Psoriasis früh und aggressiv therapieren

Wird es einmal möglich sein, Psoriasis zu heilen bzw. eine langfristige Symptomfreiheit nach Absetzen einer Therapie zu erreichen? Verschiedene Wege zu diesem Ziel werden in Studien untersucht. Als sinnvoll erwiesen hat sich ein möglichst früher Therapiebeginn mit Biologika, eine Option sind auch Induktionstherapien mit erhöhten Biologikadosierungen.

Als ich begann, mich für Psoriasis zu interessieren, war die Heilung von Psoriasis eine vollkommen utopische Hoffnung. Heute bin ich zuversichtlich, dass wir dieses Ziel noch in meiner Lebenszeit erreichen werden“, erläuterte Dr. Andrew Blauvelt, Portland, USA. Dieses Ziel werde vermutlich eher in vielen kleinen Schritten erreicht als durch einen großen Sprung. Mehrere Wege werden diskutiert bzw. in Studien beforscht. Ein wichtiger Faktor dürfte ein früher Therapiebeginn sein. Derzeit wisse man, so Blauvelt, dass eine mit Biologika gut kontrollierte Psoriasis wieder aufflammt, wenn die Therapie abgesetzt wird. Allerdings zeigen Studiendaten zu Secukinumab, dass das Ansprechen nach dem Absetzen sehr viel länger bestehen bleibt, wenn die Behandlung kurz nach Krankheitsbeginn gestartet wurde.¹

Bei Behandlungsbeginn im ersten Krankheitsjahr sind auch sehr hohe Ansprechraten zu erwarten, wie mittlerweile mehrere Studien für unterschiedliche Biologika zeigen, so Blauvelt. Beispielsweise erreichten in der GUIDE-Studie 43,7% der Patienten, bei denen in den ersten beiden Krankheitsjahren eine Behandlung mit Guselkumab begonnen wurde, eine „super response“ (Abb.1), wobei die „super response“ definiert ist als komplette Erscheinungsfreiheit der Haut (PASI 100) zu Woche 20 und 28 unter Guselkumab 100mg alle 8 Wochen. Nach Absetzen blieb das Ansprechen länger erhalten, wenn die Behandlung früh im Krankheitsverlauf begonnen wurde.² Erfahrungen im klinischen Alltag, Beobachtungsstudien und Fallserien bestätigen diese Studiendaten, wie Blauvelt ausführte. Diese deuten darauf hin, dass es optimal wäre, mit einem Biologikum zu behandeln, bevor sich überhaupt eine Plaque-Psoriasis entwickelt hat – also beispielsweise bei einer Psoriasis guttata.

Abb. 1: GUIDE-Studie – Patienten mit einer PSO-Dauer ≤2 Jahren erreichten am häufigsten eine „super response“ unter Guselkumab (modifiziert nach Schäkel et al. 2023)²

Gedächtnis-T-Zellen als Schlüssel zum langfristigen Erfolg

Ein Grund dafür dürften gewebeständige CD8+-Gedächtnis-T-Zellen („tissue-resident memory (TRM) T cells“) sein. Diese bleiben in der Haut auch nach Abheilen von Psoriasisläsionen präsent und sorgen dafür, dass die Autoimmunität über eine immunsuppressive Therapie hinaus erhalten bleibt. Bei kurzer Krankheitsdauer dürfte es leichter sein, diese Zellpopulation mit einer Biologikatherapie zu erreichen. Hinsichtlich des Therapieansprechens der TRM-Zellen scheinen relevante Unterschiede zwischen den verschiedenen Biologika zu bestehen. So dürften diese eher auf den IL-23-Inhibitor Guselkumab als auf den IL-17A-Blocker Secukinumab ansprechen.³ Blauvelt: „Das könnte der Grund sein, warum wir mit IL-23-Blockern längere Remissionszeiten sehen als mit IL-17-Blockern.“

Eine weitere Strategie in Richtung Heilung ist die Intensivierung der Therapie. Dies bedeutet unter anderem höhere Biologikadosen. Diese sind beispielsweise in der Behandlung chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen im Rahmen der Induktionstherapie durchaus üblich. Guselkumab und Risankizumab werden bei Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa bis zu achtmal höher dosiert als bei der Therapie der Psoriasis. Dies sei nicht mit zusätzlichen Sicherheitsproblemen verbunden, so Blauvelt. Es stelle sich also die Frage, warum das nicht auch in der Psoriasisbehandlung versucht werde. Erfahrungen mit kleinen Patientenzahlen gibt es laut dem Experten. So wurde Risankizumab in der Phase I sehr viel höher dosiert als in späteren Phasen des klinischen Entwicklungsprogramms – mit dem Ergebnis sehr hoher und stabiler PASI-100-Ansprechraten.⁴

Theorie einer Knock-out-Therapie

Aufgrund dieser Annahmen wurde die Theorie einer Knock-out-Therapie entwickelt. Das Ziel war, durch eine Induktionstherapie mit hohen Dosen eines IL-23-Inhibitors die TRM-Zell-Population auszuschalten und so lang anhaltende Remissionen zu erreichen, schilderte Blauvelt. Die auf dieser Basis durchgeführte KNOCKOUT-Studie ist noch nicht publiziert. Die Studie wurde mit Risankizumab in einer bis zu vierfach höheren Dosierung durchgeführt. Die Dosen wurden lediglich dreimal, zu den Wochen 0, 4 und 16, verabreicht. Das Ansprechen war ausgezeichnet, so Blauvelt, mit mehr als 80% PASI-100-Response. Blauvelt: „Das bedeutet eine um 25 bis 30% bessere Wirksamkeit als mit der Standarddosierung.“ Allerdings blieb das Ansprechen ohne weitere Therapie nicht stabil – mit wenigen Patienten als Ausnahme. Zwei waren sogar zwei Jahre nach der letzten Injektion noch krankheitsfrei. PASI-90-Ansprechen bestand bei etwas über 20% der Kohorte noch zu Woche 100. Gedächtnis-T-Zellen wurden nachweislich reduziert. Diese Ergebnisse haben das Potenzial, so Blauvelt, die gängigen Regime für die Biologikatherapie der Psoriasis infrage zu stellen. Die Zukunft könnte in Hochdosistherapien zu einem möglichst frühen Zeitpunkt liegen. Diese Strategie wird aktuell mit einem neuen Anti-IL-23-Antikörper namens ORCA-001 untersucht. Das Biologikum unterscheidet sich von Risankizumab lediglich durch seine sehr lange biologische Halbwertszeit von drei bis vier Monaten. Mit dieser Studie werde es erstmals klinische Daten zur Sinnhaftigkeit eines „Hit hard and early“-Ansatzes in der Psoriasistherapie geben.

Neues vom EADV-Kongress 2025

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