Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD)

Highlights zu Graft-versus-Host-Erkrankung bei der EHA-Jahrestagung 2019

Jatros

Autor:

Univ.-Prof. Dr. Hildegard Greinix

Klinische Abteilung für Hämatologie Medizinische Universität Graz E-Mail: Hildegard.greinix@medunigraz.at

12.09.2019

Die Verwendung von Posttransplantations-Cyclophosphamid stellt eine effiziente GvHD-Prophylaxe nach haploidenter HSZT dar. Neue Erkenntnisse zur Pathogenese der GvHD führten kürzlich zu innovativen, wirksamen Therapieoptionen. <div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Die GvHD stellt eine häufige und schwere Komplikation nach allogener HSZT dar.</li> <li>Posttransplantations-Cyclophosphamid reduziert die Inzidenz an GvHD nach haploidenter HSZT.</li> <li>FMT ermöglicht die Etablierung eines diversen Spendermikrobioms.</li> <li>Innovative Therapieoptionen basierend auf neuen pathogenetischen Erkenntnissen stehen Patienten mit refraktärer GvHD in der Klinik zur Verfügung.</li> </ul> </div> Die akute und chronische Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD) stellt nach wie vor eine häufige und schwerwiegende Komplikation nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSZT) dar. <h2>Posttransplantations-CY als GvHDProphylaxe bei haploidenter HSZT</h2> Nach wie vor stellt ein HLA-idente Geschwister den optimalen Blutstammzellspender dar. Für Patienten, die dringlich einer HSZT unterzogen werden müssen und die keinen passenden verwandten oder unverwandten Stammzellspender zur Verfügung haben, gibt es seit einigen Jahren die Möglichkeit, eine HSZT mit einem haploidenten Spender und Posttransplantations- Cyclophosphamid (CY) als GvHD-Prophylaxe durchzuführen.1 Da einige retrospektive Studien, die die Ergebnisse von HSZT mit HLA-identen Geschwister- und unverwandten Spendern mit denen von haploidenten HSZT verglichen, deutliche Vorteile für die haploidente HSZT mit Posttransplantations- CY zeigten, nahm in den vergangenen Jahren die Anzahl an diesen HSZT auch in Österreich deutlich zu (Abb. 1).2–4 A. Rashidi und Kollegen verglichen kürzlich 869 Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) in erster kompletter Remission (CR), einem HLA-identen Geschwisterspender und herkömmlicher GvHD-Prophylaxe mit 336 AML-Patienten mit haploidenter HSZT und Posttransplantations- CY.5 In der multivariaten Analyse waren Gesamtüberleben, leukämiefreies Überleben, Nichtrezidiv-Mortalität, Rezidiv und akute GvHD Grad II–IV in den beiden Kohorten nicht signifikant unterschiedlich. Die Rate an chronischer GvHD war jedoch in der Haplo-HSZT-Gruppe signifikant niedriger (HR: 0,38; p < 0,001). Da chronische GvHD nach wie vor mit hoher Morbidität und Spätmortalität sowie Verschlechterung der Lebensqualität einhergeht, sind diese Ergebnisse sehr ermutigend. A. Nagler und Kollegen berichteten von 434 Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL) in erster oder zweiter CR oder fortgeschrittener Erkrankung in einer retrospektiven Studie der Acute Leukemia Working Party der Europäischen Gesellschaft für Blut- und Knochenmarktransplantation (EBMT), die einer Haplo-HSZT unterzogen wurden.6 Während 336 Posttransplantations-CY als GvHD-Prophylaxe erhielten, wurde bei 98 Patienten Antithymozytenglobulin (ATG) verwendet. Fast die Hälfte der Patienten war in erster CR und 20 % hatten eine fortgeschrittene Erkrankung, 53 % erhielten Blutstammzellen und 75 % eine myeloablative Konditionierung. Sowohl das leukämiefreie 2-Jahres-Überleben (HR: 0,67; 40,3 % vs. 24,1 %; p = 0,03) als auch das Gesamtüberleben (HR: 0,60; 48,4 % vs. 27,4 %; p = 0,003) waren in der Posttransplantations-CY-Kohorte verglichen mit ATG signifikant besser. Derzeit wird diese neue GvHD-Prophylaxe in prospektiven klinischen Studien auch bei Patienten mit unverwandten Stammzellspendern untersucht. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Jatros_Onko_1905_Weblinks_j_onko_1905_s9_abb1_greinix.png" alt="" width="800" height="476" /> <h2>Einfluss des intestinalen Mikrobioms und FMT</h2> In den vergangenen Jahren konnte wiederholt gezeigt werden, dass die Zusammensetzung des intestinalen Mikrobioms entscheidenden Einfluss auf das Ergebnis einer allogenen HSZT hat. So berichtete die Forschungsgruppe um E. Holler aus Regensburg, dass bei vielen HSZT-Patienten in der Frühphase nach Transplantation eine schwere Dysbiose vorliegt, die durch den Einsatz von Breitspektrum-Antibiotika zur Prophylaxe von Infektionen begünstigt wird.7 Der massive Verlust an intestinaler Diversität geht mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten von GvHD und später Transplantations- assoziierter Mortalität einher.8 Andererseits wird durch den prophylaktischen Einsatz von Antibiotika selten eine komplette Darmdekontamination erzielt, sodass in Anbetracht der Auswirkungen der intestinalen Dysbiose dieses klinische Vorgehen zunehmend umstrittener wurde. Neue molekulare Sequenzierungstechniken demonstrieren nicht nur den Verlust, sondern auch das Verzerren der Zusammensetzung des intestinalen Mikrobioms mit Dominanz einer einzigen pathogenen Bakterienspezies, besonders von Anaerobiern.9–11 L. Han und Kollegen präsentierten Daten von 141 Patienten, bei denen an Tag 0 und Tag 15 bei Engraftment Stuhl- und Blutproben gesammelt und analysiert wurden.12 Zu beiden Zeitpunkten war die Diversität des Mikrobioms signifikant bei Patienten mit nachfolgender akuter GvHD vermindert (p = 0,018 und 0,009). Signifikanten Einfluss auf die Zusammensetzung des Mikrobioms hatten die Konditionierung (p = 0,017 und 0,045) sowie die Verwendung von Betalaktamantibiotika (p = 0,004 am Tag 15). Der intestinale Mikrobiota-Score am Tag 15 nach HSZT war prädiktiv für das Auftreten von akuter GvHD II–IV (AUC = 0,75; p < 0,001) und GvHD III–IV (AUC = 0,84; p < 0,001) und korrelierte mit dem Schweregrad der akuten GvHD. Am Tag 15 nach HSZT korrelierte die Ratio von regulatorischen T-Zellen (Treg) zu Th17-Zellen im peripheren Blut positiv mit der Mikrobiomdiversität (r = 0,216; p = 0,010) und negativ mit den Werten von TNF-α, IL- 17A, IL-1β und LPS im Plasma. Die Modulation des intestinalen Mikrobioms stellt eine neue Option für die Therapie der GvHD bzw. deren Prophylaxe dar. So könnte die Diversität des intestinalen Mikrobioms durch einen fäkalen Mikrobiotatransfer (FMT) wiederhergestellt werden und sich günstig auf steroidrefraktäre intestinale GvHD auswirken, wie von unserer Gruppe kürzlich publiziert.13 Y. van Lier und Kollegen berichteten von 15 Patienten mit steroidrefraktärer oder steroidabhängiger intestinaler GvHD, die eine FMT von einem gesunden, unverwandten Spender mittels nasoduodenaler Infusion erhielten und sehr gut tolerierten.14 Vier Wochen nach FMT erzielten 11 Patienten eine komplette Remission, definiert als Resolution aller GvHD-Symptome ohne zusätzliche immunsuppressive Therapie. Bei sechs Patienten konnte im Follow-up die komplette Remission trotz Reduktion der konkomitierenden Immunsuppression erhalten werden, während fünf Patienten unter Steroidreduktion eine erneute GvHD-Aktivität zeigten. Ein dauerhaftes Ansprechen ging mit einem signifikant verlängerten Überleben einher. Bei respondierenden Patienten ähnelte bereits eine Woche nach FMT das intestinale Mikrobiom dem des Spenders, was darauf schließen lässt, dass ein besseres Engraftment des Spendermikrobioms mit persistierendem Ansprechen der GvHD assoziiert ist. Kürzlich berichteten Z. DeFilipp und Kollegen, dass mittels FMT, verabreicht in Form von Kapseln, spätestens vier Wochen nach hämatologischer Regeneration die Mikrobiomdiversität nach allogener HSZT bei 13 Patienten wieder verbessert werden konnte.15 <h2>Rolle der BTK-Inhibitoren zur Therapie der chronischen GvHD</h2> Sowohl B- als auch T-Lymphozyten sind in der Pathogenese der chronischen GvHD von entscheidender Bedeutung. Ibrutinib ist ein Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor und inhibiert auch die Interleukin-2-induzierbare T-Zell-Kinase und damit die Aktivierung selektiver T-Zell-Populationen. Im Vorjahr wurde Ibrutinib von der FDA für die Therapie der steroidrefraktären chronischen GvHD zugelassen, basierend auf Daten einer publizierten Phase-II-Studie mit 42 therapierefraktären Patienten.16 Nach einer medianen Beobachtung von 13,9 Monaten lag die Gesamtansprechrate bei 67 % und 71 % der Responder hielten ihr Ansprechen für 20 Wochen. Ein Ansprechen wurde in allen Organmanifestationen verzeichnet. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Müdigkeit, Diarrhö, Muskelkrämpfe, Nausea und Hämatome. O. Ilhan und Kollegen führten eine multizentrische retrospektive Studie an 30 erwachsenen Patienten mit steroidrefraktärer chronischer GvHD durch, die Ibrutinib in einer Dosierung von 420 mg peroral am Tag erhielten.17 Steroidrefraktärität war definiert als Erkrankung, die nicht auf immunsuppressive Therapie einschließlich Steroiden für mindestens 4 Wochen ansprach, oder Erkrankung, bei der die Steroide nach initialem Ansprechen nicht ohne das Auftreten neuerlicher GvHDAktivität reduziert werden konnten. Bei mehr als der Hälfte der Patienten waren mehr als zwei Organe von der chronischen GvHD betroffen. Das Gesamtansprechen nach NIH-Kriterien war 63,3 % mit einem kompletten Ansprechen bei 23,3 % und einem partiellen Ansprechen bei 40 %. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 28 Tage. Die Ansprechraten waren bei Haut (91,7 %), Lunge (85,7 %) und Mundschleimhaut (80 %) vergleichbar. Nur bei Leberbeteiligung war die Ansprechrate mit 71,4 % geringer. Der Behandlungszeitraum betrug zwischen 2 und 12 Monaten. Nur drei Patienten hatten Grad-2-Muskelkrämpfe, Arrhythmien und Diarrhö als Nebenwirkungen und mussten die Ibrutinib- Dosis um 25 % reduzieren. Es traten keine schweren Nebenwirkungen auf. Damit konnten die Ergebnisse von Miklos und Kollegen bestätigt werden. Es sind jedoch die Daten prospektiver Studien abzuwarten, um den Stellenwert von BTK-Inhibitoren in der Therapie der chronischen GvHD schlüssig beurteilen zu können. <h2>ROCK2-Inhibitor in der Therapie der chronischen GvHD</h2> Durch die Inhibition von Rho-assoziierter Kinase 2 (ROCK2) wird vermindert IL- 17 und IL-21 produziert und die Balance von Effektorzellen wie Th17-Zellen Richtung Treg-Zellen verschoben, wodurch die durch chronische GvHD hervorgerufene Immundysfunktion günstig beeinflusst wird.18 Der ROCK2-Inhibitor KD025 vermindert die Bildung und Proliferation von Myoblasten, wodurch fibrotische Prozesse im Rahmen der chronischen GvHD verhindert werden. A. Salhotra und Kollegen berichteten die Ergebnisse einer offenen Phase- II-Studie, bei der KD025 bei steroidabhängiger oder steroidrefraktärer Erkrankung zu 200 mg (n = 17), 2 x 200 mg (n = 16) und 400 mg (n = 21) zum Einsatz kam.19 Bei fast der Hälfte der Patienten waren vier und mehr Organe von der chronischen GvHD betroffen. Die Gesamtansprechrate war 65 % in Kohorte 1, 63 % in Kohorte 2 und 52 % in Kohorte 3. Das Ansprechen auf die Therapie erfolgte sehr rasch, sodass bis zur Woche 8 bereits 75 % der Responder ein Ansprechen zeigten. In allen betroffenen Organen wurde ein Ansprechen gesehen und 72 % der Responder erreichten eine klinisch bedeutende Verbesserung im Lee cGvHD Symptom Scale Score. KD025 wurde sehr gut vertragen. An Nebenwirkungen traten Transaminasenerhöhung, Müdigkeit, Nausea und Diarrhö auf. Insbesondere wurde kein erhöhtes Risiko für Infektionen verzeichnet. Erste pharmakodynamische Ergebnisse zeigten ein Absinken der Th17- Zellen entsprechend dem angenommenen Wirkmechanismus. <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Luznik L et al.: HLA-haploidentical bone marrow transplantation for hematologic malignancies using nonmyeloablative conditioning and high-dose, posttransplantation cyclophosphamide. Biol Blood Marrow Transplant 2008; 14: 641-50 2 Sun Y et al.: Unmanipulated haploidentical versus matched unrelated donor allogeneic stem cell transplantation in adult patients with acute myelogenous leukemia in first remission. Haematol 2016; 101: e352-e354 3 Martinez C et al.: Post-transplantation cyclophosphamide-based haploidentical transplantation as alternative to matched sibling or unrelated donor transplantation for Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol 2017; 35: 3425-32 4 Lorentino F et al.: Comparable outcomes of haploidentical, 10/10 and 9/10 unrelated donor transplantation in adverse karyotype AML in first complete remission. Am J Hematol 2018; 93: 1236-44 5 Rashidi A et al.: Outcomes of haploidentical vs matched sibling transplantation for acute myeloid leukemia in first complete remission. Blood Advances 2019; 3: 1826-36 6 Nagler A et al.: Post-transplant cyclophosphamide vs ATG for graft-versus- host disease prophylaxis in T-replete haploidentical transplantation for acute lymphoblastic leukemia. EHA Library Jun 14, 2019; 267315: S114 7 Weber D et al.: Microbiota disruption induced by early use of broad-spectrum antibiotics is an independent risk factor of outcome after allogeneic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2017; 23: 845-52 8 Taur Y et al.: The effects of intestinal tract bacterial diversity on mortality following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Blood 2014; 124: 1174-82 9 Jenq RR et al.: Intestinal Blautia is associated with reduced death from graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant 2015; 21: 1373-83 10 Peled JU et al.: Intestinal microbiota and relapse after hematopoietic-cell transplantation. J Clin Oncol 2017; 35: 1650-9 11 Golob JL et al.: Stool microbiota at neutrophil recovery is predictive for severe acute graft vs host disease after hematopoietic cell transplantation. Clin Infect Dis 2017; 65: 1984-91 12 Han L et al.: Intestinal microbiota can predict aGVHD following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. EHA Library Jun 16, 2019; 267377: S1623 13 Spindelboeck W et al.: Repeated fecal microbiota transplantations attenuate diarrhea and lead to sustained changes in the fecal microbiota in acute, refractory gastrointestinal graft-versus-host disease. Haematol 2017; 102: e210-e213 14 van Lier Y et al.: Successful treatment of intestinal graft-versus-host disease with fecal microbiota transplantation. EHA Library Jun 15, 2019; 267474: S891 15 DeFilipp Z et al.: Third-party fecal microbiota transplantation following allo-HCT reconstitutes microbiome diversity. Blood Advances 2018; 2: 745-53 16 Miklos D et al.: Ibrutinib for chronic graft-versus-host disease after failure of prior therapy. Blood 2017; 130: 2243-50 17 Ilhan O et al.: Bruton tyrosine kinase inhibitor is an effective steroidsparing agent in chronic graft-versus-host disease. EHA Library Jun 15, 2019; 267173: PS1556 18 Flynn R et al.: Targeted Rho-associated kinase 3 (ROCK2) inhibition decreases clinical and immune pathology of murine and human chronic GVHD through Stat3-dependent mechanism. Blood 2016; 127: 2144-54 19 Salhotra A et al.: KD025-208: a phase 2A trial of KD025 for patients with chronic graft-versus-host disease (cGVHD) – updated safety and efficacy. EHA Library Jun 15, 2019; 267150: PS1533 </div>

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