MASLD & HFpEF: Koinzidenz, Korrelation oder Kausalität?

Die metabolisch assoziierte steatotische Lebererkrankung (MASLD) und die Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) sind häufige Erkrankungen mit gemeinsamen metabolischen Ursachen. Etwa die Hälfte aller HFpEF-Patient:innen weist gleichzeitig eine MASLD auf. Der Zusammenhang ist klinisch relevant, weniger klar ist, ob die Steatose selbst zur diastolischen Dysfunktion beiträgt.

Die metabolische Dysfunktion-assoziierte steatotische Lebererkrankung („metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease“; MASLD) und die Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion („heart failure with preserved ejection fraction“; HFpEF) zählen zu den häufigsten internistischen Erkrankungen unserer Zeit. Die MASLD ist definiert als hepatische Steatose plus mindestens einem kardiometabolischen Risikofaktor bei nicht übermäßigem Alkoholkonsum (<210g/Woche bei Männern bzw. <140g/Woche bei Frauen).¹ Zu diesen Risikofaktoren zählen Übergewicht oder viszerale Adipositas, Typ-2-Diabetes oder Prädiabetes, arterielle Hypertonie, Hypertriglyzeridämie sowie erniedrigtes HDL-Cholesterin. Diese Faktoren erklären nicht nur die Entstehung der MASLD, sondern auch deren starke Assoziation mit kardialen Erkrankungen. Die einfache Steatose stellt eine frühe, potenziell reversible Vorstufe dar; das hepatologische Problem beginnt mit dem Übergang in die metabolische Dysfunktion-assoziierte Steatohepatitis (MASH) und verschärft sich über die fortschreitende Fibrose bis zur Zirrhose.

HFpEF – keineswegs harmlos

HFpEF ist kein gutartiges Krankheitsbild. In Registern erreicht ihre Mortalität jene der Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion.² Das Syndrom markiert das Endstadium eines Kontinuums von der subklinischen diastolischen Dysfunktion zur refraktären Herzinsuffizienz.

Aus hepatologischer Sicht lässt sich HFpEF treffend als „kardiale MASH“ beschreiben: Wie die Steatose über Entzündung und Fibrose zur Zirrhose fortschreitet, durchläuft das metabolisch geschädigte Myokard den Weg von der subklinischen diastolischen Dysfunktion zur symptomatischen Herzinsuffizienz.³ Diese Analogie verdeutlicht, warum die frühzeitige Identifikation und Modifikation kardiometabolischer Risikofaktoren bei MASLD-Patient:innen klinisch bedeutsam sind – nicht erst die Diagnose der manifesten kardialen Erkrankung, sondern die konsequente Behandlung des gemeinsamen Risikoprofils.

Dass sich die Risikoprofile beider Erkrankungen erheblich überschneiden, ist offensichtlich. Weniger klar ist, ob die Steatose selbst zur diastolischen Dysfunktion beiträgt – oder ob beide lediglich Facetten derselben metabolischen Grunderkrankung darstellen. Der Titel dieses Artikels formuliert diese Frage als Dreischritt: Koinzidenz, Korrelation – oder Kausalität?

Mehr als Koinzidenz, aber überwiegend Korrelation

Ein methodischer Vorbehalt vorweg: MASLD bezeichnet meist die frühe, asymptomatische Phase der Lebererkrankung, HFpEF bereits das fortgeschrittene, symptomatische Organversagen. Beim Vergleich beider Entitäten stellt man somit unterschiedliche Schweregrade am jeweiligen Organkontinuum gegenüber – was die epidemiologische Assoziation umso bemerkenswerter macht.

Etwa die Hälfte aller HFpEF-Patient:innen weist gleichzeitig eine MASLD auf.⁴ Die 10-Jahres-Inzidenz für Herzinsuffizienz beträgt etwa 10% bei MASLD-Patient:innen.⁵ In bevölkerungsbasierten Kohorten ist das Vorliegen einer Steatose mit einem signifikant erhöhten Risiko für Herzinsuffizienz verbunden.⁶ Auch der hepatische Fibrosegrad korreliert mit der Rate kardiovaskulärer Ereignisse.⁷ Die Koinzidenz ist also epidemiologisch zweifelsfrei fundiert.

Bei multivariabler Adjustierung für Adipositas, Diabetes und Hypertonie schwächt sich dieser Zusammenhang jedoch deutlich ab. Registerdaten zeigen, dass die Assoziation größtenteils durch gemeinsame kardiometabolische Risikofaktoren erklärt wird.⁸ Die Steatose selbst steuert zwar statistisch signifikante, klinisch jedoch nur marginale zusätzliche Risikoinformation bei.⁵ Innerhalb einer bereits etablierten HFpEF-Population fand sich zudem kein Zusammenhang zwischen Leberfibrose und echokardiografischen diastolischen Funktionsparametern.⁴

MASLD bei HFpEF ist damit mehr als bloße Koinzidenz, aber die Korrelation wird überwiegend durch das gemeinsame kardiometabolische Milieu getragen. Die Steatose markiert ein metabolisches Risikoprofil, erklärt das kardiale Risiko jedoch klinisch wohl nicht wesentlich über die klassischen Risikofaktoren hinaus.

Plausible Mechanismen, aber keine dominante kausale Achse

Könnte die Korrelation dennoch eine Kausalität verbergen? Pathophysiologisch gibt es plausible hepatokardiale Signalwege: Hepatokine, chronische systemische Inflammation, Veränderungen des Darmmikrobioms und mikrovaskuläre Dysfunktion – bei fortgeschrittener Erkrankung zusätzlich hämodynamische Effekte der portalen Hypertension.⁹ Eine direkte hepatokardiale Schädigung ist biologisch plausibel. Zugleich betreffen Lipotoxizität, Metainflammation und mitochondriale Dysfunktion Leber und Herz gleichermaßen als konvergierende Mechanismen derselben metabolischen Grundstörung.^3,10 Auch pathophysiologisch bleibt das kardio-renal-metabolische Milieu der wahrscheinliche zentrale Treiber – die klinische Bedeutung eines spezifisch hepatischen Effekts ist, analog zur epidemiologischen Datenlage, unklar.

Zwei exemplarische präklinische Befunde untermauern dennoch die biologische Plausibilität eines direkten Crosstalks. In einem Mausmodell führte der gezielte hepatische Knockout von PPARα zu kardialer Lipidakkumulation und Fibrose – unabhängig von systemischen Stoffwechselveränderungen.¹¹ Zudem können Exosomen aus steatotischen Hepatozyten über miR-122 eine mitochondriale Dysfunktion in Kardiomyozyten auslösen.¹² Gegen eine dominante hepatokardiale Achse spricht hingegen, dass Mendelsche Randomisierungsstudien keinen starken genetischen Beleg für einen kausalen Effekt der MASLD auf Herzinsuffizienz liefern.¹³ Wie in der Epidemiologie zeigen die experimentellen Daten plausible Wege, aber die Gesamtevidenz stützt keine isolierte Kausalität.

MASLD als metabolischer Marker, nicht als primärer Treiber

MASLD und HFpEF sind weniger Ursache und Wirkung als zwei Manifestationen derselben metabolischen Grunderkrankung. Dieses Verständnis findet seinen Ausdruck im kardio-renal-metabolischen Syndrom: Insulinresistenz, viszerale Adipositas und chronische niedriggradige Inflammation schädigen Leber, Herz, Nieren und Gefäße gleichermaßen.¹⁴

Klinische Konsequenzen: die Chance der kardio-renal-metabolischen Perspektive

Für die klinische Praxis ergeben sich aus dieser Datenlage zwei Richtungen: das hepatologische Work-up bei MASLD und das kardio-renal-metabolische Screening, das über die Hepatologie hinausreicht.

Bei Verdacht auf MASLD steht zunächst die Sicherung der Diagnose an: Liegt eine hepatische Steatose vor, und ist mindestens ein kardiometabolischer Risikofaktor vorhanden? Eine sorgfältige Anamnese inklusive Alkoholanamnese ist essenziell. Das hepatologische Basislabor umfasst PEth, Ferritin, Transferrinsättigung, ANA, ASMA, AMA, Coeruloplasmin, Virusserologie (HBV, HCV) und Alpha-1-Antitrypsin – um behandelbare Differenzialdiagnosen auszuschließen. Danach folgen das Fibrosescreening mittels FIB-4-Index und gegebenenfalls vibrationsgesteuerter transienter Elastografie (VCTE) sowie die Diagnostik hinsichtlich einer klinisch signifikanten portalen Hypertension. Entscheidend ist jedoch, dass der hepatologische Work-up nicht isoliert stehen sollte. Die Diagnose einer MASLD ist Anlass für ein systematisches kardio-renal-metabolisches Screening (Tab.1). Kardiovaskulär empfehlen sich SCORE2-Risikoabschätzung, NT-proBNP, Blutdruckmessung und LDL-Cholesterin. Renal sollten eGFR und Albumin-Kreatinin-Ratio bestimmt werden. Metabolisch sind HbA_1c, BMI und Bauchumfang relevant.

Tab. 1: Kardio-renal-metabolisches Work-up bei MASLD und HFpEF. Dargestellt sind die empfohlenen diagnostischen Schritte ausgehend von der jeweiligen Primärdiagnose (MASLD bzw. HFpEF) sowie die therapeutischen Optionen je Domäne. * Die genannten Substanzen sind für kardiale, renale und diabetologische Indikationen zugelassen, nicht jedoch primär für die MASLD. Die systematische Suche nach kardio-renal-metabolischen Komorbiditäten bei MASLD-Patient:innen eröffnet so den Zugang zu einer evidenzbasierten Therapie, die über die Behandlung der metabolischen Grunderkrankung auch der Leber zugutekommt

Gerade diese systematische Suche eröffnet große therapeutische Chancen: Statine, SGLT2-Inhibitoren, GLP-1-Rezeptoragonisten, ACE-Hemmer bzw. Angiotensin-II-Rezeptorblocker und Mineralokortikoid-Rezeptorantagonisten sind zwar für kardiale, renale und diabetologische Indikationen zugelassen, nicht jedoch primär für die MASLD. Die konsequente Identifikation kardio-renal-metabolischer Komorbiditäten bei MASLD-Patient:innen ermöglicht so den Zugang zu einer evidenzbasierten Therapie, die über die Behandlung der gemeinsamen metabolischen Grunderkrankung auch der Leber zugutekommt.

Umgekehrt ist bei Patient:innen mit bereits diagnostizierter HFpEF die MASLD-Diagnose selbst angesichts der kardialen Prognose von untergeordneter Bedeutung. Ein Screening auf hepatische Fibrose mittels FIB-4-Score und gegebenenfalls VCTE ist jedoch sinnvoll, um Patient:innen mit fortgeschrittener Lebererkrankung zu identifizieren. MASLD ist damit kein isolierter primärer Treiber der HFpEF, sondern ein hochrelevanter klinischer Marker für ein kardio-renal-metabolisches Risikoprofil, das eine konsequente, interdisziplinäre Betreuung erfordert.