Resultate zur Transthyretin-Amyloidose-Therapie im Real-World-Setting

Die Longitudinalstudie THAOS zeigt, dass die Behandlungserfolge, die mit dem Transthyretin-Stabilisator Tafamidis in der Behandlung der Transthyretin-Amyloidose (ATTR) mit Kardiomyopathie im klinischen Alltag erreicht werden, die Ergebnisse der Zulassungsstudie nicht nur replizieren, sondern sogar übertreffen. Letzteres wird auf die frühere Diagnose und den frühen Behandlungsbeginn zurückgeführt.

Bei der ATTR kommt es durch Aggregation fehlgefalteter Monomere des Transportproteins Transthyretin zur Bildung unlöslicher Amyloidfibrillen. In der Folge wird Amyloid in unterschiedlichen Organen, u.a. in den Nerven, im Herzen und im Gastrointestinaltrakt, abgelagert. Häufigste klinische Manifestationen sind sensible und autonome Polyneuropathie sowie Kardiomyopathie mit restriktiver Herzinsuffizienz bzw. die Kombination beider Phänotypen. Die ATTR kann einen genetischen Hintergrund haben (hATTR) oder als „Wild-type“-TTR-Amyloidose, (wt-ATTR) sporadisch vor allem bei Männern über 60 Jahre auftreten. Unbehandelt ist die Prognose einer ATTR-Kardiomyopathie (ATTR-CM) mit einem geschätzten Überleben von zwei bis sechs Jahren ungünstig.¹

Tafamidis ist ein spezifischer Transthyretin-Stabilisator, mit dem in der Studie ATTR-ACT (Tafamidis in Transthyretin Cardiomyopathy Clinical Trial) eine signifikante Reduktion der Mortalität von Patienten mit ATTR-CM gezeigt werden konnte. Auf Basis dieser Studie, in die Patienten sowohl mit genetischer als auch mit wtATTR-CM eingeschlossen waren, erfolgte die Zulassung von Tafamidis in mehr als 50 Ländern, darunter auch in der EU.²

THAOS-Studie untersucht Mortalität unter Alltagssituation

Bis vor Kurzem lagen nur wenige Daten zur Beeinflussung der Mortalität bei ATTR-CM unter klinischen Alltagsbedingungen vor. Um diese Evidenzlücke zu schließen, wurde das „Transthyretin Amyloidosis Outcomes Survey“ (THAOS) als longitudinale Phase-IV-Beobachtungsstudie ins Leben gerufen. Eingeschlossen wurden Patienten mit ATTR-CM sowie asymptomatische Träger pathogener Transthyretin-Varianten, wobei Daten bis zurück ins Jahr 2007 berücksichtigt wurden. Das Überleben wurde in Abhängigkeit vom Tafamidis-Behandlungsstatus (behandelt/unbehandelt) analysiert. In der mit Tafamidisbehandelten Gruppe lag das mediane Alter bei Einschluss bei 77,7 Jahren, in der Tafamidis-unbehandelten bei 76,4 Jahren; 91,8% und 90,0% waren Männer; bei 91,8% bzw. 83,8% lag eine „Wild-type“-Erkrankung vor.

Besseres Real-World-Outcome als in klinischen Studien

Die Auswertung spricht deutlich für einen Überlebensvorteil durch Tafamidis. Während das Gesamtüberleben behandelter Patienten nach 30 Monaten bei 84,4% sowie nach 42 Monaten bei 76,8% lag, waren es bei unbehandelten Patienten lediglich 70,0% bzw. 59,3%. Subgruppen-Analysen zeigen, dass die Genese der ATTR (wtATTR-CM vs. genetische ATTR-CM) keinen Einfluss auf die erhöhte Überlebenswahrscheinlichkeit mit Tafamidis hatte. In THAOS wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet. Bei keinem Patienten musste die Tafamidis-Dosis reduziert werden, zumindest zeitweises Absetzen war lediglich bei 2,7% der Kohorte (16 Patienten) erforderlich.³

Da die Zulassung von Tafamidis innerhalb der Beobachtungszeit von THAOS erfolgte, wurde der Großteil der behandelten Patienten (73,4%) in den Jahren 2019 bis 2023 in die Studie aufgenommen, während mehr als die Hälfte der unbehandelten Patienten (54,8%) zwischen 2013 und 2018 eingeschlossen wurden. Analysen zeigen bei den später in THAOS eingeschlossenen Patienten längeres Überleben, wobei dieses die in ATTR-ACT beobachteten Ergebnisse übertraf. Dies lege nahe, so die Autoren, dass frühe Diagnose und Behandlung mit Tafamidis die Prognose der ATTR-CM verbessern könnten.

Ein Vergleich zwischen THAOS und ATTR-ACT zeigt, dass in THAOS weniger Patienten in NYHA-Klasse III und mehr Patienten in NYHA-Klasse I waren. Auch das mediane NT-proBNP war in THAOS niedriger als in ATTR-ACT. In diesem Zusammenhang weisen die Autoren auch auf Daten der Verlängerungsstudie von ATTR-ACT hin, die für Patienten, die in der verblindeten Phase der Studie Verum erhalten hatten, gegenüber Placebopatienten, die später auf Tafamidis umgestellt wurden, einen langfristigen Überlebensvorteil zeigen.⁴