Die Genetik von gastrointestinalen Stromatumoren

Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) stellen die häufigsten mesenchymalen Tumoren im Magen-Darm-Trakt dar. Mit einer Inzidenz in Deutschland von ca. 6 Betroffenen pro 100 000 Einwohner ist jährlich mit etwa 5000 Neuerkrankungen zu rechnen. Das Verständnis ihrer onkogenen Pathogenese hat GIST zu einem Paradigma für die Relevanz von Tyrosinkinasen und deren Inhibition in soliden Tumoren gemacht.

Seit der Erstbeschreibung von aktivierenden Mutationen in der Rezeptortyrosinkinase KIT durch Hirota et al. 1998¹ konnten weitere relevante Gene identifiziert werden, die vielfach ein anderes biologisches Verhalten und Therapieansprechen der betroffenen Tumoren zur Folge haben. Zumeist handelt es sich um sporadische, nur im Tumorgewebe nachweisbare Mutationen, in 10 bis 15% der Fälle liegen hingegen hereditäre bzw. syndromale Alterationen vor.

Da die genomische Lokalisation und Art der Mutation prognosebestimmend und zudem therapierelevant sind, ist die Mutationsanalyse in der Mehrzahl der GIST bereits bei Erstdiagnose anzustreben. Es folgt ein Überblick über die Häufigkeit der unterschiedlichen genomischen Alterationen und deren klinische Bedeutung.

Sporadische GIST sind am häufigsten in KIT oder PDGFRA mutiert

Bei Einsatz hochsensitiver Sequenziermethoden kann in etwa 73% der Fälle mit einer KIT-Mutation gerechnet werden, davon gut 62% in KIT Exon 11 und knapp 9% in KIT Exon 9 (lt. GIST-Register Münster mit 3837 Fällen). Die weiteren betroffenen Genabschnitte in KIT (Exone 8, 13, 14 und 17) machen jeweils etwa 1% oder weniger aus.

Das mit ca. 14% am zweithäufigsten mutierte, im Jahr 2002 erstmalig in GIST als mutiert beschriebene Gen ist PDGFRA,² welches große Sequenzhomologien zu KIT aufweist und direkt neben diesem auf Chromosom 4 liegt. Das PDGFRA-Protein besitzt funktionell analoge Domänen wie das KIT-Protein, in diesen zeigt sich aber eine deutlich andere Verteilung der Alterationen. KIT- und PDGFRA-Primärmutationen schließen sich gegenseitig aus.

Hinsichtlich ihrer Lokalisation und Prognose verhalten sich PDGFRA-mutierte GIST anders als KIT-mutierte. Erstere sind fast ausschließlich im Magen lokalisiert, während Letztere auch im übrigen Gastrointestinaltrakt vorkommen. Die beiden genomischen GIST-Hauptgruppen unterscheiden sich aber nicht nur biologisch sondern auch morphologisch. PDGFRA-mutierte GIST sind vielfach epitheloidzellig^3,4 im Gegensatz zu den überwiegend spindelzelligen KIT-mutierten Tumoren (Abb. 1a und b).

Prognostisch sind PDGFRA-mutierte GIST mehrheitlich als günstiger einzustufen, was vermutlich auf ihre geringere Proliferationsaktivität zurückzuführen ist.⁵ Bei Vergleich der Mutationstypen in beiden Genen dominieren in KIT membrannahe Genabschnitte (Exon 11 und 9), in PDGFRA hingegen Mutationen in Tyrosinkinasedomänen (Exon 18 und selten Exon 14). Die Mutationshäufigkeiten in beiden Genen im Münsteraner GIST-Register sind in Tabelle 1 aufgeführt.

KIT-/PDGFRA-mutierte GIST zeigen ein unterschiedliches Ansprechen auf Tyrosinkinaseinhibitoren

Neben der unterschiedlichen Biologie und Morphologie beider GIST-Hauptgruppen sind diese auch unterschiedlich sensitiv bezüglich einer Therapie mit dem Goldstandard der medikamentösen Behandlung, dem Tyrosinkinaseinhibitor Imatinib.⁶ Das beste Ansprechen auf Imatinib weisen KIT-Exon-11-mutierte Tumoren auf, während KIT-Exon-9-mutierte GIST ein intermediäres Ansprechen zeigen und daher mit einer verdoppelten Tagesdosis Imatinib (800mg/Tag) behandelt werden.^7,8 Dies gilt nicht nur für metastasierte Tumoren, sondern findet mittlerweile auch in der adjuvanten Therapie Anwendung mit einer signifikanten Reduktion des Rückfallrisikos.⁹

Bei den PDGFRA-mutierten GIST tritt in zwei Drittel der Fälle die Punktmutation p.Asp842Val (p.D842V) auf, die eine primäre Imatinib-Resistenz zur Folge hat. Erst seit diesem Jahr ist mit Avapritinib erstmals ein bei diesem Mutationstyp wirksamer Tyrosinkinaseinhibitor für inoperable oder metastasierte GIST zugelassen.¹⁰

GIST ohne KIT-/PDGFRA-Mutation sind durch andere genomische oder epigenetische Alterationen gekennzeichnet

Bei etwa 12% aller GIST lässt sich weder in KIT noch in PDGFRA eine Mutation nachweisen. Als erster Schritt empfiehlt sich in dieser Situation zunächst die Wiederholung der Mutationsanalyse in einem zweiten Labor, da insbesondere lange KIT-Deletionen mittels „next-generation sequencing“ (NGS) übersehen werden können. Bei Wildtypsequenzen in KIT und PDGFRA sind vielfach Alterationen in anderen Genen nachzuweisen.

Die größte Gruppe stellen hier GIST mit Succinatdehydrogenase(SDH)-Ausfall dar. Dieser Komplex aus vier Isoformen ist Bestandteil des mitochondrial lokalisierten Citratzyklus. Bei Fehlfunktion einer der vier Isoformen verliert der SDH-Komplex seine Fähigkeit, Succinat in Fumarat zu überführen. In der Folge kommt es zu einer Akkumulation von Succinat im zellulären Zytoplasma, welches zu einer Aktivierung des Transkriptionsfaktors HIF1-alpha führt.

Ein derartiger Funktionsausfall kann entweder bei Keimbahnmutationen in einem der SDH-Gene (A, B, C und D) oder auch sporadisch auftreten.¹¹

Schließlich sind sehr seltene Mutationen im Neurofibromatose-1-Gen (sporadisch und hereditär), in BRAF, KRAS, HRAS, NRAS, PIK3CA, ARID1A/B, FGFR1, MEN1 und in weiteren Genen beschrieben, daneben finden sich in der Literatur kasuistisch erwähnte Fusionstranskripte wie z.B. ETV-NTRK3, FGFR1-HOOK3, FGFR1-TACC1, KIT-PDGFRA und PRKAR1B-BRAF.¹²

Hereditäre GIST haben diverse Pathogenesen

Bislang sind etwa 40 Familien weltweit mit einer Keimbahnmutation in KIT oder PDGFRA beschrieben. Mehrheitlich handelt es sich um heterozygote Keimbahnmutationen im KIT-Gen, während bislang lediglich vier Familien und eine Einzelperson mit analoger PDGFRA-Mutation beschrieben wurden (siehe Ricci).¹³ Bei erstgenannter Konstellation kann auch von einem KIT-Mutationssyndrom, bei Zweiterem von einem PDGFRA-Mutationssyndrom gesprochen werden.

Eine weitere hereditäre Konstellation stellt die Neurofibromatose Typ 1 (NF1) dar, bei der es neben der Entwicklung von Neurofibromen und ZNS-Tumoren auch zu einem gehäuften Auftreten von GIST kommt. Das Risiko von NF1-Patienten, an einem oder mehreren GIST zu erkranken, steigt im Laufe des Lebens kontinuierlich an.¹⁴

Schließlich kommt es wie oben beschrieben bei Keimbahnmutationen in einem der SDH-Gene (A, B, C und D) zu einer hohen Inzidenz von GIST, häufig kombiniert mit Paragangliomen (Carney-Stratakis-Syndrom).¹⁵ Bei Defizienz von SDHC liegt zumeist eine epigenetische Regulationsstörung vor, die zu einer Koinzidenz von GIST, Paragangliomen und pulmonalen Chondromen führt und Carney-Triade genannt wird.^13;16–17 Unabhängig davon, welche Isoform der SDH-Gene genetisch oder epigenetisch alteriert ist, kommt es in der Regel zu einem immunhistochemischen Ausfall von SDHB, was in der pathologischen Diagnostik von GIST sehr hilfreich ist.¹⁸

Eine hereditäre Genese ist dringend zu vermuten, wenn es in der Familie des Patienten mindestens eine weitere an GIST erkrankte Person gibt oder eine systemische Mastozytose oder Paragangliome in der Familie kursieren. Auch Zeichen der Neurofibromatose Typ 1 sollten als Warnsignal für ein mögliches gehäuftes Auftreten von GIST berücksichtigt werden.

Literatur: