Pemigatinib im fortgeschrittenen Stadium mit FGFR2-Rearrangement

In der Phase-III-Studie FIGHT-302 wurde der FGFR1–3-Inhibitor Pemigatinib beim fortgeschrittenen Cholangiokarzinom gegen eine Cisplatin-haltige Chemotherapie geprüft. Trotz früher Schließung der Studie zeigen die Ergebnisse Wirksamkeit und Sicherheit unter der Erstlinientherapie mit Pemigatinib.

Für die internationale, offene, randomisierte und aktiv kontrollierte Phase-III-Studie FIGHT-302 wurden mehr als 4500 Betroffene mit nicht resektablem fortgeschrittenem oder metastasiertem Cholangiokarzinom auf FGFR2-Alterationen gescreent und 167 in die beiden Behandlungsarme mit Pemigatinib oder Gemcitabin plus Cisplatin randomisiert. Primärer Studienendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS).

Aufgrund der zögerlichen Rekrutierung durch die Änderung des Erstlinienstandards von der Chemotherapie zur Immunchemotherapie wurde die Studie frühzeitig geschlossen. Die Ergebnisse der FIGHT-302-Studie zeigen dennoch einen vielversprechenden signifikanten Vorteil für die Pemigatinib-Therapie. Im Median wurde mit Pemigatinib ein PFS von 8,3 Monaten erreicht versus 6,8 Monate im Chemotherapie-Arm. Das Risiko für einen Progress wurde um 42% reduziert (HR: 0,58; 95% CI: 0,39–0,87; p=0,0078). Es sprachen 47,0% versus 15,5% der Erkrankten auf die Studienmedikation an (p<0,0001). Die Dauer des Ansprechens lag bei 14,2 Monaten versus 6,3 Monate, die Krankheitskontrollrate bei 89,2% versus 67,9%. Bei Krankheitsprogress hatten Patient:innen im Chemotherapie-Arm die Möglichkeit, in den Pemigatinib-Arm zu wechseln. Dies nahmen 42 Betroffene wahr und erreichten auch mit Pemigatinib in der zweiten Therapielinie eine Ansprechrate von 38%. Das Gesamtüberleben (OS) war zwischen den beiden Studienarmen mit median 24,4 Monaten versus 25,0 Monate nicht verschieden (HR: 1,095; 95% CI: 0,73–1,64; p=0,6581). Allerdings erhielten etwa 80% der Patient:innen des Chemotherapiearms nach Krankheitsprogress letztendlich einen FGFR-Inhibitor, darunter auch Pemigatinib. 14 Patient:innen wurden nach Krankheitsprogress nicht mit einem FGFR-Inhibitor behandelt und hatten im Median ein OS von 11,1 Monaten. Analysen der zirkulierenden Tumor-DNA (ctDNA) mithilfe von Next-Generation-Sequencing (NGS) zeigten häufig sekundäre FGFR2-Mutationen bei Patient:innen mit Krankheitsprogress unter Pemigatinib.

Klinisch relevante therapieassoziierte Nebenwirkungen traten bei 27,7% im Pemigatinib-Arm versus 23,3% im Chemotherapie-Arm auf. Bei 6,0% versus 11,0% der Patient:innen führten therapieassoziierte Nebenwirkungen zum Abbruch der Therapie.

Fazit:
Die Ergebnisse der FIGHT-302-Studie weisen auf das mögliche Potenzial von Pemigatinib in der Erstlinientherapie bei Patient:innen mit fortgeschrittenem Cholangiokarzinom und FGFR2-Rearrangement hin. Zudem bestätigen die Daten den Einsatz von Pemigatinib in der zweiten Therapielinie nach Chemotherapie.