Highlights zu den Genitalkarzinomen der Frau

Ein Kongress mit «practice-changing decisions»

Leading Opinions

Autor:

Dr. med. Marcus Vetter

marcus.vetter@usb.ch Gynäkologisches Tumorzentrum Universitätsspital Basel Spitalstrasse 21, 4031 Basel Quelle: 52. Kongress der ASCO (American Society of Clinical Oncology), 3.–7. Juni 2016, Chicago

Autor:

Prof. Dr. med. Viola Heinzelmann-Schwarz

Gynäkologisches Tumorzentrum Universitätsspital Basel E-Mail: viola.heinzelmann@usb.ch

08.09.2016

Beim amerikanischen Krebskongress ASCO 2016 wurden wieder viele neue Studien aus dem Bereich der gynäkologischen Onkologie vorgestellt. Als Highlights sind die Daten von zwei Maintenancestudien zu nennen. Insbesondere bei der Subgruppe der gut differenzierten serösen Ovarialkarzinome zeigte eine Maintenancestudie mit endokriner Therapie einen erheblichen Benefit. Auch neuere Follow-up-Daten zur Maintenance mit dem PARP-Inhibitor Olaparib zeigten einen Benefit für Patientinnen mit einem Rezidiv eines gering differenzierten serösen Ovarialkarzinoms. <hr /> Dieser Artikel gibt eine Übersicht über ausgewählte Highlights für das Ovarial-, Zervix- und Endometriumkarzinom und zeigt die Daten, die zu einer Änderung unserer klinischen Entscheidungen («practice changing decisions») führen (Tab. 1). <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Leading Opinions_Onko_1604_Weblinks_Seite22.jpg" alt="" width="" height="" /> <h2>Ovarialkarzinom</h2> Die Langzeitbehandlung des Ovarialkarzinoms stellt den gynäkologischen Onkologen immer noch vor eine Herausforderung. Die Erkrankung wird meist spät und in einem fortgeschrittenen Stadium (FIGO- Stadium III und IV) diagnostiziert. Trotz deutlicher Fortschritte bei Diagnose, Operation und in der systemischen Therapie besteht immer noch ein grosser Verbesserungsbedarf, insbesondere was die Qualität der ersten Therapie angeht. Eine grosse Screeningstudie aus Grossbritannien mit über 200  000 Frauen, bei der der Stellenwert von Ultraschall und Tumormarkern untersucht wurde, verdeutlichte erneut, dass ein Screening zwar frühe Karzinome entdecken kann, für die Patientinnen aber daraus kein Vorteil hinsichtlich ihres Überlebens resultiert.1 Eine möglicherweise bessere Strategie scheint die präventive Chirurgie mit einer Salpingektomie bei Frauen mit geringem oder intermediärem Risiko und einer bilateralen Adnexektomie für Frauen in Hochrisikosituationen zu sein.2 Intraperitoneale Chemotherapie Auf dem Gebiet der medikamentösen Therapie wurden zwei Studien zur intraperitonealen Chemotherapie vorgestellt. Diese Therapie hat in mehreren Studien ein verlängertes Gesamtüberleben gezeigt, bringt aber ein hohes Morbiditätsrisiko mit sich, weshalb sie weiterhin nicht flächendeckend eingesetzt wird. Helen Mackay präsentierte die ersten Daten zur PETROC/OV21-Studie3, in der untersucht wurde, ob Frauen, die eine neoadjuvante Chemotherapie erhalten hatten, einen Benefit von einer intraperitonealen Chemotherapie hatten. Aus den Ergebnissen geht hervor, dass nach neoadjuvanter Chemotherapie eine intraperitoneale Chemotherapie im Vergleich zur fortgeführten intravenösen Therapie zu einer signifikanten Verlängerung des 9-Monats-PFS (progressionsfreies Überleben) geführt hat. Anzumerken bleibt, dass die Studie nicht vollständig wie geplant rekrutierte und der Endpunkt daher auf das 9-Monats-PFS geändert wurde. Eine zweite Studie zur intraperitonealen Chemotherapie wurde von Kollegen aus Japan präsentiert.4 Dabei wurde das Konzept der intraperitonealen Chemotherapie mit Carboplatin in Kombination mit einer dosisdichten Paclitaxeltherapie geprüft. In diese Phase-II-Studie wurden 76 Patientinnen mit Ovarialkarzinom der Stadien II–IV eingeschlossen. Die Patientinnen mussten nach Debulking-Operation noch einen messbaren Tumorrest gemäss RECIST aufweisen, damit bestand per se eine ungünstige Prognose. Intraperitoneales Carboplatin AUC 6 wurde am Tag 1, intravenöses Paclitaxel wurde an den Tagen 1, 8 und 15 appliziert. Der primäre Endpunkt war die Ansprechrate (ORR). Diese lag bei rund 78 % . Das mittlere PFS lag bei 18 Monaten und das Gesamtüberleben bei 55 Monaten. Die Ergebnisse waren sehr ermutigend und eine Weiterentwicklung der intraperitonealen Chemotherapie erscheint wünschenswert, obgleich die Carboplatin-assoziierten Toxizitäten nicht ausser Acht gelassen werden sollten: Die Hämatotoxizität war mit einer Grad-3/4-Neutropenie bei rund 84 % aller Patientinnen erheblich. Maintenancestrategie Bezüglich der Maintenancestrategie gab es zwei interessante Arbeiten. Die Arbeitsgruppe von David Marc Gershenson5 zeigte für das gut differenzierte seröse Ovarialkarzinom (LGSOC) einen erheblichen Benefit durch eine endokrine Maintenancetherapie, wie sie beim Mammakarzinom schon seit Jahrzehnten angewandt wird. Initial wurden zwischen 1981 und 2013 rund 180 Patientinnen rekrutiert. Nach Abschluss der primären Therapie mittels Operation und Chemotherapie erhielt die Studiengruppe eine endokrine Therapie. Dabei wurde 66 Patientinnen eine Therapie mit Letrozol (54 % ), Anastrozol (3 % ), Tamoxifen 28 % , Leuprolid-Acetat 7 % , MPA Depot 1 % , Leuprolid-Acetat/Letrozol (3 % ) oder Leuprolid-Acetat/Tamoxifen (3 % ) verabreicht. Der Benefit der Maintenancetherapie war erheblich, die mediane Progressionsfreiheit lag bei 64,9 versus 27,3 Monate (p<0,01). Die Autoren empfahlen aufgrund der Studienergebnisse ganz klar die Einführung einer Maintenancetherapie für LGSOC. Ein Kritikpunkt bleibt sicher, dass es sich um eine retrospektive Analyse handelt und die Daten an kleinen Patientenzahlen mit unterschiedlichen Medikamenten erforscht wurden. Die zweite Arbeit über die Maintenancetherapie wurde von Jonathan Ledermann präsentiert.6 Es wurde die dritte Interimsanalyse zur Maintenancetherapie mit Olaparib beim platinsensitiven, rezidivierten, gering differenzierten serösen Ovarialkarzinom (HGSOC) vorgestellt. Dabei konnte Olaparib die Zeitspanne bis zur folgenden subsequenten Therapie im Vergleich zu Placebo signifikant verlängern (15,6 versus 6,2 Monate; HR: 0,32; 95 % CI: 0,22–0,48; p<0,00001). Rund 13 % der Patientinnen wurden über fünf Jahre mit Olaparib behandelt. Olaparib bleibt eine wichtige Behandlungsoption für Patientinnen mit einer BRCA-Mutation. Studie MITO8 Mit Spannung wurden auch die Daten der MITO8-Studie erwartet.7 Ziel der Studie war es, die Auswirkung einer platinfreien Chemotherapieperiode auf die Gesamtprognose für Patientinnen mit Rezidiv 6–12 Monate nach der letzten platinhaltigen Therapie zu untersuchen. In dieser Phase-III-Studie wurde eine Randomisierung im 1:1-Design zwischen einer platinhaltigen Chemotherapie (Carboplatin + Paclitaxel bzw. Carboplatin + Gemcitabin) und einer nicht platinhaltigen Chemotherapie (meist pegyliertes Doxorubicin) durchgeführt. Bei Progression erfolgte eine Therapieumstellung auf das platin- bzw. nicht platinhaltige Schema. Als primärer Endpunkt der Studie was das Gesamtüberleben (OS) definiert. Bezüglich des OS zeigte die Studie einen Trend für ein längeres Überleben bei Patientinnen, die sofort eine platinhaltige Chemotherapie erhielten (24,5 versus 21,8 Monate; HR 1,38; 95 % CI: 0,99–1,99; p=0,06). Die Autoren schlossen daraus, dass eine nicht platinhaltige Behandlung zur Verlängerung des platinfreien Intervalls keine Verbesserung der Prognose brachte. Zurzeit rekrutiert die INOVATYON-Studie in Europa, in der eine platinfreie Dublette mit Trabectedin/liposomalem Doxorubicin mit der gleichen Fragestellung geprüft wird. Weiterer medizinischer Fortschritt ist dringend notwendig, da die Prognose des Ovarialkarzinoms immer noch schlecht ist. Im Mittelpunkt der Studien stehen weiterhin Substanzen aus dem Bereich der PARP-Inhibitoren und der Antiangiogenese. Aber auch neuere immuntherapeutische Ansätze wurden am diesjährigen ASCO-Kongress präsentiert. In Tabelle 2 werden einige neue Ansätze aus diesen Bereichen vorgestellt. <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Leading Opinions_Onko_1604_Weblinks_Seite23.jpg" alt="" width="" height="" /> <h2>Zervixkarzinom</h2> Aufgrund von Screening und HPV-Impfungen ist es in den westlichen Industriestaaten zu einer deutlichen Abnahme der Inzidenz und Mortalität des Zervixkarzinoms gekommen, und dieser Trend setzt sich fort. Wenn es nach der Primärdiagnose jedoch zu einem Rückfall kommt, ist die Prognose meist limitiert. Am ASCO-Kongress wurde eine Phase-I-Studie mit dem Anti-PD1-Antikörper Pembrolizumab (KEYNOTE-28-Studie) präsentiert.18 Eingeschlossen wurden insgesamt 24 Patientinnen mit einem nicht resezierbaren Zervixkarzinom und einem ECOG-Performancestatus von 0–1. Die Patientinnen erhielten alle zwei Wochen eine Dosis von 10mg/kg KG Pembrolizumab. Tabelle 3 gibt die ORR nach RECIST wieder. Das OS der schwer vorbehandelten Patientinnen lag nach bei 6 Monaten bei 67 % ) und nach 12 Monaten bei 33 % . Eine weitere Phase-I-Studie zeigte erste Ergebnisse einer Kombinationstherapie mit dem Anti-PD-L1-Antikörper Durvalumab und dem PARP-Inhibitor Olaparib oder dem Multikinaseinhibitor Cediranib.19 Eingeschlossen wurden 19 Patientinnen mit Genitalkarzinomen, unter anderem auch zwei Zervixkarzinompatientinnen. Die Krankheitskontrollrate (DCR) lag unter beiden Kombinationen bei weit über 80 % . Dies ist sicher ein sehr interessanter Ansatz, insbesondere da die Kombination ohne zytotoxische Chemotherapie auskam. Zahlreiche Studien zur Immuntherapie rekrutieren momentan. Der Ansatz erscheint insgesamt vielversprechend. Die Erforschung von spezifischen Biomarkern, anhand deren man eine zukünftige Therapie steuern könnte, bleibt aber weiterhin essenziell. <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Leading Opinions_Onko_1604_Weblinks_Seite24.jpg" alt="" width="344" height="340" /> <h2>Endometriumkarzinom</h2> Auch beim fortgeschrittenen bzw. rezidivierenden Endometriumkarzinom war die Immuntherapie ein wichtiges Thema. Hierzu wurden die Daten der Studie KEYNOTE-28 präsentiert.20 In diese Phase-I-Studie wurden insgesamt 24 Patientinnen mit fortgeschrittenem Endometriumkarzinom (medianes Alter: 67 Jahre) eingeschlossen. 62 % der Patientinnen hatten ≥2 vorangegangene Therapielinien erhalten. Den Patientinnen wurde alle 2 Wochen eine Dosis von 10mg/kg KG Pembrolizumab verabreicht. Die ORR lag bei 13 % . Die 6-Monats-PFS-Rate lag bei 19 % und die 6-Monats-OS-Rate bei 68 % . Das Sicherheitsprofil der Studie war günstig und vergleichbar mit anderen Immuntherapiestudien. In einer zweiten Arbeit21 wurde der Stellenwert der Mikrosatelliteninstabilität (MSI) bzw. des Lynch-Syndroms als Biomarker für die Immuntherapie beim Endometriumkarzinom untersucht. Aus verschiedenen Arbeiten, u.a. einer Publikation im «New England Journal of Medicine», ist bekannt, dass Tumoren mit einer MSI ein gutes Ansprechen auf eine Immuntherapie aufweisen. Der in den Tumoren erhöhte «mutational load» bewirkt wahrscheinlich eine bessere Response auf die Immuntherapie.22 Die oben erwähnte Arbeit21 zeigt, dass Patientinnen mit einem Lynch-Syndrom im Vergleich zu jenen mit mikrosatellitenstabilen Tumoren eine erhöhte Infiltration an CD8+-T-Lymphozyten hatten (82,8 vs. 28,7 Zellen/mm2; p=0,01). Damit hatten Lynch-Syndrom-assoziierte Tumoren eine erhöhte Immunogenität. Die Autoren schlossen aus ihrer Arbeit, dass dies ein möglicher Marker für das Ansprechen auf die Immuntherapie sein könnte. Weitere Ergebnisse bleiben hier sicher abzuwarten. Endokrine Therapie Nicht nur in Bezug auf das Ovarialkarzinom, sondern auch auf das Endometriumkarzinom wurden Daten zur endokrinen Therapie vorgestellt. Die PARAGON-Studie untersuchte den Einsatz von Anastrozol beim rezidivierten Endometriumkarzinom.23 PARAGON ist eine Basket-Studie für rezidivierte ER+(endokriner Rezeptor)-Genitalkarzinome der Frau. Der primäre Endpunkt der Studie war die Rate an klinischem Benefit (CBR) nach drei Monaten Therapie. Insgesamt konnten 82 Patientinnen mit Endometriumkarzinomen eingeschlossen werden. Die CBR lag bei 44 % (95 % CI: 34–55 % ), das PFS bei 3,2 Monaten. Zu bemerken bleibt, dass bei Patientinnen, die einen klinischen Benefit erreichten, auch eine Verbesserung der Lebensqualität (QoL) nachgewiesen wurde. <h2>Zusammenfassung</h2> Für die Genitalkarzinome wurden am ASCO-Meeting 2016 einige interessante Studien vorgestellt. Für das Ovarialkarzinom mit seiner schlechten Prognose stellte sicher die Maintenancetherapie ein wichtiges Thema dar. Sowohl für die LGSOC (endokrine Therapie) als auch für die HGSOC (PARP-Inhibitoren) wurden ermutigende und interessante Daten gezeigt. Für das Zervixkarzinom wurden interessante Daten zur Immuntherapie mit Pembrolizumab vorgestellt. Das Medikament bewirkte in einer stark vorbehandelten Patientenpopulation immerhin eine CBR von rund 30 % . Daten für die Kombination von Immuntherapie mit einem PARP-Inhibitor oder einem Multikinasehemmer wurden ebenfalls präsentiert. Daraus geht hervor, dass unter diesen Therapien erhöhte ORR und CBR, aber auch erhöhte Toxizitäten verzeichnet werden. Für das Endometriumkarzinom wurden ebenfalls ermutigende Daten zur Immuntherapie gezeigt. Die einfache Behandlung mit einer endokrinen Therapie, z.B. Aromatasehemmern, darf beim Endometriumkarzinom nicht vergessen werden. Daten der PARAGON-Studie belegten hierfür neben einem klinischen Benefit insbesondere auch einen QoL-Vorteil. Als Resümee lässt sich festhalten, dass zukünftig viele kleinere neue Studien das Behandlungsspektrum erweitern werden. Trotz weiterhin bescheidener Prognose der Genitalkarzinome erscheinen die neuen Behandlungsformen als «Silberstreifen am Horizont». Quelle: marcus.vetter@usb.ch Gynäkologisches Tumorzentrum Universitätsspital Basel Spitalstrasse 21, 4031 Basel Quelle: 52. Kongress der ASCO (American Society of Clinical Oncology), 3.–7. Juni 2016, Chicago <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Menon U et al: Performance characteristics and stage distribution of invasive epithelial ovarian/tubal/peritoneal cancers in UKCTOCS. ASCO 2016; Abstract #5507 2 McAlpine JN: ASCO 2016; Oral Presentation 3 Mackay H et al: OV21/PETROC: A randomized Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG) phase II study of intraperitoneal (IP) versus intravenous (IV) chemotherapy following neoadjuvant chemotherapy and optimal debulking surgery in epithelial ovarian cancer (EOC). ASCO 2016; Abstract #LBA5503 4 Hasegawa K et al:  Multicenter phase II study of intraperitoneal carboplatin plus intravenous dose-dense paclitaxel in patients with suboptimally debulked epithelial ovarian or primary peritoneal carcinoma. ASCO 2016; Abstract #5504 5 Gershenson M et al: Hormonal maintenance therapy for women with low grade serous carcinoma of the ovary or peritoneum. ASCO 2016; Abstract #5502 6 Ledermann J et al: Overall survival (OS) in patients (pts) with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer (PSR SOC) receiving olaparib maintenance monotherapy: an interim analysis. ASCO 2016; Abstract #5501 7 Pignata S et al: The MITO8 phase III international multicenter randomized study testing the effect on survival of prolonging platinum-free interval (PFI) in patients with ovarian cancer (OC) recurring between 6 and 12 months after previous platinum-based chemotherapy: A collaboration of MITO, MANGO, AGO, BGOG, ENGOT, and GCIG. ASCO 2016; Abstract #5505 8 Sehouli J et al: Topotecan (T) ± sorafenib (S) in platinum-resistant ovarian cancer (PROC): A double-blind placebo-controlled randomized NOGGO–AGO intergroup Trial-TRIAS. ASCO 2016; Abstract #5522 9 Farley JH et al: A phase II evaluation of temsirolimus in combination with carboplatin and paclitaxel followed by temsirolimus consolidation as first-line therapy in the treatment of stage III-IV clear cell carcinoma of the ovary. ASCO 2016; Abstract #5531) 10 Steffensen KD et al: Veliparib monotherapy to patients with BRCA germline mutation and platinum-resistant or partially platinum-sensitive relapse of epithelial ovarian cancer: a phase I/II study. ASCO 2016; Abstract #5532 11 Disis ML et al: Avelumab (MSB0010718C; anti-PD-L1) in patients with recurrent/refractory ovarian cancer from the JAVELIN Solid Tumor phase Ib trial: safety and clinical activity. ASCO 2016; Abstract #5533 12 Hyman DM et al: Preliminary results from the first in human study of activin-A inhibitor, STM434, in patients with granulosa cell ovarian cancer and other advanced solid tumors. ASCO 2016; Abstract #5536 13 Liao JB et al: Vaccination targeting insulin-like growth factor binding protein-2 (IGFBP-2) in advanced ovarian cancer: safety and immunogenicity. ASCO 2016; Abstract #5542 14 Matulonis UA et al: Epigenetic resensitization to platinum in recurrent, platinum-resistant ovarian cancer (OC) using guadecitabine (SGI-110), a novel hypomethylating agent (HMA): Results of a randomized phase 2 study. ASCO 2016; Abstract #5547 15 Penson RT et al: Tumor responses and preliminary survival data in a phase II trial of ofranergene obadenovec (VB-111) combined with paclitaxel in patients with recurrent platinum resistant ovarian cancer. ASCO 2016; Abstract #5551 16 Konecny G et al: A multicenter open-label phase II study of the efficacy and safety of palbociclib, a cyclin-dependent kinases 4 and 6 inhibitor, in patients with recurrent ovarian cancer. ASCO 2016; Abstract #5557 17 Mirza MR et al: A phase I study of bevacizumab in combination with niraparib in patients with platinum-sensitive epithelial ovarian cancer: The ENGOT-OV24/AVANOVA1 trial. ASCO 2016; Abstract #5555 18 Frenel J-S et al: Pembrolizumab in patients with advanced cervical squamous cell cancer: preliminary results from the phase Ib KEYNOTE-028 study. ASCO 2016; Abstract #5515 19 Lee JM et al: Phase I study of the PD-L1 inhibitor, durvalumab (MEDI4736; D) in combination with a PARP inhibitor, olaparib (O) or a VEGFR inhibitor, cediranib (C) in women's cancers (NCT02484404). ASCO 2016; Abstract #3015 20 Ott PA et al: Pembrolizumab in advanced endometrial cancer: preliminary results from the phase Ib KEYNOTE-028 study. ASCO 2016; Abstract #5581 21 Pakish JB et al: Altered immune environment in Lynch syndrome-related endometrial cancer: implications for immunotherapy? ASCO 2016; Abstract #5582 22 Le DT et al: PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency. N Engl J Med 2015; 372: 2509-2520 23 Mileshkin LR et al: Phase II study of anastrozole in recurrent estrogen (ER) / progesterone (PR) positive endometrial cancer: The PARAGON trial - ANZGOG 0903. ASCO 2016; Abstract #5520 </div>

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