI)</h2> <p>Mit einem vierjährigen Follow-up wurden Daten der RESONATE-Studie präsentiert, in welcher Ibrutinib, ein oraler BTKI, mit Ofatumumab, einem intravenös verabreichten CD20-Antikörper, verglichen wurde. Insgesamt wurden 391 Patienten mit einem ECOG („Eastern Cooperative Oncology Group“) Status von 0–1 und R/R CLL 1:1 randomisiert. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 44 Monaten war das PFS („progression-free survival“) im Ibrutinib-Arm signifikant verlängert (Median nicht erreicht vs. 8 Monate, HR: 0,133; p<0,0001). Das 3-Jahres-PFS betrug 59 % für Ibrutinib vs. 3 % für Ofatumumab, wobei dieser Benefit in allen Subgruppen, also auch für Patienten mit ungünstiger Zytogenetik (z.B. del 17p, del 11q), beobachtet werden konnte. Bei erlaubtem Cross-over hatten zum Analysezeitpunkt bereits 68 % der Ofatumumab-Patienten in den Ibrutinib-Arm gewechselt. Dabei zeigten sich für Ibrutinib eine 3-Jahres-OSR von 74 % und eine ORR von 91 % . Die Rate an CR und Response mit unvollständiger Erholung der Blutzellen (CRi) war im zeitlichen Verlauf weiter ansteigend und wird derzeit mit 9 % angegeben. Dabei zeigte sich das Nebenwirkungsprofil konsistent mit den bisher zu Ibrutinib vorliegenden Daten. Beobachtet wurden Blutungen bei 6 % , Vorhofflimmern Grad ≥3 bei 6 % und arterielle Hypertonie Grad ≥3 bei 8 % der Patienten, wobei die Häufigkeit dieser Ereignisse vom ersten über das zweite bis zum dritten Therapiejahr abnahm.<sup>5</sup></p> <h2>Highlights zu B-Cell-Lymphoma-2(BCL2)-Inhibitoren</h2> <p>158 Patienten in der PIVOTAL-Studie erhielten Venetoclax 400mg/d bis zum Eintreten einer PD (50,6 % ) oder bis zum Therapieabbruch aufgrund anderer Ursachen (AE: 12,6 % , Rücknahme der Zustimmungserklärung: 2,5 % , Stammzelltransplantation: 2,5 % , andere Gründe: 1,9 % ). Die Patienten hatten median zwei Vortherapien erhalten. 32 % waren refraktär auf Fludarabin, 11 % hatten kurz zuvor eine Therapie mit einem BCR-Inhibitor erhalten, 48 % hatten eine „bulky disease“ mit Lymphknoten von ≥5cm, 78 % waren ohne IGHV-Mutation. Die mediane Therapiedauer mit Venetoclax betrug 16,7 Monate. Für die Gesamtpopulation zeigten sich eine ORR von 77 % und eine CR von 18 % . 5 Patienten mit N-CLL und del(17p) waren eingeschlossen. Für diese Patienten betrug die ORR 80 % , die CR 40 % . Keiner dieser Patienten war innerhalb des ersten Jahres unter Therapie progredient. Für 18 Patienten mit vorangegangener BCR-Inhibitor-Therapie lagen die ORR bei 61 % , die CR bei 11 % und das geschätzte 12-Monats-PFS und -OS bei 50 % und 72 % .<br />Von allen 158 Patienten waren 27 % (42) MRD-negativ im Peripherblut, gemessen mittels Flowzytometrie, bei 28 Patienten wurde zudem ein NGS („next generation sequencing“) veranlasst. Dabei wurde bei 20 Patienten durch NGS MRD-Negativität bestätigt, 8 Patienten waren laut NGS MRD-positiv. 100 % der Patienten mit CR und MRD-Negativität im Blut gemäß Flowzytometrie zeigten ein geschätztes 24-Monats-PFS im Vergleich zu 78,5 % der Patienten, die gemäß Flowzytometrie MRD-positiv waren.<sup>6</sup><br />Patienten mit refraktärer/relapsierter CLL nach BCR-Inhibitor-Therapie haben eine schlechte Prognose. Eine Studie beschäftigte sich mit dem Einfluss von Venetoclax auf die Lebensqualität von CLL-Patienten, die zuvor Idelalisib und/oder Ibrutinib erhalten hatten und entweder unter Therapie einen Relaps erlitten oder nach Beendigung der BCR-Therapie progredient wurden. Diese Patienten bekamen im Anschluss bis zu zwei Jahre lang eine Venetoclax-Monotherapie. Zur Evaluierung der Lebensqualität wurden EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-CLL 16 herangezogen, welche zur Baseline sowie in der Woche 24 und danach in 12-Wochen-Abständen erhoben wurden. Eine klinisch signifikante Verbesserung konnte dabei sehr früh dokumentiert werden und zeigte sich konstant bis zu Woche 48. Ebenso konnte eine signifikante Verbesserung der Fatigue-Symptomatik beobachtet werden.<sup>7</sup></p> <h2>Highlights zur Kombination von BTKI- und BCL2-Inhibitoren</h2> <p>Die CLARITY-Studie untersucht die Sicherheit und Wirksamkeit von Ibrutinib (i) in Kombination mit Venetoclax (A, Venetoclax, ABT-199) bei Patienten mit R/R CLL. Von Mai 2016 bis Jänner 2017 wurde 35 Patienten rekrutiert. Ibrutinib wurde über 8 Wochen in einer Dosierung von 420mg/d verabreicht. Venetoclax wurde zuerst mit einer Startdosis von 10mg und im Weiteren mit einer Dosis von 20mg verabreicht und wöchentlich bis zu einer finalen Dosis von 400mg/d gesteigert. Bei einem Patienten wurde ein TLS dokumentiert, wobei sich die Werte innerhalb von 24 Stunden normalisierten. Die Verabreichung von Venetoclax wurde für 7 Tage, die von Ibrutinib für 24 Stunden unterbrochen. Der Patient konnte im weiteren Verlauf ohne Probleme die Venetoclax-Zieldosis von 400mg/d erhalten. An weiteren Nebenwirkungen wurden vor allem Infektionen der Lunge und Neutropenien beobachtet, die jedoch suffizient beherrscht werden konnten. Kein einziger Patient musste die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen abbrechen. Die CLL-Tumorlast im Peripherblut stieg während der ersten 8 Wochen unter Monotherapie mit Ibrutinib diskret von median 50x10<sup>9</sup>/l auf 55x10<sup>9</sup>/l und fiel unter Kombinationstherapie rasch auf median 0,017x10<sup>9</sup>/L, was auf eine vielversprechende synergistische Wirkung der Kombination schließen lässt.<sup>8</sup></p> <h2>Kombination von Chemo- mit Immuntherapie und „new agents“</h2> <p>Präsentiert wurden zudem erste Ergebnisse der Phase-II-CLL2-BAG-Studie der Deutschen CLL-Studiengruppe. Darin wird ein sequenzieller Therapieansatz in Form einer Debulking-Phase mit B, gefolgt von G und A als Induktions- und Erhaltungstherapie, untersucht. Eingeschlossen wurden sowohl TN als auch R/R CLL-Patienten mit einem medianen Alter von 59 Jahren und einem medianen CIRS(„cumulative illness rating scale“)-Score von 2. Patienten mit einer absoluten Lymphozytenzahl von ≥25 000/µl und/oder Lymphknoten ≥5cm erhielten 2 Zyklen B (70mg/m<sup>2</sup> d1–2 q28 Tage) als Debulking-Therapie. In der Induktionsphase wurde G zu je 1000mg im Zyklus 1 an den Tagen 1, 8 und 15 und in den Zyklen 2–4 alle 4 Wochen appliziert. Im zweiten Zyklus wurde zudem A in einer Ramp-up-Dosis von bis zu 400mg täglich über 5 Wochen verabreicht. Die Erhaltungstherapie bestand aus der Fortführung von A kombiniert mit G 1x alle 3 Monate. Die Dauer der Erhaltungstherapie erstreckte sich bis zum Erreichen von MRD-Negativität bzw. über 24 Monate.<br />Zwischen Mai 2015 und Jänner 2016 wurden 66 Patienten randomisiert, 34 davon TN, 29 R/R. Noch vor Abschluss des 2. Zyklus starben zwei R/R-Patienten an einer Sepsis und ein TN-Patient brach die Behandlung aufgrund von therapieassoziierter Toxizität ab. Diese drei Patienten wurden aus der Analyse ausgeschlossen. 45 Patienten (71 % ) wurden einem Debulking mit B unterzogen, 18 Patienten (29 % ) begannen sofort mit der Induktionstherapie. Insgesamt 60 Patienten beendeten die 6 Induktionszyklen mit GA mit einer ORR von 97 % (100 % der TN Patienten und 93 % der R/R Patienten). 56 Patienten (89 % ) erreichten MRD-Negativität (<10<sup>–4</sup> in der Durchflusszytometrie) im Peripherblut. Die MRD-Bestimmung aus dem Knochenmark war bei 8 Patienten verfügbar, 4 TN und 4 R/R, darunter 4 mit einer CR und 4 mit einer partiellen Remission (PR). Alle Patienten waren MRD-negativ. Schwerwiegende Nebenwirkungen waren insbesondere Infekte und Zytopenien sowie, etwas weniger häufig, Infusions-assoziierte Reaktionen. TLS und Ischämien der Koronarien traten vermehrt bei R/R Patienten auf.<br />Insgesamt erwies sich diese Therapiestrategie als ausgesprochen effektiv in einer sehr heterogenen CLL-Studienpopulation. Das Nebenwirkungsprofil war durchwegs akzeptabel, bis auf 3 Sepsis-assoziierte Todesfälle unter den R/R Patienten.<sup>9</sup></p> <h2> </h2> <h2>Ibrutinib (i), Fludarabin (F), Cyclo­phosphamid (C) und Obinutuzumab (G) für unbehandelte CLL-Patienten mit IGHV-Mutation und ohne del17p</h2> <p>Gezeigt wurden zudem Ergebnisse einer laufenden Phase-II-Studie mit iFCG für bislang 23 TN-CLL-Patienten mit günstiger Zytogenetik (IGHV-Mutation, keine del17p). Ziel dieser Studie ist es, die Therapiedauer mit FC zu verkürzen, um die Langzeittoxizität zu reduzieren. Gleichzeitig soll durch Zugabe von Ibrutinib und G eine bessere Wirksamkeit erzielt werden. Als primärer Endpunkt wurde eine CR/CRi mit MRD-Negativität im Knochenmark nach 3 Zyklen iFCG gewählt. Patienten, die diesen primären Endpunkt nach 3 Zyklen erreichen, erhalten iG bis zum Zyklus 6 und danach i bis zum Zyklus 12. Patienten, die diesen Endpunkt nicht erreichen, erhalten iG von Zyklus 4 bis Zyklus 12. Alle Patienten, die nach einem Jahr MRD-Negativität erreichen, beenden die Therapie, während MRD-positive Patienten Ibrutinib weiter erhalten. <br />18 von bislang 23 analysierten Patienten haben 3 Zyklen iFCG abgeschlossen, die übrigen 5 befinden sich noch innerhalb der ersten 3 Therapiezyklen. Alle 18 Patienten zeigten ein Ansprechen mit 78 % MRD-Negativität im Knochenmark nach drei Monaten und 89 % MRD-Negativität im Knochenmark als bestes Therapieansprechen im weiteren Verlauf. Es wurde keine Progression beobachtet. An Nebenwirkungen wurden Neutro- und Thrombozytopenien sowie Vorhofflimmern dokumentiert. Ein Patient brach die Behandlung nach einer Lungenentzündung aufgrund von MAC (Mycobakterium avium complex) ab.<sup>10</sup></p> <h2>Chemotherapiefreie Therapiekonzepte</h2> <p>Ublituximab ist eine neuer glykosilierter CD20-Antikörper, TGR-1202 gehört zur neuen Generation der PI3K-delta-Inhibitoren. Präsentiert wurden erste Ergebnisse einer Studie mit R/R-CLL- oder NHL-Patienten, einschließlich solcher Patienten, die refraktär auf vorangegangene Therapien mit PI3K-delta- oder BTK-Inhibitoren waren. Insgesamt wurden 38 Patienten (20 Patienten mit CLL/SLL, 18 mit NHL, 6 Patienten mit follikulären Lymphomen, 6 mit diffusen großzelligen B-Zell-Lymphomen und 2 mit Marginalzonenlymphomen) eingeschlossen, mit median 3 Vortherapien. Dabei zeigten sich eine ORR von 100 % für CLL/SLL und MCL sowie eine ORR von 86 % für FL/MZL bei sehr guter Therapieverträglichkeit. Grad-3/4-Nebenwirkungen waren sehr selten, darunter am häufigsten Neutropenien mit 16 % .<sup>11</sup></p> <h2>Stellenwert einer Erhaltungstherapie bei CLL</h2> <p>Eine Studie mit 198 Patienten untersuchte den Effekt einer Erhaltungstherapie für Patienten mit CLL. Als Induktionstherapie hatten die Patienten RB, FC, RFC, R-CHOP, Ibrutinib-RB oder Ibrutinib-R erhalten. Als Erhaltungstherapie wurde entweder Rituximab 500mg/m<sup>2</sup> 1x alle 8 Wochen intravenös für 2 Jahre (n=116) oder Ibrutinib 400mg/d oral (n=28) gegeben. Die restlichen Patienten (n=54) wurden ohne weitere Therapieverabreichung beobachtet.<br />Eine Verbesserung des Ansprechens von PR zu CR konnte nur bei Patienten unter Erhaltungstherapie beobachtet werden, nämlich bei 28,6 % unter Ibrutinib und 6 % unter Rituximab. Das mediane PFS und die mediane Dauer des Ansprechens waren unter der Erhaltungstherapie länger (PFS 48 Monate vs. 37 Monate, Dauer des Ansprechens 44 Monate vs. 25,5 Monate). Die mediane Ansprechdauer unter Ibrutinib war noch nicht erreicht und betrug 41,9 Monate unter Rituximab. Die Relapshäufigkeit betrug 39,6 % in der Gruppe der Erhaltungstherapie (45,7 % im Rituximab-Arm vs. 14,3 % im Ibrutinib-Arm) vs. 66,7 % in der Gruppe ohne Erhaltung. Die MRD-Bestimmung erfolgte mittels 5-Farben-Flowzytometrie, wobei die Relapsrate höher bei Patienten mit MRD-positiver CR (62,5 % ) als bei Patienten mit MRD-negativer CR (20 % ) war. Es konnten keine signifikanten Unterschiede bezüglich Infektkomplikationen zwischen Patienten mit und ohne Erhaltungstherapie festgestellt werden.<sup>12</sup></p> <div id="s22FZ.html"> <div class="story"> <h2>Fazit</h2> <p>Die Therapiemöglichkeiten der CLL haben sich insbesondere durch die „new agents“ deutlich erweitert und verbessert. Insbesondere für „unfitte“ ältere Patienten stehen nunmehr gut tolerable Therapieoptionen zur Verfügung. Das TLS und atypische Infektkomplikationen sind häufige Komplikationen, denen besondere Aufmerksamkeit zu widmen ist. Die Definition und die Bedeutung der MRD bei CLL bedürfen weiterer Evaluierung für die Implementierung in therapeutische Entscheidungen. Darüber hinaus gibt es erstmals Daten zu einer sinnvollen Erhaltungstherapie mit Ibrutinib bei CLL-Patienten.</p> </div> </div></p>
<p class="article-footer">
<a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a>
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<p><strong>1</strong> Cuèllar-Garcìa et al.: FCR als Therapie der 1. Wahl für Patienten ohne Risikozytogenetik und mit mutiertem IGHV. EHA 2017, Abstract S462 <strong>2</strong> Leblond V et al.: Erste Sicherheitsdaten der Phase-IIIB-GREEN-Sudie mit Obinutuzumab allein oder in Kombination mit Chemotherapie bei Patienten mit unbehandelter oder relapsierter/refraktärer CLL. EHA 2017, Abstract S427 <strong>3</strong> Danilov A et al.: Ergebnisse der multizentrischen Phase-II-Studie mit Obinutuzumab/Bendamustin bei Patienten mit unbehandelter CLL. EHA 2017, Abstract P249 <strong>4</strong> Brown J et al.: Endergebnisse der Phase-Ib-GALTON-Studie bei CLL: anhaltende Remissionen mit Frontline Obinutuzumab plus Fludarabin/Cyclophosphamid oder Bendamustin. EHA 2017, Abstract P253 <strong>5</strong> Moreno C et al.: Update zur RESONATE-Studie. EHA 2017, Abstract S769 <strong>6</strong> Stilgenbauer S et al.: Venetoclax bei relapsierter/refraktärer CLL mit 17pDeletion: Outcome und MRD in der Gesamtpopulation der PIVOTAL M13-982 Studie. EHA 2017, Abstract S771 <strong>7</strong> Wierda W et al.: Einfluss von Venetoclax auf die Lebensqualität von CLL-Patienten, die auf eine BCR-Inhibitor-Therapie relapsieren oder refraktär sind. EHA 2017, Abstract P728 <strong>8</strong> Hillmen P et al.: Erste Ergebnisse der CLARITY-Studie für die Kombination von Ibrutinib und Venetoclax bei relapsierter/refraktärer CLL zeigen ein akzeptables Sicherheitsprofil und vielversprechende Wirksamkeitsdaten. EHA 2017, Abstract S770 <strong>9</strong> Cramer P et al.: CLL2-BAG-Studie. EHA 2017, Abstract S464 <strong>10</strong> Jain N et al.: Ibrutinib (i), Fludarabin (F), Cyclophosphamid (C) und Obinutuzumab (G) für unbehandelte CLL-Patienten mit IGHV-Mutation und ohne del17p. EHA 2017, Abstract S463 <strong>11</strong> Nastoupil L et al.: Chemotherapie-freie Dreifachkombination mit TGR-1202, Ublituximab und Ibrutinib mit sehr guter Toleranz und hoher Aktivität bei Patienten mit fortgeschrittener CLL und NHL. EHA 2017, Abstract S772 <strong>12</strong> Kuvshinov A et al.: Stellenwert der Erhaltungstherapie in der Behandlung der CLL. EHA 2017, Abstract PB1787</p>
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