Herausforderungen nach neoadjuvanter Immuntherapie aus Sicht der Radiologie

Die Immuncheckpoint-Inhibitor-Therapie (ICIT) hat in die Therapieschemata der frühen Stadien des nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms Einzug gehalten. Die neoadjuvante ICIT in Kombination mit Chemotherapie führt zu einer hohen Rate (~25%) an kompletten pathologischen Remissionen und verbessertem Outcome. Was dieses neue Therapiekonzept für den radiologischen Befund bedeutet, bedarf einer näheren Betrachtung.

Neoadjuvante Therapiemöglichkeiten für Patient*innen mit nichtkleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) in frühen (I–IIIa) und damit möglicherweise operablen Stadien befinden sich kontinuierlich im Wandel. Die neoadjuvante Kombination einer Immuncheckpoint-Inhibitor-Therapie (ICIT) mit Chemotherapie führt zu einer hohen Rate der kompletten pathologischen Tumorremission und verbessert klinische Endpunkte.¹ In Europa befindet sie sich gegenwärtig in der Phase der klinischen Zulassung.

Nicht nur für die klinische Behandlung bedeutet dies eine Umstellung, sondern auch für die radiologische Evaluation dieser Patient*innen. Kombinationstherapien können – im Gegensatz zu klassischen zytotoxischen Chemotherapien – atypische Ansprechmuster zeigen.² Für die Radiolog*innen ist die Kenntnis solcher Tumor-Reaktionsmuster wichtig, um einen wertvollen Beitrag zur korrekten Behandlung liefern zu können.

Diese Übersichtsarbeit soll sowohl zum besseren Verständnis des radiologischen Ansprechens als auch der aktuellen Rolle und Herausforderungen der Bildgebung bei Patient*innen mit nichtkleinzelligem Lungenkarzinom in einem frühen Stadium nach einer neoadjuvanten Immuncheckpoint-Inhibitor-Therapie dienen.

Histopathologisches Ansprechen

Das Tumoransprechen wird anhand der Ausdehnung des vitalen Tumorgewebes, der Tumornekrosen sowie der reaktiven Veränderungen ermittelt. Mithilfe mikroskopischer Untersuchungen können drei Kategorien des Ansprechens festgehalten werden: pathologische Komplettremission (keine vitalen Tumorzellen im Resektat), tiefes pathologisches Ansprechen (MPR: ≤10% vitale Tumorzellen im Resektat) und Nicht-MPR (>10% vitale Tumorzellen im Resektat).

Das histopathologische Tumoransprechen ist wichtig, da es als Prädiktor für einen klinischen Nutzen im Sinne eines progressionsfreien Überlebens dient.^1,3

Radiologisches Ansprechen

Bei der Mehrzahl der Patient*innen mit neoadjuvanten ICIT in Kombination mit Chemotherapie lässt sich ein klassisches radiologisches Tumoransprechen finden. Dies bedeutet, dass eine radiologische Größenregression mit einer pathologischen Regression assoziiert ist. Jedoch gibt es nur sehr selten Fälle(<5%), bei denen es radiologisch zu einem kompletten Therapieansprechen kommt.

Dem gegenüber stehen zumindest 25% der Patient*innen, welche eine komplette pathologische Remission haben.¹ Hier zeigt sich somit das Dilemma der radiologischen Befundinterpretation. Neoadjuvante ICIT in Kombination mit Chemotherapie führen zu einer lokalen Immunreaktion, welche Nekrose und Fibrose hervorruft. Die routinemäßig eingesetzte Computertomografie (CT) kann jedoch nicht zwischen vitalem Tumorgewebe und entzündlichen/fibrotischen Residuen unterscheiden. Dies erklärt die Diskrepanz zwischen nur <5% kompletter radiologischer Remission und ~25% kompletter pathologischer Remission.

Die Verwendung traditioneller Kriterien, die das Therapieansprechen beurteilen (z.B. RECIST 1.1),ist somit nicht geeignet, um das histopathologische Ansprechen vorherzusagen.¹ Dies ist exemplarisch an zwei Patienten veranschaulicht, welche beide radiologisch ein partielles Ansprechen zeigten und sich nicht unterschieden. Histopathologisch fand sich im ersten Fall eine komplette Tumorremission (Abb. 1), während im zweiten Fall noch reichlich vitales Tumorgewebe nachweisbar war (Abb. 2).

Die [18F]-FDG-PET/CT kann im Gegensatz zur CT auch metabolische Informationen zur Verfügung stellen und somit besser zwischen vitalem Tumorgewebe und Fibrose unterscheiden (Abb. 3).^4,5 Aktive Inflammation zeigt jedoch auch einen erhöhten Glukosestoffwechsel und somit [18F]-FDG. Daher ist es selbst mit der [18F]-FDG-PET/CT bei neoadjuvanter ICIT nicht sicher möglich, zwischen malignen und entzündlichen Geweben zu unterscheiden.⁶

© L. Beer

Abb. 1: Axiale CT-Rekonstruktionen eines 66-jährigen Patienten mit einem Adenokarzinom der Lunge im klinischen Stadium cT3, N1, M0 im linken Oberlappen und einer PD-L1-Expression von 20% (A). Nach einer neoadjuvanten Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitor (Pembrolizumab) in Kombination mit Chemotherapie zeigt der Patient ein Teilansprechen (B). Die histopathologische Untersuchung zeigte eine Komplettremission

© L. Beer

Abb. 2: Axiale CT-Rekonstruktionen eines 60-jährigen Patienten mit einem Adenokarzinom des linken Oberlappens im klinischen Stadium cT3, N1, M0 (A). Nach einer neoadjuvanten Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitor (Pembrolizumab) in Kombination mit Chemotherapie zeigt der Patient ein Teilansprechen (B). Die histopathologische Untersuchung zeigte einen vitalen Tumorrest von 60% im Resektat

© L. Beer

Abb. 3: Axiale CT-Rekonstruktionen eines 40-jährigen Patienten mit einem Adenokarzinom der Lunge. In der Erstuntersuchung zeigte sich ein klinisches Stadium cT3, N0, M0 (A). Nach einer neoadjuvanten Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitor (Pembrolizumab) in Kombination mit Chemotherapie zeigt der Patient ein metabolisches sowie morphologisches Teilansprechen (B). Die histopathologische Untersuchung zeigte ein tiefes pathologisches Ansprechen mit einem verbleibenden vitalen Tumorrest von ca. 1%

Atypische Tumor-Reaktionsmuster und immunvermittelte Nebenwirkungen

Der „Nodal Immune Flare“, die Pseudoprogression sowie die Hyperprogression gehören zu den sogenannten atypischen Tumor-Reaktionsmustern bei Patient*innen unter neoadjuvanter ICIT. Unter „Nodal Immune Flare“ versteht man eine Entzündungsreaktion der Lymphknoten unter ICIT. Diese ist radiologisch charakterisiert durch eine Größenzunahme und vermehrte [18F]-FDG-Aufnahme. Weder die CT noch [18F]-FDG-PET/CT können zwischen Tumorprogress und „Nodal Immune Flare“ unterscheiden.⁶In diesen Fällen hilft es jedoch, die Reaktion des Primus zu beurteilen. Eine Größenabnahme oder eine reduzierte [18F]-FDG-Aufnahme des Primärtumors machen einen „Nodal Immune Flare“ am wahrscheinlichsten. Im Gegensatz dazu deutet eine Größenprogredienz des Primus auf eine Tumorprogression mit maligner Lymphadenopathie hin.

Der „Nodal Immune Flare“ ist eine Form der Pseudoprogression. Im Rahmen der klassischen Pseudoprogression wird der Primärtumor in der Zwischenuntersuchung größer und nimmt in der Folgeuntersuchung an Größe ab. Unter Hyperprogression hingegen versteht man ein um das Doppelte erhöhtes Tumorwachstum. Sowohl die Pseudoprogression als auch die Hyperprogression treten eher im Zusammenhang mit adjuvanter Immuntherapie auf, können jedoch, wenn auch seltener, im neoadjuvanten Immuntherapie-Setting beobachtet werden.