Highlights vom PROSCA

Die Therapielandschaft ist in Bewegung

Leading Opinions

08.09.2016

Der 4. PROSCA-Kongress, der vom 30. Juni bis 1. Juli 2016 im Palais Liechtenstein in Wien stattfand, war von spannenden Sessions geprägt, die Diskussionen und interessante Keynote Lectures umfassten. Wie ein roter Faden zogen sich die Messages durch die Präsentationen, dass ein möglichst früher Therapiestart zu besseren Outcomes führen und Kombinationsstrategien das Therapiemodell der Zukunft darstellen könnten. <hr /> <h2>Die Frage nach der optimalen Therapiesequenz</h2> In der Behandlung des kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (CRPC) stehen aktuell 4 Substanzklassen zur Verfügung: die neuen zielgerichteten antihormonellen Substanzen (THT) Abirateron (ABI) und Enzalutamid (ENZA), die Chemotherapien (CTx) Docetaxel und Cabazitaxel, Radium-223 und das Immuntherapeutikum Sipuleucel-T, wobei Letzteres in Europa nicht zugelassen ist. Das Dilemma in der Beantwortung der Frage nach der optimalen Sequenz besteht darin, dass alle Substanzen in den Zulassungsstudien mit einem Komparator verglichen worden sind, der inzwischen nicht mehr dem SOC (&bdquo;standard of care“) im therapeutischen Kontext entspricht. So waren zur Zeit der Zulassungsstudie von Cabazitaxel1 die beiden THT ABI und ENZA noch nicht verfügbar und auch ein Head-to-Head-Vergleich zwischen den THT ist bislang ausständig. Prof. Dr. med. Bertrand Tombal, Université catholique de Louvain, Brüssel, Belgien, wies darauf hin, dass die Biologie zwischen einem bei Diagnose als M0 vs. einem als metastasiert (M+) eingestuften Tumor komplett unterschiedlich ist. &bdquo;Zu glauben, dass die Therapie einer lokalisierten Erkrankung genauso bei M+-Patienten funktioniert, würde einem schlichten Ignorieren der Tumorbiologie gleichkommen.“ Während die neuen THT ENZA und ABI als adäquate Strategien nach Versagen der Androgendeprivationstherapie (ADT) bei asymptomatischen bzw. mild symptomatischen Patienten mit frühem Prostatakarzinom (PCa) implementiert worden sind, wurde durch die Ergebnisse der Studien STAMPEDE2 und CHAARTED3 (alle Patienten M1) auch die Therapie der M+-Patienten entscheidend verändert: Der Zusatz von Docetaxel zur ADT resultierte in einer signifikanten Überlebensverlängerung von 22 Monaten gegenüber der alleinigen ADT. So betrug das Gesamtüberleben (OS) in STAMPEDE2 65 vs. 43 Monate (Abb. 1). Diese Ergebnisse sind derart überzeugend, dass für diese Strategie bereits eine Empfehlung mit dem Grad A und Evidenzlevel 1 in die aktuellen EAU(European Urology Association)-Guidelines4 für neu diagnostizierte M1-Patienten, die als fit eingestuft werden, eingegangen ist. Zurzeit sind einige Phase-III-Studien zur maximalen Androgenblockade bei M+-PCa-Patienten im Gange, die die aktuelle Therapielandschaft in absehbarer Zeit erneut grundlegend ändern könnten. Dazu zählen u.a. LATITUDE (NCT01715285), in der ADT ± ABI, oder ENZAMET (NCT02446405), in der ADT + ENZA vs. Bicalutamid getestet werden. Auch die Effekte einer EBRT (&bdquo;external beam radiation therapy“) werden geprüft, beispielsweise in PEACE-1( NCT01957436) als Monotherapie vs. einer Kombination bestehend aus ADT + ABI bzw. EBRT + ABI. Analog zur frühzeitigen Gabe von Docetaxel hat eine Subanalyse der Studie COU-AA-302 zur prächemotherapeutischen Initiierung von ABI ergeben, dass auch jene Patienten profitieren, bei denen die THT früh im Rahmen der Therapiesequenz zur Anwendung kommt. Bei der von Miller am ASCO-GU-Kongress 2016 präsentierten Analyse5 wurden die Patienten in asymptomatisch/ohne Schmerzen (Gruppe 1) vs. mild symptomatisch/geringfügige Schmerzen (Gruppe 2) unterteilt, wobei der Benefit insbesondere bei Patienten der Gruppe 1 manifest wurde. Der OS-Zugewinn betrug gegenüber der Gruppe 2 +11,8 vs. +2,8 Monate, die Zeitspanne bis zum Erfordernis einer CTx konnte um 12,7 vs. 8,8 Monate hinausgezögert werden. <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Leading Opinions_Onko_1604_Weblinks_Seite116.jpg" alt="" width="" height="" /> <h2>Knochenprotektive Therapie als Eckpfeiler bei CRPC</h2> Knochenmetastasen-bedingte Komplikationen stellen eine wesentliche Ursache für Morbidität bei CRPC-Patienten dar und resultieren häufig in Komplikationen wie Schmerzen, Knochenbrüchen oder Rückenmarkskompression. BTT (&bdquo;bone targeted therapies“) spielen eine wesentliche Rolle in der Protektion gegen SRE (&bdquo;skeletal related events“). Bereits in der von Saad et al im Jahr 2004 publizierten Untersuchung6 wurde gezeigt, dass die Zeitspanne bis zum ersten SRE bei Gabe von Zoledronsäure vs. Placebo signifikant hinausgezögert werden konnte (16,3 vs. 10,7 Monate; p=0,009), was einer 36 % igen Risikoreduktion für das Auftreten eines SRE gleichkommt. In einer randomisierten Phase-III-Studie zum Head-to-Head-Vergleich des monoklonalen Antikörpers Denosumab vs. Zoledronsäure7 wurde die Überlegenheit von Denosumab hinsichtlich des Auftretens des ersten SRE im Ausmass 20,7 vs. 17,1 Monate nachgewiesen, darüber hinaus zeichnet sich Denosumab durch ein ausgezeichnetes Verträglichkeitsprofil und die Einfachheit in der Anwendung als subkutane Injektion aus. <h2>Management des älteren gebrechlichen PCa-Patienten</h2> Der Vortrag von Prim. Dr. med. Wolfgang Loidl, Krankenhaus der Barmherzigen Schwestern, Linz, war dem Kollektiv der als &bdquo;frail“ eingestuften, älteren PCa-Patienten gewidmet. Im Kontext mit der zunehmenden Lebenserwartung in unserer Gesellschaft ist als wesentliches Manko die Tatsache zu erwähnen, dass Patienten >70 Jahre in den grossen klinischen Studien unterrepräsentiert sind. Demgemäss ist es als wesentliche Forderung zu erachten, dass die Therapieziele unter Berücksichtigung der Patientenwünsche, des Performancestatus (PS) und des Vorliegens von Komorbiditäten individuell auf den älteren Patienten abgestimmt werden. &bdquo;Für die Evaluierung des ,Frailty‘-Status kann die Hinzunahme von Scores wie dem ECOG-PS zwar hilfreich sein, die Bestimmung muss jedoch letztendlich auf individueller Basis erfolgen, da auch Familienmitglieder häufig dazu tendieren, den funktionellen Status des Patienten zu überschätzen“, erläuterte Loidl. Aus einer Untersuchung von Sun et al8 geht hervor, dass Männer >70 Jahre im Allgemeinen ein höheres Tumorstadium, einen höheren Gesamt-Gleason-Score und somit ein höheres Risiko aufweisen als jene, die bei Diagnosestellung 60–70 Jahre alt waren. Dabei wurde festgestellt, dass ältere Männer im Allgemeinen weniger aggressive Therapien erhalten haben und vermehrt ein Trend zur Gabe einer ADT-Monotherapie verzeichnet worden ist. Von den >75-Jährigen erhielten nur mehr <20 % eine Radiotherapie.9 Auch die von Prof. Tombal zitierten Analyseergebnisse bestätigen diese Tendenz: Demnach werden von den 70–79-Jährigen nur 31 % einer CTx zugeführt, bei den ≥80-Jährigen sind es gar nur mehr 5 % .10 Tombal verwies dabei auf das &bdquo;window of opportunity“, das Potenzial einer CTx-Verabreichung so weit und so zeitnah wie möglich auszuschöpfen. In einer Subanalyse der Zulassungsstudie von Docetaxel wurde nachgewiesen, dass die 3-wöchentliche Gabe von Docetaxel bei den ≥69-jährigen vs. den <69-jährigen Patienten zu vergleichbaren OS-Raten führt.11 Auch de Bono et al kommen zu dem Schluss, dass Docetaxel und Cabazitaxel bei älteren Patienten gleich effektiv sind wie bei jüngeren, jedoch eine höhere Prävalenz für das Auftreten von Nebenwirkungen (AE) besteht.12 Eine Möglichkeit, die AE bei gleichzeitig vertretbarem Effektivitätsverlust zu reduzieren, stellt die Durchführung eines adaptierten Verabreichungsschemas (AR) vs. dem Standardschema (SR) dar. Italiano et al haben bei einer Gruppe von im Median 78 (AR) bzw. 77 (SR) Jahre alten CRPC-Patienten in der AR-Gruppe eine signifikante Reduktion der Neutropenierate (p=0,0004) und der nicht hämatologischen AE (p=0,0006) verzeichnet, lediglich die Häufigkeit von Fatigue war im AR- vs. dem SR-Arm erhöht.13 Zu ähnlichen Ergebnissen führte die am ASCO-Kongress 2016 präsentierte Studie PROSELICA, in der bei mCRPC-Patienten nach einem Progress unter Docetaxel die reduzierte Dosis von Cabazitaxel, 20mg/m², in einer Nichtunterlegenheit im OS im Vergleich zur Standarddosis von 25mg/m² resultierte (13,4 vs. 14,5 Monate).14 &bdquo;Entscheidend für die Gabe einer Chemotherapie – und das geht auch aus den aktuellen EAU-Guidelines hervor – ist der Performancestatus des Patienten“, betonte Loidl. Demnach sollten ab einem Performancestatus ≥2 nur mehr konventionelle Antiandrogene bzw. bei Nachweis einer Progression Radium-223 verabreicht werden4 (Abb. 2). Ähnliche Wirksamkeitsdaten konnten für die neuen THT ABI und ENZA in Post-hoc-Analysen nachgewiesen werden: Sowohl unter ABI15 als auch unter ENZA16 wurden bei den ≤75- vs. >75-Jährigen vergleichbare OS-Raten und eine vergleichbare Zeitspanne bis zum Eintreten einer radiografischen Progression bestätigt. Prim. Loidl merkte an, dass diese Substanzen angesichts der gegenüber CTx besseren Tolerabilität für die Patienten durchaus attraktiver seien, jedoch die Adhärenz bei den betagten Patienten wohl ein Problem darstellen könnte, z.B. wenn eine kognitive Beeinträchtigung vorliegt und/oder die Einnahme nicht sichergestellt ist. Zudem ist die Gefahr der Medikamenteninteraktion gegeben, wobei Antikoagulanzien an erster Stelle zu nennen seien. <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Leading Opinions_Onko_1604_Weblinks_Seite117.jpg" alt="" width="" height="" /> <h2>&bdquo;Stage for the ageing“</h2> Zurzeit liegen keine Standardempfehlungen für die Therapie im geriatrischen PCa-Setting vor. &bdquo;Zwar geben die erwähnten Studien ausser dem Alter keinen Aufschluss über andere Faktoren wie ,frailty‘, jedoch sollte bei der Therapieentscheidung das Alter nicht als einzelner Parameter berücksichtigt werden“, betonte Loidl. Balducci und Extermann haben bereits im Jahr 2000 praktische Ansätze für die Therapie des älteren Krebspatienten erarbeitet, wonach die Behandlung an den Gesundheitsstatus adaptiert werden sollte: Darin wird bereits für als &bdquo;vulnerabel“ eingestufte Patienten eine geriatrische Intervention empfohlen.17 Prim. Loidl resümierte: &bdquo;Wir sollten lernen, bei alternden Patienten ein Staging anzuwenden – ,stage for the ageing‘ ist eine der ,take-home messages‘ dieses Vortrags und sollte regelmässig im Rahmen eines multidisziplinären Teams praktiziert werden.“ <h2>Visionen für die Zukunft</h2> &bdquo;Aufgrund der immer präziseren bildgebenden Methoden werden wir nach und nach weniger M0- und zunehmend metastasierte PCa diagnostizieren“, berichtete Prof. Dr. med. Silke Gillessen, Kantonsspital St. Gallen, die u.a. über potenzielle zukünftige Therapien bei metastasiertem PCa referierte. Zu den Visionen für die Zukunft zählt vordergründig die Identifikation von prädiktiven Faktoren, die die Therapieentscheidung lenken können. Für das Ansprechen auf THT konnte bereits ein erster Ansatz gefunden werden, indem der Nachweis einer AR-V7-Splicing-Variante als Indikator für eine Non-Response fungieren könnte.18 Scher at al haben darüber hinaus herausgefunden, dass der Expressionsnachweis des AR-V7-Proteins auf zirkulierenden Tumorzellen Patienten identifizieren könnte, die hinsichtlich ihrer Outcomes von einer CTx in höherem Ausmass als von einer THT profitieren würden.19 Analog zu anderen Tumorentitäten wie dem Lungenkarzinom werden zunehmend genetische Alterationen detektiert, die als Ansatzpunkt für zielgerichtete Therapien dienen könnten. So wurden bei mCRPC-Patienten mit dem Nachweis von Defekten im DNA-Reparaturmechanismus in der Phase-II-Studie TOPARP gegenüber Biomarker-negativen Patienten ein signifikanter Überlebensvorteil durch den PARP-Inhibitor Olaparib (13,8 vs. 7,5 Monate; p=0,05) und eine signifikante Verzögerung der radiologischen Progression (9,8 vs. 2,7 Monate; p<0,001) nachgewiesen.20 Einen wesentlichen Schwerpunkt in derzeit laufenden Studien bildet die duale Kombination von bereits etablierten Substanzen. &bdquo;Der Einsatz neuer endokriner Substanzen in früheren Stadien kann die Tumorbiologie bei M+-Erkrankung wohl entscheidend beeinflussen, wobei zum gegenwärtigen Zeitpunkt die optimale Sequenz und die idealen Kombinationen noch völlig unklar sind“, beendete Gillessen ihren Vortrag. <h2>Immuntherapie beim Prostatakarzinom</h2> Univ.-Prof. Dr. med. Gero Kramer, Medizinische Universität Wien, berichtete in einer spannenden Keynote Lecture über das Potenzial, beim PCa mit immuntherapeutischen Substanzen Erfolge zu erzielen. Eine Heterogenität beim PCa zeigt sich nicht nur auf histologischer, sondern auch auf immunologischer Ebene, was sich in den Subgruppen der involvierten Immunzellen widerspiegelt. Im Gegensatz zu den etablierten Therapien ist bei Immuntherapien der PSA-Wert nicht zwangsläufig ein Reflektor für das Ansprechen auf die Therapie21 und von den Checkpoint-Inhibitoren ist bekannt, dass nicht mit einer sofortigen Response zu rechnen ist, was die Frage nach einem möglichst frühen Therapiestart aufwirft. Zurzeit finden sich sowohl Vakzine als auch Checkpoint-Inhibitoren in klinischen Prüfungen. Als Beispiel für Vakzine sei PROSTVAC, eine Antigen-spezifische Immuntherapie, erwähnt: In einer Phase-II-Studie22 konnte eine signifikante Verlängerung des OS um 8,5 Monate vs. der Kontrollgruppe erzielt werden, was die Hoffnung nährt, dass die Substanz durch Validierung dieses Benefits in der derzeit laufenden Phase-III-Studie PROSPECT (NCT01322490) zur Zulassung kommen könnte. Für Ipilimumab liegen Ergebnisse aus einem Post-Docetaxel-Setting vor, wonach eine moderate Aktivität nachgewiesen wurde.23 Generell besteht die Tendenz, Immuntherapien als Kombinationsstrategie mit etablierten Substanzen zu untersuchen. Zurzeit ist es noch zu früh, um Schlussfolgerungen zu ziehen, ob durch diese Substanzklasse die Therapielandschaft verändert werden könnte, Prof. Kramer gab sich jedoch überzeugt, dass dies in Zukunft realisierbar sein wird. <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 De Bono JS et al: Lancet 2010; 376: 1147-54 2 James ND et al: Lancet 2016; 387: 1163-77 3 Sweeney CJ et al: N Engl J Med 2015; 373: 737-46 4 Mottet N et al: EAU-Guidelines on Prostate Cancer 5 Miller K et al: ASCO GU 2016; Poster 775 6 Saad F et al: J Natl Cancer Inst 2004; 96: 879-82 7 Fizazi K et al: Lancet 2011; 377: 813-22 8 Sun L et al: J Urol 2009; 182: 2242-2249 9 Bechis SK et al: J Clin Oncol 2011; 29: 235-41 10 Lissbrant IF et al: Acta Oncologica 2013; 52: 1593-601 11 Berthold DR et al: J Clin Oncol 2008; 26: 242-45 12 De Bono JS et al: Lancet 2010; 376: 1147-54 13 Italiano A et al: Eur Urol 2009; 55: 1368-76 14 De Bono JS et al: ASCO 2016; Abstract #5008 15 Mulders PF et al: Eur Urol 2014; 65: 875-83 16 Sternberg C et al: ASCO GU 2013; Abstract #16 17 Balducci L, Extermann M: Oncologist 2000; 5: 224-37 18 Antonarakis ES et al: N Engl J Med 2014; 371: 1028-36 19 Scher HI et al: JAMA 2016; doi: 10.1001/jamaoncol.2016.1828 20 Mateo J et al: N Engl J Med 2015; 373: 1697-708 21 Madan RA et al: Oncologist 2010; 15: 969-75 22 Kantoff MD et al: J Clin Oncol 2010; 28: 1099-105 23 Kwon ED et al: Lancet Oncol 2014; 15: 700-12 </div>

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