Daten zu neuen Optionen bei Patienten mit EGFR-Mutationen oder ALK-Translokationen

<p class="article-intro">Patienten mit einem EGFR-positiven nicht kleinzelligen Lungenkarzinom haben nach Versagen einer Tyrosinkinasehemmer-Therapie nur noch begrenzte Behandlungsoptionen. Daten, die an der Europäischen Lungentumor-Konferenz (ELCC) in Genf präsentiert wurden, sprechen dafür, dass diese Patienten von der Kombination einer Chemotherapie mit Bevacizumab und Atezolizumab profitieren könnten. Eine Interimsanalyse der ALTA-1L-Studie zeigte zudem gute Resultate für Brigatinib bei Patienten mit ALK-Translokation.</p> <hr /> <p class="article-content"><p>Die Studie IMpower150 zeigte, dass Patienten mit nicht plattenepithelialen, metastasierten nicht kleinzelligen Lungenkarzinomen (NSCLC) von einer Erstlinienbehandlung mit Atezolizumab plus Bevacizumab plus Carboplatin plus Paclitaxel (ABCP) profitieren.¹ So f&uuml;hrte diese Kombination im Vergleich zu Bevacizumab plus Chemotherapie (BCP) zu einem signifikant l&auml;ngeren progressionsfreien &Uuml;berleben (PFS) und Gesamt&uuml;berleben (OS). An IMpower150 konnten auch Patienten mit einer EGFR-Mutation teilnehmen, bei denen es nach mindestens einer vorherigen Tyrosinkinasehemmer( TKI)-Therapie zum Progress gekommen war oder die diese Behandlung nicht tolerierten. Diese Population umfasste schlie&szlig;lich 124 Patienten. Prof. Dr. Martin Reck (Grosshansdorf/D) stellte in Genf nun die Resultate einer exploratorischen Analyse zur Wirksamkeit von ABCP bei dieser Patientengruppe vor.² Einleitend erl&auml;uterte er: &bdquo;Nach Versagen einer Erstlinientherapie mit einem Tyrosinkinasehemmer stehen Patienten mit EGFR-Mutation nur noch begrenzte Optionen zur Verf&uuml;gung. Wir wissen zudem, dass die Zweitlinienbehandlung mit einem PD-1- oder PD-L1-Inhibitor als Monotherapie im Vergleich zu einer Chemotherapie zu keinem signifikant l&auml;ngeren &Uuml;berleben f&uuml;hrt. Daher brauchen wir f&uuml;r diese Patienten dringend bessere Zweitlinienoptionen.&ldquo;</p> <h2>L&auml;ngeres PFS und OS mit Atezolizumab</h2> <p>Die anschlie&szlig;end pr&auml;sentierten Daten zeigten, dass durch eine Behandlung mit ABCP im Vergleich zu BCP bei den EGFRmutierten Patienten ein verl&auml;ngertes PFS erreicht werden konnte (im Median 10,2 Monate vs. 6,9 Monate). Eine PFS-Verl&auml;ngerung konnte auch in verschiedenen Subgruppen (z.B. bei Patienten mit Exon- 19-Deletionen oder L858R-Mutationen) nachgewiesen werden, insbesondere auch bei den EGFR-mutierten, bereits mit einem TKI vorbehandelten Patienten. &bdquo;Dagegen f&uuml;hrte ACP im Vergleich zu BCP zu keinem verl&auml;ngerten progressionsfreien &Uuml;berleben, auch nicht in den Subgruppen&ldquo;, erg&auml;nzte der Redner. Im Weiteren zeigte sich f&uuml;r die mit ABCP behandelten Patienten auch ein Vorteil bez&uuml;glich OS. &bdquo;Hier wurde der Median in der Gruppe mit Atezolizumab noch nicht erreicht, w&auml;hrend das mediane Gesamt&uuml;berleben bei den mit BCP behandelten Patienten bei 18,7 Monaten liegt&ldquo;, so Prof. Reck (Abb. 1). Auch hier profitierten alle Patienten der untersuchten Subgruppen. Die Atezolizumab- haltige Therapie f&uuml;hrte zudem zu einer deutlich h&ouml;heren Ansprechrate (71 % ) im Vergleich zu BCP (42 % ) und zu einer mehr als doppelt so langen Ansprechdauer (11,1 Monate vs. 4,7 Monate). <br />Die Sicherheitsprofile der beiden Behandlungen bei Patienten mit EGFR-Mutation waren mit den Resultaten aus der ITTPopulation vergleichbar. Behandlungsbezogene Nebenwirkungen vom Grad 3 bis 4 traten unter ABCP h&auml;ufiger auf als unter BCP (64 % vs. 57 % ). Als h&auml;ufigste immunvermittelte Nebenwirkungen wurden Rash und Hypothyreose registriert. Sie traten im ABCP-Arm h&auml;ufiger auf als bei Patienten im BCP-Arm. Zusammenfassend meinte Prof. Reck: &bdquo;Damit k&ouml;nnte diese Kombination m&ouml;glicherweise eine neue Therapieoption f&uuml;r EGFR-mutierte Patienten darstellen, bei denen eine TKI-Behandlung versagt hat.&ldquo; Abschlie&szlig;end wies er darauf hin, dass die von ihm pr&auml;sentierten Daten vor Kurzem auch in &bdquo;Lancet Respiratory Medicine&ldquo; publiziert wurden.³</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Jatros_Onko_1903_Weblinks_jatros_onko_1903_s55_abb1_schwender.jpg" alt="" width="1458" height="1034" /></p> <p>&nbsp;</p> <h2>Brigatinib-Erstlinientherapie bei ALK-positiven Tumoren</h2> <p>Die Phase-III-Studie ALTA-1L(the ALK in Lung Cancer Trial of brigAtinib in 1^st Line)-Studie vergleicht Brigatinib (180mg/Tag mit 90mg/Tag an den ersten 7 Tagen) und Crizotinib (250mg zweimal t&auml;glich) bei Patienten mit einem ALK-positiven lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC, die noch keine Therapie mit einem ALK-Inhibitor erhalten haben (&le;1 systemische Vortherapie erlaubt). In die Studie eingeschlossen wurden auch Patienten mit asymptomatischen Hirnmetastasen. Dr. Raffaele Califano (Manchester/ UK) pr&auml;sentierte nun die Resultate der ersten geplanten Interimsanalyse dieser Studie, mit einem medianen Follow-up von 11,0 bzw. 9,3 Monaten (Brigatinib/ Crizotinib).⁴ Diese ergab, dass Brigatinib den pr&auml;spezifizierten Schwellenwert f&uuml;r eine statistische &Uuml;berlegenheit gegen&uuml;ber Crizotinib im prim&auml;ren Endpunkt (durch verblindetes, unabh&auml;ngiges Review-Komitee ermitteltes PFS) erreicht hat. Das mediane PFS ist im Brigatinib-Arm noch nicht erreicht, w&auml;hrend es im Vergleichsarm bei 9,8 Monaten liegt (HR: 0,49; p=0,0007; 1-Jahres-PFS: 67 % f&uuml;r Brigatinib vs. 43 % f&uuml;r Crizotinib). Das intrakranielle PFS war unter Brigatinib ebenfalls signifikant l&auml;nger als unter Crizotinib, dies sowohl in der ITT-Population (HR: 0,42; p=0,0006) als auch in der Population der Patienten mit Hirnmetastasen zu Studienbeginn (HR: 0,27; p&lt;0,0001). <br />Brigatinib hat sich als gut vertr&auml;glich erwiesen. Dr. Califano wies jedoch darauf hin, dass unter Brigatinib mehr F&auml;lle einer fr&uuml;hen Pneumonitis (aufgetreten in den Tagen 3 bis 8 nach Studienbeginn) verzeichnet worden sind als unter Crizotinib (3 % vs. 0 % ). &bdquo;Diese fr&uuml;he Pneumonitis k&ouml;nnte ein spezifisches Merkmal von Brigatinib unter den ALK-Tyrosinkinasehemmern darstellen. Sie trat mit 3 % jedoch selten auf und die Rate scheint in der ALTA- 1L tiefer zu sein als in Studien zu sp&auml;teren Linien.&ldquo; Zusammenfassend hielt er fest: &bdquo;Brigatinib stellt eine vielversprechende neue Erstlinienoption f&uuml;r Patienten mit ALK-positiven nicht kleinzelligen Lungenkarzinomen dar.&ldquo;</p> <h2>Patient-reported Outcomes untersucht</h2> <p>Die PACIFIC-Studie zeigte, dass eine Konsolidierung mit Durvalumab im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen, inoperablen nicht kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) ohne Progress nach einer definitiven platinbasierten Radiochemotherapie zu einem signifikant l&auml;ngeren PFS und OS f&uuml;hrt.^{5, 6} In Genf wurde nun eine Arbeit vorgestellt, die sich mit Patient-reported Outcomes (PROs) in der PACIFIC-Studienpopulation besch&auml;ftigte.⁷ Die Erhebung der PROs erfolgte in der Studie zum Zeitpunkt der Randomisierung, nach 4 und 8 Wochen, danach alle 8 Wochen bis Woche 48 sowie nachfolgend alle 12 Wochen bis zum Progress. Die Daten wurden mittels EORTC QLQ-C30 und -LC13 erhoben. Als klinisch relevante Differenz in den PROs wurde ein Unterschied von 10 Punkten in den Scores definiert. Dr. Marina Garassino (Mailand/I) erkl&auml;rte zu Beginn ihrer Pr&auml;sentation: &bdquo;Analysen der ITT-Population der Studie haben uns gezeigt, dass PROs wie Symptomatik und Funktionalit&auml;t, der globale Gesundheitsstatus und die Lebensqualit&auml;t durch die Behandlung mit Durvalumab im Vergleich zu Placebo nicht negativ beeinflusst wurden.&ldquo; Mithilfe einer retrospektiven Analyse wurde nun untersucht, ob die PD-L1-Expression des Tumors einen Einfluss auf PROs aufweist. &bdquo;Ziel unserer Untersuchung war, das Nutzen- Risiko-Profil der Durvalumab-Behandlung in den verschiedenen PD-L1-Subgruppen besser zu verstehen&ldquo;, erg&auml;nzte sie in diesem Zusammenhang.</p> <h2>Keine Beeintr&auml;chtigung von PROs</h2> <p>Wie die Post-hoc-Analyse schlie&szlig;lich zeigte, konnten zwischen den beiden Behandlungsarmen keine klinisch relevanten Unterschiede in den PROs festgestellt werden, dies unabh&auml;ngig davon, um welche PD-L1-Subgruppe es sich handelte. Die Resultate der PD-L1-Subgruppen erwiesen sich zudem als konsistent mit denjenigen der ITT-Population. &bdquo;Dies weist darauf hin, dass die PROs unabh&auml;ngig von der PD-L1-Expression erhalten blieben. Diese Resultate sprechen daf&uuml;r, die Behandlung mit Durvalumab nach einer definitiven Radiochemotherapie bei diesen Patienten als Therapiestandard anzusehen&ldquo;, schloss Dr. Garassino ihre Ausf&uuml;hrungen.</p> <h2>Nachfolgende Immuntherapie beeinflusst &Uuml;berleben</h2> <p>In der Phase-III-Studie MYSTIC f&uuml;hrte die Erstlinienbehandlung mit Durvalumab im Vergleich zu einer Chemotherapie bei Patienten mit einem metastasierten NSCLC und einer PD-L1-Expression der Tumorzellen (PD-L1 TC) von mindestens 25 % zwar nicht zu einer statistisch signifikanten, jedoch zu einer klinisch relevanten Verl&auml;ngerung des medianen OS (16,3 Monate vs. 12,9 Monate; HR: 0,76; p=0,036).⁸ W&auml;hrend der Studie war ein Cross-over der Patienten von der Chemotherapie zu Durvalumab nicht erlaubt. PD Dr. Niels Reinmuth (M&uuml;nchen-Gauting/D) pr&auml;sentierte nun eine Auswertung des Behandlungsmusters nach Abschluss der Studie.⁹ Dabei wurde insbesondere auch der Effekt einer nachfolgenden Immuntherapie auf das OS untersucht. <br />Die Auswertung ergab, dass Patienten des Durvalumab-Arms als Folgetherapie haupts&auml;chlich eine Chemotherapie erhielten, w&auml;hrend Patienten des Chemotherapiearms nach Studienabschluss vor allem</p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Socinski MA et al.: Atezolizumab for first-line treatment of metastatic nonsquamous NSCLC. N Engl J Med 2018; 378(24): 2288-2301 <strong>2</strong> Reck M et al.: IMpower150: an exploratory analysis of efficacy outcomes in patients with EGFR mutations. Ann Oncol 2019; 30(Suppl 2): 104O <strong>3</strong> Reck M et al.: Atezolizumab plus bevacizumab and chemotherapy in non-small-cell lung cancer (IMpower150): key subgroup analyses of patients with EGFR mutations or baseline liver metastases in a randomised, open-label phase 3 trial. Lancet Respir Med 2019 Mar 25. pii: S2213-2600(19)30084-0. [Epub ahead of print] <strong>4</strong> Califano R et al.: Brigatinib (BRG) vs crizotinib (CRZ) in the phase III ALTA-1L trial. Ann Oncol 2019; 30(Suppl 2): 106O <strong>5</strong> Antonia SJ et al.: Durvalumab after chemoradiotherapy in stage III non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2017; 377: 1919-29 <strong>6</strong> Antonia SJ et al.: Overall survival with durvalumab after chemoradiotherapy in stage III NSCLC. N Engl J Med 2018; 379: 2342-50 <strong>7</strong> Garassino MC et al.: Patient-reported outcomes (PROs) with durvalumab by PD-L1 expression in unresectable, stage III NSCLC (PACIFIC). Ann Oncol 2019; 30(Suppl 2): LBA2 <strong>8</strong> Rizvi NA et al.: Durvalumab with or without tremelimumab vs platinumbased chemotherapy as first-line treatment for metastatic non-small cell lung cancer: MYSTIC. Ann Oncol 2018; 29(Suppl 10): LBA6 <strong>9</strong> Reinmuth N et al.: Effect of poststudy immunotherapy on overall survival outcome in patients with metastatic NSCLC treated with first-line durvalumab vs chemotherapy in the phase 3 MYSTIC study. Ann Oncol 2019; 30(Suppl 2): LBA4</p> </div> </p>