„Gene silencing“ bei ATTR-Kardiomyopathie

Mit der Zulassung von Vutrisiran steht erstmals ein Transthyretin-Silencer für die Therapie der Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie zur Verfügung. Mit Eplontersen und Nucresiran befinden sich weitere Silencer im Entwicklungsstand einer Phase-III-Studie. Im Folgenden eine Übersicht der verfügbaren und sich in Entwicklung befindlichen Silencer-Therapien sowie mögliche Implikationen für die Praxis.

Warum Silencer? Die pathophysiologische Rationale

Transthyretin (TTR) wird vorwiegend in der Leber synthetisiert und zirkuliert in Form eines Homotetramers im Serum. Bei der kardialen Transthyretin-Amyloidose (ATTR-CM) dissoziieren diese Tetramere in Mono- und Dimere, die sich im Herzmuskelgewebe zu sogenannten Amyloidfibrillen zusammenlagern können. Die Folge ist eine progrediente, infiltrative Kardiomyopathie mit diastolischer Funktionseinschränkung. Im Verlauf kann es zu Reizleitungsstörungen, anderen Herzrhythmusstörungen und systolischer Funktionseinschränkung kommen.¹

TTR-Stabilisierer (Tafamidis, Acoramidis) verhindern die Tetramerdissoziation bis zu >90%. Für diese Substanzgruppe konnten bereits signifikante prognostische Verbesserungen bei Patient:innen mit ATTR-CM nachgewiesen werden.^2,3

Silencer-Therapien setzen an früherer Stelle des Amyloid-Lebenszyklus an. Sie hemmen die TTR-Synthese auf Messenger-Ribonukleinsäure(mRNA)-Ebene und senken damit den Serum-TTR-Spiegel um 80–95%. Zwei Technologien stehen zur Verfügung: Antisense-Oligonukleotide (ASO; Inotersen, Eplontersen) und „small-interfering“ RNA (siRNA; Patisiran, Vutrisiran, Nucresiran). Beiden Mechanismen liegt eine Degradierung der mRNA zugrunde, die für TTR codiert. Die therapeutischen Strategien der Tetramerstabilisierung, Syntheseblockade und Fibrillenentfernung sind im Positionspapier der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) zur ATTR-CM zusammengefasst.⁴ Die raschen Entwicklungen auf diesem Gebiet machen sich auch im Applikationsmodus bemerkbar. Während Patisiran noch eine intravenöse Infusion alle drei Wochen erfordert, kommt man bei Vutrisiran mit einer vierteljährlichen subkutanen Injektion aus, und die nächste Generation Nucresiran soll nur noch halbjährlich subkutan verabreicht werden (Tab.1).

Tab. 1: Transthyretin-Gen-Silencer im Vergleich

APOLLO-B: Lehren aus der ersten Generation

Patisiran, die siRNA der ersten Generation, wurde in der APOLLO-B-Studie bei 360 Patient:innen mit ATTR-CM durch intravenöse Infusion alle drei Wochen evaluiert. Nach zwölf Monaten zeigte sich eine Verbesserung der 6-Minuten-Gehstrecke (+14,7m vs. Placebo; p=0,02), harte klinische Endpunkte wurden jedoch nicht signifikant beeinflusst.⁵ Die kurze Studiendauer und geringe Fallzahl dürften die entscheidenden Limitationen gewesen sein. Dennoch lieferte APOLLO-B wichtige Hinweise auf positive Effekte der TTR-Senkung auf kardiale Biomarker und funktionelle Parameter, die den Weg für die größer angelegte HELIOS-B-Studie ebneten.

HELIOS-B: Vutrisiran überzeugt

In der HELIOS-B-Studie wurden 655 Patient:innen mit ATTR-CM 1:1 in Gruppen mit Vutrisiran (s.c. alle drei Monate) oder Placebo randomisiert. Rund 40% erhielten begleitend Tafamidis. Der primäre Kompositendpunkt aus Gesamtmortalität und wiederkehrenden kardiovaskulären Ereignissen nach 36 Monaten wurde in der Gesamtpopulation (HR: 0,72; p=0,01) und in der Monotherapiegruppe (HR: 0,67; p=0,02) erreicht.⁶

Eindrucksvollerweise sank die Gesamtmortalität nach 42 Monaten um 35% (HR: 0,65; 95%CI: 0,46–0,90; p=0,01). Die 6-Minuten-Gehstrecke verbesserte sich um 26,5m (Gesamtpopulation) bzw. 32,1m (Monotherapie), der Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Score (KCCQ-OS) um 5,8 bzw. 8,7 Punkte. Die Serum-TTR-Spiegel fielen rasch um ca. 87% und blieben über 30 Monate stabil gesenkt.⁶ Eine sekundäre echokardiografische Analyse bestätigte zudem, dass Vutrisiran die Zunahme der LV-Wanddicke und der LV-Masse bremst und den Abfall der Ejektionsfraktion sowie des „global longitudinal strain“ abschwächt.⁷

Eine kürzlich publizierte Metaanalyse der kardiovaskulären Outcomestudien bei ATTR-CM (ATTR-ACT, ATTRibute, APOLLO-B, HELIOS-B) zeigt: früh nach Therapiebeginn feststellbare Verbesserungen bei Biomarkern, Lebensqualität und funktioneller Kapazität führen bei ausreichender Therapiedauer zu einer Reduktion der Mortalität um 28% und der kardiovaskulären Ereignisse um 42%.⁹ Dabei ist jedoch zu beachten, dass sich die Studienpopulationen der einzelnen Studien signifikant hinsichtlich des Ausgangsrisikoprofils unterschieden und demnach keinen 1:1-Vergleich erlauben.

Eplontersen: monatliche Selbstinjektion in Phase-III-Studie

In der NEURO-TTRansform-Studie wurde die Effektivität von Eplontersen (ASO) bei Patient:innen mit hereditärer ATTR-Polyneuropathie getestet und es konnte eine signifikante Verbesserung der Neuropathiescores gegenüber Placebo gezeigt werden.¹⁰ Explorative Analysen bei Patient:innen mit gemischtem Phänotyp (Polyneuropathie und Kardiomyopathie) lieferten zudem Hinweise auf eine Stabilisierung kardialer Parameter und lieferten die Grundlage für die CARDIO-TTRansform-Studie.

In CARDIO-TTRansform werden 1438 Patient:innen mit ATTR-CM 1:1 auf Eplontersen (monatliche s.c. Selbstinjektion) oder Placebo randomisiert. Der primäre Endpunkt umfasst kardiovaskuläre Mortalität und wiederkehrende kardiovaskuläre Ereignisse bis Woche 140.¹¹ Die Veröffentlichung der Ergebnisse werden für den ESC-Kongress 2026 in München erwartet.

Nucresiran: die dritte siRNA-Generation am Horizont

Nucresiran ist ein siRNA-Therapeutikum der 3.Generation, das in Phase-I-Studiendaten eine TTR-Senkung von über 95% bei halbjährlicher subkutaner Gabe gezeigt hat. Die TRITON-CM-Studie, eine globale, ereignisgesteuerte Phase-III-Studie, untersucht Nucresiran bei rund 1200 Patient:innen mit ATTR-CM (sowohl wildtyp [wt] als auch hereditär [v]). Der primäre Endpunkt ist eine Komposition aus Gesamtmortalität und kardiovaskulären Ereignissen. Eine Hintergrundtherapie mit TTR-Stabilisierern ist erlaubt. Die amerikanische Behörde für Lebens- und Arzneimittel (FDA) hat Nucresiran den „Fast-track“-Status für ATTR-CM verliehen. Ergebnisse werden für 2030 erwartet.¹²

Was kommt als Nächstes?

Neben den beschriebenen Substanzen sollten die Wirkmechanismen der CRISPR-Cas9-basierten Gentherapie und der Antikörper-basierten Amyloidentfernung („depleter“) Erwähnung finden. Die CRISPR-Cas9-basierte Substanz NTLA-2001 wird in der MAGNITUDE-Studie getestet und strebt durch einmalige Verabreichung eine dauerhafte Ausschaltung des Transthyretinproteins an.¹⁴ Andererseits befindet sich mit dem Antikörper NI006/ALXN2220 in der DepleTTR-Studie erstmals ein Amyloid-„Depleter“ in einer Phase-III-Studie.¹⁵

Die Pipeline ist also breit gefächert: Von der halbjährlichen siRNA (Nucresiran) über das einmalige Gen-Editing (NTLA-2001) bis zur Amyloidentfernung (NI006) werden ganz unterschiedliche Angriffspunkte verfolgt.

In der klinischen Praxis stellt sich zunehmend die Frage, ob Kombinationstherapien den Einzelsubstanzen überlegen sind. Diese Frage wird derzeit jedoch aus Gründen der Kostenerstattung in den Hintergrund gedrängt. Gerade vor dem Hintergrund neuer Therapieoptionen gewinnen eine strukturierte Risikostratifikation und Patient:in-nenselektion zunehmend an Bedeutung. Rezent können durch eine Erweiterung des „National Amyloidosis Centre“(NAC)-Stagingsystems Patient:innen mit besonders hohem Risiko für frühe Mortalität identifiziert werden. Diese Gruppe könnte womöglich von einer intensivierten Therapiestrategie profitieren.¹⁶

Die Erfahrung in großen tertiären Zentren mit Amyloidoseschwerpunkt zeigt, dass frühzeitige Diagnose und rasche Therapieeinleitung weiterhin die größte Herausforderung, aber gleichzeitig eine Möglichkeit für größtmöglichen Nutzen darstellen. Optimale Patient:innenselektion für ein sich ausweitendes Spektrum an verfügbaren Substanzen und die Sicherstellung der Kostenerstattung bleiben weiterhin zentrale Herausforderungen.