Neue Perspektiven für das Karotis-Stenting bei Patienten mit asymptomatischer Karotisstenose nach der CREST-2-Studie

Die Rolle der Karotisrevaskularisation zur Prävention eines ischämischen Schlaganfalls bei asymptomatischer Karotisstenose wird häufig infrage gestellt. Bei 1245 Patienten mit asymptomatischer Karotisstenose von >70% hat die randomisierte CREST-2-Studie gezeigt, dass bei ausgewählten Patienten ein Karotis-Stenting in Kombination mit optimaler medikamentöser Therapie hinsichtlich des kombinierten Endpunkts – bestehend aus periprozeduralem Schlaganfall und Mortalität sowie ipsilateralem Schlaganfall innerhalb von vier Jahren nach dem Eingriff – der alleinigen medikamentösen Therapie überlegen war. In einem Parallelarm (n=1240) konnte CREST-2 keinen signifikanten Vorteil der chirurgischen Endarteriektomie gegenüber der medikamentösen Behandlung nachweisen. Daher sollte die Rolle des Karotis-Stentings in den Empfehlungen der Fachgesellschaften neu bewertet werden.

Die medizinische Behandlung der Atherosklerose hat sich in den letzten drei Jahrzehnten deutlich verbessert. Die Wirksamkeit und die Sicherheit der Karotisrevaskularisation zur Prävention eines ischämischen Schlaganfalls bei Patienten mit asymptomatischer Karotisstenose unter optimaler medikamentöser Therapie (OMT) werden zunehmend infrage gestellt. Die ersten randomisierten Studien, in denen die Endarteriektomie mit der Karotis-Stentimplantation verglichen wurde, wiesen mehrere Einschränkungen auf, darunter die geringe Erfahrung der Operateure, die das Karotis-Stenting durchführten, sowie das Fehlen von Ein- und Ausschlusskriterien auf Basis der Anatomie des Aortenbogens und der supraaortalen Äste.¹ Tatsächlich erhöht eine ungünstige Anatomie das Schlaganfallrisiko während eines Karotis-Stentings, insbesondere wenn der Eingriff von wenig erfahrenen Operateuren durchgeführt wird. Aus diesem Grund hat die in diesen Studien beobachtete erhöhte Häufigkeit leichter Schlaganfälle nach einer Karotis-Stentimplantation dazu geführt, dass diese Technik in der klinischen Praxis und in den Leitlinien an den Rand gedrängt wurde. Die jüngsten Ergebnisse der Studie CREST-2 (Carotid Revascularization and Medical Management for Asymptomatic Carotid Stenosis Trials) haben das Blatt gewendet und werden in diesem Artikel erörtert.²

Aktuelle Studien zur Karotisrevaskularisation im Vergleich zur optimalen medikamentösen Behandlung bei asymptomatischen Patienten

Vor der Publikation der CREST-2-Studie hatten drei kleinere Studien die Karotisrevaskularisation mit der OMT bei Patienten mit asymptomatischer Karotisstenose verglichen. Die Studie SPACE-2 (Stent-Protected Angioplasty in Asymptomatic Carotid Artery Stenosis vs. Endarterectomy 2) hatte zum Ziel, die Endarteriektomie in Kombination mit OMT mit dem Stenting in Kombination mit einer OMT sowie mit der OMT allein zu vergleichen. Die Studie wurde nach der Aufnahme von 513 der ursprünglich geplanten 3640 Patienten aufgrund von Rekrutierungsproblemen abgebrochen. Es wurde kein Unterschied zwischen den Gruppen hinsichtlich des primären kombinierten Endpunkts – Mortalität oder Schlaganfall innerhalb von 30 Tagen sowie ipsilateraler ischämischer Schlaganfall nach fünf Jahren – festgestellt.³ Die Studie AMTEC (Aggressive Medical Treatment Evaluation for Asymptomatic Carotid Artery Stenosis), in der die Patienten randomisiert entweder einer OMT oder einer OMT plus Endarteriektomie zugewiesen wurden, wurde nach Aufnahme von 55 Patienten vorzeitig abgebrochen, da in der Gruppe mit ausschliesslich medikamentöser Behandlung eine erhöhte Schlaganfallrate festgestellt wurde, was auf einen klinischen Nutzen der chirurgischen Revaskularisation schliessen liess.⁴ Die Studie ECST-2 (Second European Carotid Surgery Trial) wurde aufgrund von Rekrutierungsproblemen vorzeitig abgebrochen und konnte von den geplanten 2000 Patienten nur 429 aufnehmen. Der primäre Endpunkt nach zwei Jahren, zusammengesetzt aus periprozeduraler Mortalität, Auftreten eines Schlaganfalls, eines Myokardinfarkts oder neuer ischämischer Hirnläsionen in der bildgebenden Diagnostik, zeigte keinen Nutzen für die Karotisrevaskularisation.⁵ Dabei ist zu beachten, dass die Art der Revaskularisation (Endarteriektomie oder Stentimplantation) zwar frei wählbar war, jedoch weniger als 5% der Patienten in der Revaskularisationsgruppe Stents erhielten.

CREST-2-Studie

Innovatives Design

Die CREST-2-Studie bestand aus zwei parallel durchgeführten Studien, in die Patienten mit asymptomatischer Karotisstenose von >70% aufgenommen wurden. Im endovaskulären Arm wurden 1245 Patienten für ein Karotis-Stenting plus OMT oder eine OMT allein randomisiert; im chirurgischen Arm wurden 1240 Patienten für eine Endarteriektomie plus OMT oder eine OMT allein randomisiert.² In beiden Studien wurden die Patienten einer strengen Kontrolle der kardiovaskulären Risikofaktoren unterzogen, mit Zielwerten für den systolischen Blutdruck von <130mmHg, LDL <1,8mmol/l sowie einer Überwachung und Behandlung von Hyperglykämie bzw. Diabetes, Rauchen, Übergewicht und Bewegungsmangel. Zudem erhielten die Patienten ein telefonisches Gesundheitscoaching.

Beim Karotis-Stenting-Verfahren war der Einsatz von Systemen zum Schutz vor Embolien während des Eingriffs (in den meisten Fällen Filter) obligatorisch. Um geeignete Kandidaten für eine Stentimplantation zu ermitteln, wurde grösster Wert auf die Selektion der Patienten gelegt, und eine CT- oder MRT-Untersuchung war zwingend erforderlich, um die Anatomie des Aortenbogens und der supraaortalen Äste zu bestimmen. Ausserdem enthielt der Prüfplan mehrere Ausschlusskriterien, die eine für das Karotis-Stenting ungünstige Anatomie betrafen. Und schliesslich waren die Operateure, die das Karotis-Stenting durchführten, erfahrene Fachärzte, die einem Auswahlverfahren mit Überprüfung der Fälle durch ein Expertengremium unterzogen wurden, bevor die Patienten in die Studie aufgenommen werden konnten.

Die Vergleiche wurden in zwei separaten Armen durchgeführt: In einem Arm wurde bei Patienten, die als geeignete Kandidaten für eine endovaskuläre Behandlung eingestuft wurden, der Nutzen des Karotis-Stentings zusätzlich zur OMT mit der alleinigen OMT verglichen. Im anderen Arm wurde bei Patienten, die geeignete Kandidaten für die chirurgische Endarteriektomie waren, die Endarteriektomie plus OMT mit der alleinigen OMT verglichen. Somit erfolgte kein direkter Vergleich zwischen Stenting und Endarteriektomie wie in früheren Studien.

Resultate

Der primäre Endpunkt der CREST-2-Studie war ein kombinierter Endpunkt aus Schlaganfall oder Tod innerhalb von 44 Tagen nach der Randomisierung, ergänzt um ipsilateralen ischämischen Schlaganfall innerhalb von vier Jahren. In der Stenting-Gruppe trat der primäre Endpunkt nach vier Jahren bei 6,1% der Patienten unter alleiniger OMT und bei 2,8% der Patienten unter Stenting plus OMT ein (signifikanter Unterschied, p=0,02) (Abb. 1). Ausserhalb des periprozeduralen Zeitraums betrug die jährliche Rate an ipsilateralen ischämischen Schlaganfällen in der OMT-Gruppe 1,7% pro Jahr und in der Stenting-Gruppe 0,4% pro Jahr. Somit war das jährliche Risiko für einen ipsilateralen ischämischen Schlaganfall nach der postinterventionellen Phase in der konservativen Behandlungsgruppe viermal höher als in der Stenting-Gruppe. Im chirurgischen Studienarm trat der primäre Endpunkt bei 5,3% der Patienten in der Gruppe mit alleiniger medikamentöser Therapie und bei 3,7% der Patienten in der Gruppe mit Endarteriektomie plus OMT ein (nicht signifikanter Unterschied, p=0,24). Es ist zu betonen, dass das Studiendesign keinen direkten Vergleich zwischen Karotis-Stenting und Endarteriektomie erlaubt, da CREST-2 aus zwei separaten Parallelstudien bestand, weshalb die in der Stenting-Studie und in der Chirurgie-Studie randomisierten Patientengruppen nicht identisch waren.

Abb. 1: CREST-2: Periprozedurale Mortalität und Schlaganfall plus Schlaganfall nach 4 Jahren²

Zu beachten ist, dass der Nutzen des Karotis-Stentings bei Patienten mit asymptomatischer Karotisstenose unabhängig vom Alter beobachtet wurde (Abb. 2). Dies zeigt, dass das Karotis-Stenting bei sorgfältig ausgewählten Patienten und Durchführung des Eingriffs durch erfahrene Operateure auch bei älteren Menschen hervorragende Ergebnisse erzielt. Diese Beobachtungen widersprechen den Ergebnissen früherer randomisierter Studien, die darauf hindeuteten, dass sich das Stenting eher für junge Patienten eignet, während bei älteren Patienten der chirurgische Eingriff vorzuziehen sei. Dieses «Altersparadoxon» ist wahrscheinlich auf eine schlechte Patientenselektion und/oder unzureichende Erfahrung der interventionellen Ärzte in diesen Studien zurückzuführen. Tatsächlich weisen ältere Menschen oft eine komplexere Anatomie auf als junge Patienten, weshalb die Erfahrung eine entscheidende Rolle spielt, um eine Embolisation während des Eingriffs zu vermeiden.

Abb. 2: CREST-2: Vorteil für das Karotis-Stenting im Hinblick auf die periprozedurale Mortalität oder Schlaganfall oder einen Schlaganfall nach 4 Jahren in Abhängigkeit vom Alter

Schlussfolgerungen

Die CREST-2-Studie bekräftigt die Bedeutung der Karotisrevaskularisation bei Patienten mit schwerer asymptomatischer Karotisstenose (>70%). In dieser Studie erwies sich das Karotis-Stenting in Kombination mit medikamentöser Therapie als der medikamentösen Therapie allein überlegen, was die Prävention von periprozeduralen Todesfällen oder Schlaganfällen und ipsilateralen Schlaganfällen bis zu vier Jahre nach dem Eingriff betrifft. Die Überlegenheit der chirurgischen Endarteriektomie in Kombination mit medikamentöser Therapie gegenüber der alleinigen medikamentösen Therapie konnte hingegen nicht nachgewiesen werden. Es ist anzumerken, dass sechs Spätkomplikationen in der Endarteriektomie-Gruppe erst lange nach dem chirurgischen Eingriff auftraten. Das Design der CREST-2-Studie lässt jedoch keinen direkten Vergleich zwischen dem Karotis-Stenting und der Endarteriektomie zu.

Obwohl dies nie prospektiv untersucht wurde, scheint die Indikation für eine Karotisrevaskularisation bei Patienten mit asymptomatischer Karotisstenose und Merkmalen eines erhöhten Schlaganfallrisikos, wie zum Beispiel einem Stenosegrad >80%, einer progredienten Stenose, dem Vorliegen einer echoarmen Plaque in der Karotis-Duplex, dem Vorliegen einer Plaqueeinblutung in der MRT, stummen Schlaganfällen im Versorgungsgebiet der Karotis in der Bildgebung des Gehirns, einer verminderten zerebrovaskulären Reserve oder einer im transkraniellen Doppler festgestellten stummen Embolisation, noch fundierter zu sein.⁶

Die Behandlung von Patienten mit Karotisstenose muss in Kompetenzzentren erfolgen, die auf die Expertise von Neurologen, Kardiologen, Spezialisten für Karotis-Stenting, Gefässchirurgen und interventionellen Neuroradiologen zurückgreifen können. Vor jedem Revaskularisationseingriff müssen die betreffenden Patienten im Rahmen eines spezifischen interdisziplinären Boards erörtert werden. Dieses soll erstens die Indikation für eine Revaskularisation stellen und zweitens die optimale Behandlungsmodalität unter Berücksichtigung der neuesten Evidenz für das Stenting bei Patienten mit günstiger Anatomie vorschlagen. Die Empfehlung des interdisziplinären Boards muss anschliessend mit dem Patienten und gegebenenfalls seinem Umfeld besprochen werden. Vor diesem Hintergrund ist eine Revision der Empfehlungen der Fachgesellschaften, die als Erstbehandlung das chirurgische Vorgehen empfehlen, geboten.⁷