Aktuelles in der Diagnostik und Therapie der systemischen Mastozytosen

Leading Opinions

Autor:

PD Dr. med. Dr. rer. nat. Stefan Balabanov1

1 Klinik für Medizinische Onkologie und Hämatologie Universitätsspital Zürich 2 Allergiestation, Dermatologische Klinik, Universitätsspital Zürich E-Mail: stefan.balabanov@usz.ch

Autor:

Dr. med. Marina Bissig1

Autor:

Dr. med. Claudia Lang2

Autor:

Prof. Dr. med. Peter Schmid-Grendelmeier2

11.07.2019

Systemische Mastozytosen sind recht seltene Erkrankungen, die sich extrakutan am häufigsten im Knochenmark manifestieren. Die klonale Expansion der Mastzellen beruht meist auf einer Mutation im Proto-Onkogen c-KIT. Welches aktuell die grössten diagnostischen und therapeutischen Herausforderungen sind, erfahren Sie im folgenden Artikel. <div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Die SM sind eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, welche sich mit einer Vielzahl von Symptomen präsentieren können.</li> <li>Eine interdisziplinäre Diagnostik und Therapie werden zunehmend wichtiger, um den Patienten eine optimale Behandlung zu ermöglichen.</li> <li>In der Diagnostik wird der Nachweis von molekulargenetischen Veränderungen in Zukunft an Bedeutung gewinnen, um eine bessere Prognoseabschätzung und Therapiesteuerung zu ermöglichen.</li> </ul> </div> Unter dem Begriff Mastozytose wird eine heterogene Gruppe von Erkrankungen zusammengefasst, welche charakterisiert sind durch eine klonale Proliferation abnormer Mastzellen und deren Akkumulation in der Haut und/oder in extrakutanen Geweben. Pathogenetisch beruht die klonale Expansion der Mastzellen in den meisten Fällen auf einer aktivierenden Mutation im KIT-Gen (häufigste Mutation: c-KIT D816V).1 Die Erkrankung ist selten, mit einer geschätzten Inzidenz von 0,5–1 : 100 000, und wird entsprechend der aktuellen WHO-Klassifikation in drei Subgruppen unterteilt: die kutane Mastozytose, die systemischen Mastozytosen (SM) und das sehr seltene Mastzellsarkom.2 Wir werden uns in diesem Artikel auf die Diagnostik und Therapie der SM fokussieren, welche durch einen Befall von einem oder mehreren extrakutanen Geweben mit oder ohne zusätzlichen Befall der Haut charakterisiert sind. Die häufigste extrakutane Manifestation ist im Knochenmark, seltener findet sich auch eine Mastzellvermehrung in der Milz, der Leber, den Lymphknoten, im Gastrointestinaltrakt oder in anderen Organen. Die Symptome der Erkrankung resultieren aus der chronischen und episodischen nicht bedarfsadaptierten Freisetzung von Mastzell-Mediatoren und v. a. in fortgeschrittenen Stadien aus der Gewebeinfiltration der Mastzellen mit daraus resultierenden Organschäden. <h2>Wann soll an eine SM gedacht werden?</h2> Die Differenzialdiagnose ist wegen der meist unspezifischen Symptome breit. An eine SM sollte unter anderem bei erwachsenen Patienten mit Neudiagnose einer kutanen Mastozytose, bei episodischen Symptomen einer Mastzellaktivierung, welche mindestens zwei Organsysteme betreffen (z. B. Flush-Symptomatik, unklare Tachykardien, Diarrhöen, Fatigue oder muskuloskelettale Schmerzen, wobei die Beschwerdefrequenz von täglich bis selten variieren kann), bei unklaren hypotensiven Synkopen oder Präsynkopen, bei arteriellen Hypotonien als Reaktion auf einen Bienen-, Wespen- oder anderen Hymenopterenstich oder auch bei Diagnose einer Osteoporose im jungen Erwachsenenalter, bei pathologischen Frakturen oder diffusen radiologischen Abnormitäten (lytische oder sklerotische Läsionen) gedacht werden. Auch eine unklare Hepatosplenomegalie, Zytopenien unklarer Ätiologie, mit eventueller Ausschwemmung von Mastzellen ins periphere Blut, verbunden mit Symptomen einer Mastzellaktivierung können selten Zeichen einer SM sein. Daran gedacht werden sollte auch bei Tryptase-Werten im peripheren Blut von > 20 ng/ml, gemessen zu zwei verschiedenen Zeitpunkten ohne vorausgehende allergische Reaktion. Schwierig gestaltet sich häufig die klinische Abgrenzung zu einem Mastzellaktivierungssyndrom.3, 4 <h2>Interdisziplinäre Diagnostik der SM</h2> Das diagnostische Vorgehen dient dem Nachweis von atypischen Mastzellen und von möglichen Organbeteiligungen (Bund C-Kriterien). Die Abklärung und auch die Behandlung erfordern häufig ein interdisziplinäres Team bestehend aus Allergologen, Dermatologen, Hämatologen, Rheumatologen, Kardiologen, Gastroenterologen und Psychiatern. In der Anamnese sollte u. a. nach anaphylaktischen Reaktionen, Flush-Symptomatik, Pruritus, Hautläsionen, gastrointestinalen Beschwerden (abdominale Schmerzen, Diarrhö, Nausea/Emesis), unklaren Synkopen, muskuloskelettalen Symptomen und psychiatrischen Beschwerden (Angststörung und Depression) gefragt werden. In der klinischen Untersuchung liegt der Fokus auf dem Vorhandensein kutaner Veränderungen, einer Hepatosplenomegalie und Lymphadenopathien. Laboranalytisch sollten ein mikroskopisches Differenzialblutbild, ein Gerinnungsstatus, die Laktatdehydrogenase, Leber- und Nierenwerte sowie eine Baseline-Tryptase bestimmt werden. Als ergänzende apparative Untersuchungen sind eine Sonografie des Abdomens (Hepatopathie/Splenomegalie/Lymphome), eine Osteodensitometrie und bei Knochenschmerzen ggf. eine Ganzkörper-Computertomografie im Myelomprotokoll zu empfehlen. In Abhängigkeit von den Beschwerden des Patienten sollen ergänzend endoskopische Untersuchungen und bei kutanen Manifestationen eine Hautbiopsie erfolgen. Zur Beurteilung der Indikation für eine Knochenmarkpunktion kann der REMA-Score (spanisches Netzwerk für Mastozytose) hilfreich sein.5 Er berechnet die Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen von klonalen Mastzellen und einer SM bei Patienten mit Symptomen einer systemischen Mastzellaktivierung ohne kutanen Befall (männlich: +1, weiblich: –1, kein/e Urtikaria, Pruritus, Angioödem: +1, Urtikaria, Pruritus, Angioödem: –2, Präsynkope und/oder Synkope: +3, Tryptase < 15 ng/ml: –1, Tryptase > 25 ng/ ml: +2). Bei einem Score von ≥ 2 empfehlen die Autoren der Studie eine Knochenmarkpunktion. Die Sensitivität liegt bei 84– 87 % und die Spezifität bei 74 %. Dabei sollten eine Biopsie (Immunhistochemie [Tryptase], CD117 und CD25), ein Aspirat (atypische Mastzellen), eine Immunphänotypisierung (häufig aberrante Expression von CD25 und/oder CD2 [Panel sollte CD2, CD25, CD117, CD34 und CD45 umfassen]), eine Molekulardiagnostik (BCRABL-1, Januskinase 2 [JAK2], c-KIT-Mutation: Neoplastische Mastzellen zeigen in > 80 % eine c-KIT-Mutation, am häufigsten D816V) sowie ggf. eine konventionelle Zytogenetik und ein Next-Generation Sequencing (NGS) im Falle einer assoziierten (myeloischen) hämatologischen Neoplasie oder einer fortgeschrittenen Mastozytose durchgeführt werden. Fünf Untergruppen der SM Die Kriterien für die Diagnose einer SM sind in der Tabelle 1 zusammengefasst. Es müssen das Major-Kriterium und eines der Minor-Kriterien oder alle drei Minor-Kriterien erfüllt sein. Zur weiteren Einteilung der Subgruppen müssen in der Folge die B- und C-Kriterien berücksichtigt werden (Tab. 2). Basierend auf den Ergebnissen der Diagnostik können die SM gemäss WHO 2016 in fünf Untergruppen unterteilt werden: die indolente SM (ISM), die «smoldering» SM (SSM), die aggressive SM (ASM), die SM mit assoziierter hämatologischer Neoplasie (SM-AHN) und die Mastzellleukämie (MCL).6 Eine korrekte Einteilung ist von grosser klinischer Relevanz, da sich die Untergruppen bezüglich Prognose und Behandlung deutlich unterscheiden (Tab. 3). Bei der indolenten Form scheint die Lebenserwartung nicht eingeschränkt zu sein.7 Bei den fortgeschrittenen Stadien ist dahingehend die Lebenserwartung deutlich verkürzt (medianes Gesamtüberleben von 3,5 Jahren).8 Dies trifft wahrscheinlich auch auf die SSM zu.9 Wichtige prognostische Faktoren sind: Alter > 60 Jahre, Gewichtsverlust, Hypoalbuminämie, Thrombozytopenie, Anämie, LDH-Erhöhung, Erhöhung der alkalischen Phosphatase (AP), Hepatosplenomegalie. 7, 10, 11 Zunehmend wird auch die Bedeutung von somatischen Mutationen für die Prognosebeurteilung wichtig. Insbesondere Mutationen in «additional sex combs-like 1» (ASXL1), «neuroblastoma rat sarcoma» (NRAS) und «runt-related transcription factor 1» (RUNX1) scheinen mit einer schlechteren Prognose einherzugehen.12 <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Leading Opinions_Onko_1904_Weblinks_lo_onko_1904_s19_tab1_balabanov_mastozytose.jpg" alt="" width="550" height="323" /> <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Leading Opinions_Onko_1904_Weblinks_lo_onko_1904_s19_tab2_balabanov_mastozytose.jpg" alt="" width="550" height="335" /> <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Leading Opinions_Onko_1904_Weblinks_lo_onko_1904_s20_tab3_balabanov_mastozytose.jpg" alt="" width="550" height="612" />   <h2>Mediator-bedingte Symptome kontrollieren</h2> Das individuelle Therapiekonzept sollte interdisziplinär festgelegt werden. Am Universitätsspital Zürich werden die Fälle am Mastozytoseboard besprochen, welches aus den eingangs erwähnten Spezialisten besteht. Hier werden weitere diagnostische Schritte und die Therapie festgelegt. Die Therapie der SM dient der Kontrolle der Mediator-bedingten Symptome, der Mastzellaktivierung und bei entsprechender Indikation der Reduktion der Mastzelllast in den betroffenen Organen (Tab. 4). Mit zunehmendem Erkrankungsgrad nehmen die Mediator-assoziierten Beschwerden in der Regel ab. Alle Patienten sollten ein Allergie-Notfallset (Steroide, Antihistaminika, Adrenalinautoinjektor [Epi-Pen®]) bei sich tragen und über mögliche Trigger einer Mastzelldegranulation informiert sein (z. B. Exposition gegenüber Hitze und Kälte, akuter emotionaler Stress, extreme körperliche Anstrengung, Alkohol und scharfes Essen, Medikamente wie Aspirin, nichtsteroidale Antirheumatika und Antibiotika, Infekte, Narkosen, Operationen und Hymenopterenstiche). Zu beachten ist, dass die Trigger für die einzelnen Patienten verschieden sind und keine generellen Verbote, insbesondere bei Medikamenten, existieren. Zur Kontrolle der Mediator-vermittelten Symptome kommen Histamin-H1-Rezeptor(H1)- (Indikation: Flushing und Pruritus) und H2-Blocker (Indikation: abdominale Schmerzen, Krämpfe, Magenbrennen, Diarrhö) sowie bei Nichtansprechen auf diese zwei Substanzklassen ggf. Leukotrienrezeptor- Antagonisten (Indikation: Flushing, Pruritus, abdominale Krämpfe) zum Einsatz.13, 14 Bei Magenbeschwerden sollten zusätzlich Protonenpumpenblocker verschrieben werden. Zur Kontrolle der Mastzellaktivierung werden Substanzen wie die Cromoglicinsäure und ggf. auch Omalizumab eingesetzt. Omalizumab ist ein monoklonaler Antikörper, welcher die Bindung von IgE an die Mastzellen hemmt.15 Der Einsatz des Antikörpers kann vor allem bei anaphylaktischen Reaktionen und starken urtikariellen Symptomen nach Rücksprache mit der Krankenkasse diskutiert werden. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Leading Opinions_Onko_1904_Weblinks_lo_onko_1904_s21_tab4_balabanov_mastozytose.jpg" alt="" width="550" height="504" /> <h2>Antiproliferative Therapien bei fortgeschrittenen Mastozytosen</h2> Liegt bei Diagnosestellung bereits eine fortgeschrittene Mastozytose (ASM, SMAHN, MCL) vor, ist die Indikation für eine zusätzliche antiproliferative Mastzell-gerichtete Therapie in der Regel gegeben, da diese Erkrankungen einen aggressiveren klinischen Verlauf mit Auftreten von Endorganschäden zeigen. Das Ziel der Therapie ist, die Organdysfunktion zu reduzieren, die Lebensqualität zu verbessern und ggf. ein Bridging bis zur allogenen Stammzelltransplantation zu ermöglichen.16 Bei der SM-AHN ergeben sich die Therapieindikation und Behandlungsstrategie in der Regel aus der assoziierten hämatologischen Neoplasie. Zur antiproliferativen Behandlung stehen Substanzen wie Midostaurin, Interferon und Cladribin sowie Imatinib (ggf. bei Patienten mit Wildtyp-KIT oder nicht-KIT-D816V-Mutation) zur Verfügung.17–19 Hydroxyurea kann bei primär störender Splenomegalie oder führender Leukozytose sowie bei einer assoziierten myeloischen Neoplasie diskutiert werden, kommt jedoch eher selten zum Einsatz.20 Midostaurin ist bei bestehender Indikation für eine antiproliferative Therapie meist das Medikament der ersten Wahl, unabhängig vom KIT-Mutationsstatus.21 Ausnahmen sind «Fip1-like1-platelet-derived growth factor receptor alpha»(FIP1L1-PDGFRA)-positive myeloische Neoplasien mit einer Eosinophilie und gut differenzierte fortgeschrittene Mastozytosen mit Wildtyp-KIT-Mutationen oder KIT-Mutationen ausserhalb von Exon 17, welche auf Imatinib ansprechen. Ein Ansprechen kann in circa zwei Dritteln der Patienten beobachtet werden und hält ca. 18–24 Monate an (selten gar > 5 Jahre). Das mediane Überleben bei Patienten mit einer fortgeschrittenen Mastozytose liegt bei etwa 40 Monaten.22 Als Nebenwirkungen treten häufig Übelkeit und Erbrechen sowie milde Zytopenien auf. Weitere Tyrosinkinaseinhibitoren sind aktuell in der klinischen Entwicklung.23 Insbesondere der selektive c-KIT-Inhibitor Avapritinib scheint eine schnelle und auch anhaltende Reduktion der Mastzellen zu induzieren.24 Cladribin kommt im Falle einer rasch progredienten Erkrankung nach einem Therapieversagen auf Midostaurin zum Einsatz. Ein Ansprechen findet sich in 60–70 %. Dieses ist in der Regel jedoch zeitlich begrenzt.18 Meist müssen mehrere Zyklen verabreicht werden (alle vier bis acht Wochen). Die häufigsten schweren Nebenwirkungen sind die Lymphopenie, Neutropenien und opportunistische Infekte. Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation ist die einzige potenziell kurative Option mit einem Therapieansprechen bei der SM. Diese sollte bei Patienten mit einer therapiebedürftigen SM-AHN oder einer rasch voranschreitenden Erkrankung und immer im Falle einer MCL frühzeitig evaluiert werden. Aus retrospektiven Daten bei Patienten mit MCL, SM-AHN und ASM wird ein komplettes Ansprechen bei einem Drittel der Patienten beschrieben, mit 3-Jahres-Überlebensraten von 17 % bei MCL, 74 % bei SM-AHN und 43 % bei ASM. Eine Behandlung mit Interferon alpha ist in der Regel für ältere Patienten mit einer langsam progredienten symptomatischen Erkrankung reserviert, welche eine intensivere Therapie nicht vertragen. Eine komplette Remission wird darunter selten erreicht. Als häufigste Nebenwirkungen treten grippeartige Symptome, Zytopenien und Depressionen auf.25 Das pegylierte Interferon alpha 2 ist oft besser verträglich und hat eine längere Halbwertszeit. Neben der Behandlung der Mastzell-assoziierten Symptome ist eine Prophylaxe bzw. Therapie einer Osteoporose ebenfalls ein wichtiger Aspekt in der Betreuung von Patienten mit einer SM.26 <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Baird JH, Gotlib J: Clinical validation of KIT inhibition in advanced systemic mastocytosis. Curr Hematol Malig Rep 2018; 13(5): 407-16 2 Valent P et al.: Mastocytosis: 2016 updated WHO classification and novel emerging treatment concepts. Blood 2017; 129(11): 1420-7 3 Valent P, Akin C: Doctor, I think I am suffering from MCAS: differential diagnosis and separating facts from fiction. J Allergy Clin Immunol Pract 2019; 7(4): 1109-14 4 Valent P et al.: Proposed diagnostic algorithm for patients with suspected mast cell activation syndrome. J Allergy Clin Immunol Pract 2019; 7(4): 1125-33 e1 5 Alvarez-Twose I et al.: Validation of the REMA score for predicting mast cell clonality and systemic mastocytosis in patients with systemic mast cell activation symptoms. Int Arch Allergy Immunol 2012; 157(3): 275-80 6 Arber DA et al.: The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016; 127(20): 2391-405 7 Lim KH et al.: Systemic mastocytosis in 342 consecutive adults: survival studies and prognostic factors. Blood 2009; 113(23): 5727- 36 8 Sperr WR et al.: Prognostic factors and survival prediction in 1,088 patients with mastocytosis collected in the registry of the European Competence Network on Mastocytosis (ECNM Registry). Blood 2016; 128: 296 9 Tefferi A et al.: Smoldering mastocytosis: survival comparisons with indolent and aggressive mastocytosis. Am J Hematol 2019; 94(1): E1-E2 10 Butterfield JH & Weiler CR: Systemic mastocytosis in the elderly. Am J Hematol 2013; 88(5): 406-8 11 Pardanani A et al.: World Health Organization class-independent risk categorization in mastocytosis. Blood Cancer J 2019; 9(3): 29 12 Pardanani A et al.: Mayo alliance prognostic system for mastocytosis: clinical and hybrid clinical-molecular models. Blood Adv 2018; 2(21): 2964-72 13 Tolar J et al.: Leukotriene-receptor inhibition for the treatment of systemic mastocytosis. N Engl J Med 2004; 350(7): 735-6 14 Schuch A, Brockow K: Mastocytosis and anaphylaxis. Immunol Allergy Clin North Am 2017; 37 (1): 153-64 15 Broesby-Olsen S et al.: Omalizumab prevents anaphylaxis and improves symptoms in systemic mastocytosis: Efficacy and safety observations. Allergy 2018; 73(1): 230-8 16 Ustun C et al.: Hematopoietic stemcell transplantation for advanced systemic mastocytosis. J Clin Oncol 2014; 32(29): 3264-74 17 Casassus P: Treatment of adult systemic mastocytosis with interferon-alpha: results of a multicentre phase II trial on 20 patients. Br J Haematol 2002; 119(4): 1090-7 18 Kluin-Nelemans HC et al.: Cladribine therapy for systemic mastocytosis. Blood 2003; 102(13): 4270-6 19 Alvarez-Twose I et al.: Imatinib in systemic mastocytosis: a phase IV clinical trial in patients lacking exon 17 KIT mutations and review of the literature. Oncotarget 2017; 8(40): 68950-63 20 Lim KH et al.: Cytoreductive therapy in 108 adults with systemic mastocytosis: outcome analysis and response prediction during treatment with interferon-alpha, hydroxyurea, imatinib mesylate or 2-chlorodeoxyadenosine. Am J Hematol 2009; 84(12): 790-4 21 Gotlib J et al.: Efficacy and safety of midostaurin in advanced systemic mastocytosis. N Engl J Med 2016; 374(26): 2530-41 22 DeAngelo DJ et al.: Efficacy and safety of midostaurin in patients with advanced systemic mastocytosis: 10-year median follow-up of a phase II trial. Leukemia 2018; 32(2): 470-78 23 Shomali W, Gotlib J: The new tool «KIT» in advanced systemic mastocytosis. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2018; 2018(1): 127-36 24 News in Brief: Rapid responses to Avapritinib (BLU-285) in mastocytosis. Cancer Discov 2018; 8(2): 133 25 Hauswirth AW: Response to therapy with interferon alpha-2b and prednisolone in aggressive systemic mastocytosis: report of five cases and review of the literature. Leuk Res 2004; 28(3): 249-57 26 Rossini M et al.: Bone involvement and osteoporosis in mastocytosis. Immunol Allergy Clin North Am 2014; 34(2): 383-96 </div>

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