Die Positronenemissionstomografie mit Aminosäuretracern im Rahmen der Gliombildgebung

Jatros

Autor:

Dipl.-Phys. Dr. Tim Wollenweber

Universitätsklinik für Radiologie und Nuklearmedizin Medizinische Universität Wien E-Mail: tim.wollenweber@meduniwien.ac.at

Autor:

Ass.-Prof. Priv.-Doz. Dr. Tatjana Traub-Weidinger

Bereichsleitung Neuronuklearmedizin E-Mail: tatjana.traub-weidinger@meduniwien.ac.at

27.12.2018

Die MRT ist der Goldstandard in der Hirntumorbildgebung. Allerdings unterliegt sie immer wieder Einschränkungen in der Bestimmung der Tumorausdehnung infiltrativ wachsender Gliome oder bei der Abgrenzung von therapieassoziierten Veränderungen gegenüber Tumorwachstum. Hier kann die Aminosäure-PET wichtige zusätzliche Informationen bezüglich Tumorausdehnung, -graduierung und Therapieansprechen sowie für die Biopsiebzw. Therapieplanung liefern. <div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Die AS-PET mittels [11C]MET oder [18F]FET kann wichtige Zusatzinformationen zur MRT im Rahmen der Diagnosefindung und des Therapiemanagements von Gliomen beitragen.</li> <li>Die AS-PET ermöglicht eine bessere Abgrenzung der Gliomausdehnung im Vergleich zur T2-gewichteten und T1-KM-verstärkten MRT.</li> <li>Mittels AS-PET können anaplastische Foci für die Biopsieplanung zur Vermeidung einer Unterschätzung des Malignitätsgrades identifiziert werden.</li> <li>Eine bessere Differenzierung zwischen Tumorprogress bzw. -regredienz gegenüber therapieassozierten Veränderungen ist möglich.</li> </ul> </div> Die Bildgebung erster Wahl im Rahmen der Diagnostik von Gliomen ist die Magnetresonanztomografie (MRT). Obwohl sie eine detaillierte Charakterisierung zerebraler Raumforderungen oder posttherapeutischer Folgen erlaubt, können aufgrund der fehlenden MRT-Kontrastmittelaufnahme v.a. in niedriggradigen Gliomen oder wegen mangelhafter Kontrastmittelanreicherung bedingt durch eine vorübergehende Störung der Blut-Hirn- Schranke, wie z.B. nach Strahlentherapie, Fragen hinsichtlich des Managements der Patienten im klinischen Alltag offenbleiben. Funktionelle Bildgebung mittels der Positronenemissionstomografie (PET) unter Einsatz verschiedener Radiopharmaka (i.e. Tracer) kann hier über das MRT hinaus wichtige und ergänzende Einblicke in die Tumorbiologie hinsichtlich Differenzialdiagnose, Tumorausbreitung, Tumorgraduierung und Therapieansprechen sowie Biopsie- bzw. Therapieplanung aufzeigen. <h2>Diagnose und nicht invasives Tumorgrading</h2> In den letzten Jahren haben sich vor allem PET-Tracer etabliert, die Gliome anhand ihres Aminosäurestoffwechsels (AS) genauer charakterisieren. Durch an den Tumorzellen exprimierte spezielle Aminosäuretransportsysteme können radioaktiv markierte Aminosäuren wie L-[S-methyl- 11C]methionine ([11C]MET) oder O-(2- [18F]-fluoroethyl)-L-Tyrosin ([18F]FET) unterschiedlich stark in die Tumorzellen aufgenommen werden. Die im Gegensatz dazu nur sehr geringe Traceraufnahme im gesunden Hirngewebe erlaubt eine gute Abgrenzbarkeit der oft infiltrativ wachsenden Gliome zum gesunden Gewebe.1 Somit erlauben diese radioaktiv markierten Substanzen eine Unterscheidung von Tumorgewebe und nicht neoplastischen Läsionen mit einer Sensitivität von etwa 82 % und einer Spezifität von etwa 76 % . Weiters konnten einige Studien zeigen, dass ein AS-PET-unterstütztes Tumorgrading eine bessere Einschätzung des Malignitätsgrades erlaubt als eines mit MRT alleine, und hier vor allem bei Astrozytomen.2, 3 Oligodendrogliale Tumoren zeichnen sich oft schon als niedriggradige Tumore mit teils deutlich höheren Traceraufnahmeintensitäten im Vergleich mit Grad- II- und Grad-III-Astrozytomen aus.4 Erwähnt werden muss hier jedoch, dass die meisten dieser Studien basierend auf der WHO-Klassifikation 2007 durchgeführt wurden. Dynamische PET-Untersuchungen mittels [18F]FET mit einer über 40 Minuten dauernden Aufnahmezeit nach Applikation des Radiopharmakons konnten zeigen, dass das beobachtete AS-Tracer-Verhalten im Gliom und hier v.a. im Astrozytom, als Kurve dargestellt, die Sensitivität zur Erkennung von WHO-Grad III/IV-Gliomen verbessert auf bis zu 95 % .2 Hochgradige Gliome sind dabei gekennzeichnet durch ein frühes Aktivitätsmaximum 10– 20 Minuten nach der Injektion gefolgt von einer Abnahme der [18F]FET-Aktivitätskonzentration. Im Gegensatz dazu ist die stetige Zunahme der Zeitaktivitätskurve typisch für niedriggradige Gliome (Abb. 1). Diese dynamische Datenakquisition ist allerdings deutlich zeitaufwendiger: Sie dauert im Vergleich zur statischen Datengewinnung ca. doppelt so lang. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Jatros_Onko_1807_Weblinks_jatros_onko_1807_s13_abb1.jpg" alt="" width="1419" height="1149" /> <h2>Tumorausdehnung, Operationsund Bestrahlungsplanung</h2> Neben einer genaueren Charakterisierung einer intrazerebralen Raumforderung stellt die Bestimmung der Ausdehnung eines diffus und infiltrativ wachsenden tumorösen Geschehens eine weitere große Herausforderung für die Bildgebung dar. Zwar korrespondiert die KM-verstärkte MRT-Bildgebung gut mit der Haupttumormasse von höhergradigen Gliomen, allerdings kann gerade bei nicht KM-anreichernden Gliomen niedrigeren Grads die Differenzierung zwischen Tumor und umgebendem Ödem schwierig sein. Weiters kommt es bei höhergradigen Gliomen, insbesondere beim Glioblastoma multiforme (GBM), zu einer Einwanderung von malignen Zellen in das umgebende Hirngewebe5 außerhalb der KM-anreichernden Läsionen, sodass die Beurteilung der Tumorausdehnung mittels MRT häufig nicht der histopathologisch bestimmten Tumorausdehnung entspricht. Diesbezüglich konnte in mehreren Studien gezeigt werden, dass mit AS-Tracern untersuchte Gliome eine größere Ausdehnung aufweisen als die im MRT KM-anreichernden Areale.6, 7 Die Einbeziehung des metabolischen Volumens in die Operationsplanung kann somit die Chance einer optimalen Resektion des Tumors unter Schutz wichtiger Hirnareale erhöhen. So konnte in einer Studie gezeigt werden, das die PET-gestützte Resektion von anaplastischen Gliomen und GBM zu einem signifikant längeren Überleben führte, wohingegen dies bei der MRT-gestützten Resektion nicht der Fall war.8 Die Integration des metabolischen AS-Tumorvolumens in die Planung der Strahlentherapie wurde ebenfalls in mehreren Studien mit verbesserter Zielvolumenanpassung untersucht. Durch Integration der AS-PET in den Bestrahlungsplan konnte ein Überlebensvorteil für die Patienten mit rezidivierten höher- bzw. hochgradigen Gliomen gezeigt werden, was allerdings in weiteren Studien vor allem mit größeren Patientenzahlen validiert werden muss.9 <h2>Aminosäure-PET-gesteuerte stereotaktische Biopsie</h2> Gliome weisen oft kein homogenes histologisches Erscheinungsbild auf, sondern setzen sich aus Zellen unterschiedlicher Aggressivität zusammen. Gerade nicht KM-anreichernde Gliome stellen bei der MRT-gestützten Biopsie eine besondere Herausforderung dar, da es hier oft zu einer Unterschätzung des Malignitätsgrades kommt. Die AS-PET kann hierfür unterstützend eingesetzt werden, um malignere Tumorareale, welche sich als besonders stoffwechselaktive Areale darstellen, zu identifizieren.10 Die sogenannte &bdquo;Hot spot“-Identifikation anaplastischer Foci ist essenziell für das weitere Management bzw. die für die Patienten passende Behandlungsstrategie (Abb. 2).7, 10 <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Jatros_Onko_1807_Weblinks_jatros_onko_1807_s13_abb2.jpg" alt="" width="1419" height="1254" /> <h2>Rezidivdiagnostik und Therapieansprechen</h2> Die Unterscheidung zwischen Tumorprogression und therapieassoziierten Veränderungen ist oft schwierig, da es nach Radio- und Chemotherapie zu Störungen der Blut-Hirn-Schranke kommen kann, die mit vermehrter KM-Anreicherung und Ödem einhergehen und eine Tumorzunahme (&bdquo;Pseudoprogression“) vortäuschen können. Hier kann die AS-PET ergänzend zur MRT eine Hilfe sein. Studien haben gezeigt, dass mit einer diagnostischen Genauigkeit zwischen 82 und 95 % ein Rezidiv bzw. ein Progress von behandlungsassoziierten Veränderungen unterschieden werden kann.11–13 Auch ein metabolisches Ansprechen als prognostischer Faktor für das Überleben nach Chemo-,14, 15 Radio-16 sowie antiangiogener Therapie mit Bevacizumab17, 18 ist beschrieben. <h2>Prognose</h2> Prognostische Parameter wie die Isozitrat- Dehydrogenase(IDH)-I- und -II-Mutationen oder die 1p/19q-Deletion haben zu einer Änderung der WHO-Klassifikation 2016 beigetragen, sie steuern nun bereits zum Zeitpunkt der Diagnosestellung der Erkrankung das therapeutische Management mit. In den letzten Jahren konnten erste Studien zeigen, dass auch AS-PETTracer zur Prognoseeinschätzung herangezogen werden können. Sowohl die Bestimmung der mittels [11C]MET oder [18F]FET definierten metabolischen Tumorvolumina von Patienten mit WHOGrad- III/IV-Gliomen19, 20 in AS-aviden Gliomen als auch die Intensität der radioaktiv markierten AS-Aufnahme in WHO-Grad- II- bis -V-Gliomen konnten als prognostische Marker für das klinische Outcome herausgearbeitet werden. So zeigt sich auch bei jenen Astrozytomen, die keinen erhöhten AS-Stoffwechsel haben, ein signifikant längeres Überleben als bei AS-positiven Astrozytomen.21, 22 Weiters ermöglicht das beobachtete Tracerverhalten über die Zeit im Rahmen von dynamischen [18]FET-PET unabhängig von ihrer WHO-Graduierung eine prognostische Aussage.23, 24 <h2>Ausblick</h2> Neben der Fusion von MRT und PET mittels unterschiedlicher Software zum besseren Verständnis der Tumorausdehnung stellt die PET/MRT als Hybridgerät, welches eine simultane Durchführung von MRT und PET erlaubt, eine neue Möglichkeit dar, Tumoren zu untersuchen. Gerade die Entwicklung neuer MRT-Techniken in Kombination mit der PET werden in der Zukunft sicherlich neue Einblicke in die multiparametrische Charakterisierung der Gliome ermöglichen. <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Albert NL et al.: Response assessment in Neuro-Oncology Working Group and European Association for Neuro- Oncology recommendations for the clinical use of PET imaging in gliomas. Neuro-Oncol 2016; 18(9): 1199-208 2 Jansen NL et al.: MRI-suspected low-grade glioma: is there a need to perform dynamic FET PET? Eur J Nucl Med Mol Imaging 2012; 39(6): 1021-9 3 Galldiks N et al.: Role of O-(2-18F-fluoroethyl)-l-tyrosine PET as a diagnostic tool for detection of malignant progression in patients with low-grade glioma. J Nucl Med 2013; 54(12): 2046-54 4 Hutterer M et al.: [18F]-fluoro-ethyl-l-tyrosine PET: a valuable diagnostic tool in neuro-oncology, but not all that glitters is glioma. Neuro-Oncol 2013; 15(3): 341-51 5 Westphal M, Lamszus K: The neurobiology of gliomas: From cell biology to the development of therapeutic approaches. Bd. 12. 2011. 495 S 6 Miwa K et al.: Discrepancy between lesion distributions on methionine PET and MR images in patients with glioblastoma multiforme: insight from a PET and MR fusion image study. J Neurol Neurosurg Amp Psychiatry 2004; 75(10): 1457 7 Pirotte BJM et al.: Results of positron emission tomography guidance and reassessment of the utility of and indications for stereotactic biopsy in children with infiltrative brainstem tumors. J Neurosurg Pediatr 2007; 107(5): 392-9 8 Pirotte BJM et al.: Positron emission tomography-guided volumetric resection of supratentorial high-grade gliomasa survival analysis in 66 consecutive patients. Neurosurgery 2009; 64(3): 471-81 9 Grosu AL et al.: Reirradiation of recurrent high-grade gliomas using amino acid PET (SPECT)/ CT/MRI image fusion to determine gross tumor volume for stereotactic fractionated radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 63(2): 511-9 10 Kunz M et al.: Hot spots in dynamic 18FET-PET delineate malignant tumor parts within suspected WHO grade II gliomas. Neuro-Oncol 2011; 13(3): 307-16 11 Tsuyuguchi N et al.: Methionine positron emission tomography for differentiation of recurrent brain tumor and radiation necrosis after stereotactic radiosurgery – in malignant glioma. Ann Nucl Med 2004; 18(4): 291-6 12 Pöpperl G et al.: Value of O-(2-[18F] fluoroethyl)-l-tyrosine PET for the diagnosis of recurrent glioma. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2004; 31(11): 1464-70 13 Galldiks N et al.: The use of dynamic O-(2-18Ffluoroethyl)- l-tyrosine PET in the diagnosis of patients with progressive and recurrent glioma. Neuro-Oncol 2015; 17(9): 1293-300 14 Galldiks N et al.: Use of 11C-methionine PET to monitor the effects of temozolomide chemotherapy in malignant gliomas. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2006; 33(5): 516-24 15 Wyss M et al.: Early metabolic responses in temozolomide treated low-grade glioma patients. J Neurooncol 2009; 95(1): 87-93 16 Galldiks N et al.: Assessment of treatment response in patients with glioblastoma using O-(2-18F-Fluoroethyl)-l-tyrosine PET in comparison to MRI. J Nucl Med 2012; 53(7): 1048- 57 17 Galldiks N et al.: Response assessment of bevacizumab in patients with recurrent malignant glioma using [18F]Fluoroethyl-l-tyrosine PET in comparison to MRI. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2013; 40(1): 22-33 18 Hutterer M et al.: O-(2-18F-Fluoroethyl)-L-Tyrosine PET predicts failure of antiangiogenic treatment in patients with recurrent high-grade glioma. J Nucl Med 2011; 52(6): 856-64 19 Galldiks N et al.: Volumetry of [11C]-methionine positron emission tomographic uptake as a prognostic marker before treatment of patients with malignant glioma. Mol Imaging 2012; 11(6): 516-27 20 Suchorska B et al.: Biological tumor volume in 18FET-PET before radiochemotherapy correlates with survival in GBM. Neurology 2015; 84(7): 710-19 21 Poetsch N et al.: Visual and semiquantitative 11C-methionine PET: an independent prognostic factor for survival of newly diagnosed and treatment-naïve gliomas. Neuro-Oncol 2018; 20(3): 411-9 22 Lopci E et al.: Prognostic value of molecular and imaging biomarkers in patients with supratentorial glioma. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2017; 44(7): 1155-64 23 Jansen NL et al.: Dynamic 18F-FET PET in newly diagnosed astrocytic low-grade glioma identifies high-risk patients. J Nucl Med 2014; 55(2): 198-203 24 Thon N et al.: Dynamic 18F-FET PET in suspected WHO grade II gliomas defines distinct biological subgroups with different clinical courses. Int J Cancer 2014; 136(9): 2132-45 </div>

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