Neue onkologische Therapieoptionen für Hauttumoren

Durch die Behandlung mit modernen Immuntherapien können insbesondere beim Melanom hohe Überlebensraten erzielt werden. Dennoch können rund 50% der Betroffenen aufgrund einer primären Resistenz oder durch eine sekundär erworbene Therapieresistenz nicht dauerhaft davon profitieren.

Die Entwicklung moderner Immuntherapien hat die Behandlung fortgeschrittener Hauttumoren in den letzten Jahren grundlegend verändert. Insbesondere beim Melanom gilt die Immuntherapie heute als eine der grössten Errungenschaften der Onkologie. Langzeitdaten aus Studien wie CheckMate 067 zeigen, dass mit der Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab hohe Überlebensraten erreicht werden können, die vor etwa 15 Jahren noch undenkbar gewesen wären.¹ Dennoch profitieren nach wie vor etwa 50% der Patient:innen nicht dauerhaft von einer Immuncheckpointblockade – entweder aufgrund einer primären Resistenz oder durch eine sekundär erworbene Therapieresistenz.

Vor diesem Hintergrund richtet sich der Fokus der aktuellen Forschung weniger auf die Frage, ob Immuntherapie wirkt, sondern vielmehr darauf, wie sich Resistenzmechanismen überwinden lassen.

Tumorimmunologie als Grundlage der Immuntherapie

Das Melanom ist ein paradigmatischer Tumor für die Wirksamkeit von Immuntherapien. Ein wesentlicher Grund hierfür ist die aussergewöhnlich hohe Mutationslast, die häufig durch UV-induzierte DNA-Schäden verursacht wird. Eine hohe Tumormutationslast führt zu einer grösseren Anzahl tumorassoziierter Neoantigene und begünstigt dadurch eine stärkere Immunantwort.² Tumoren mit hoher Immunogenität werden häufig als «heisse» Tumoren bezeichnet und sprechen besser auf Immuncheckpoint-Inhibitoren an.³

Dem stehen sogenannte «kalte» Tumoren mit niedriger Mutationslast, reduzierter Antigenpräsentation und geringer Infiltration durch Immunzellen gegenüber. Diese Tumoren zeigen typischerweise ein schlechteres Ansprechen auf Immuntherapien und sind häufig durch primäre Resistenz gekennzeichnet.

Ein hilfreiches konzeptionelles Modell zur Erklärung der Immunantwort auf Tumoren ist der sogenannte «cancer-immunity cycle».⁴ Dieser beschreibt die verschiedenen Schritte der antitumoralen Immunantwort – von der Freisetzung von Tumorantigenen über die Aktivierung von T-Zellen bis hin zur Zerstörung von Tumorzellen. Während klassische Immuncheckpoint-Inhibitoren vor allem späte Phasen dieser Immunreaktion beeinflussen, zielen neue therapeutische Strategien zunehmend darauf ab, frühere Schritte dieses Zyklus gezielt zu verstärken.

Neue therapeutische Strategien zur Überwindung von Resistenz

Mehrere innovative Ansätze befinden sich derzeit in klinischer Entwicklung oder haben bereits Einzug in die klinische Praxis gehalten. Dazu gehören personalisierte Tumorvakzinen, zelluläre Immuntherapien sowie kombinierte Therapiestrategien.

Besonders vielversprechend sind personalisierte mRNA-basierte Neoantigenvakzinen. Diese werden individuell auf Grundlage der genetischen Mutationen eines Tumors hergestellt und sollen gezielt tumorspezifische T-Zell-Antworten stimulieren. Erste Ergebnisse aus der Studie KEYNOTE-942 zeigen, dass die Kombination einer personalisierten mRNA-Vakzine (mRNA-4157/V940) mit Pembrolizumab im adjuvanten Setting beim Melanom vielversprechende Resultate erzielen kann.⁵

Ein weiterer wichtiger Fortschritt ist die Tumor-infiltrierende Lymphozyten-Therapie (TIL-Therapie). Hierbei werden Immunzellen direkt aus dem Tumorgewebe isoliert, ex vivo expandiert und anschliessend den Patient:innen reinfundiert. In Studien bei stark vorbehandelten Patient:innen mit metastasiertem Melanom zeigte diese Therapie eine signifikant höhere Ansprechrate und ein verlängertes progressionsfreies Überleben im Vergleich zu Ipilimumab.⁶ Mit der Zulassung von Lifileucel steht erstmals eine TIL-Therapie für solide Tumoren zur klinischen Anwendung zur Verfügung.

Der neoadjuvante Ansatz

Neben der Entwicklung neuer Therapien rückt auch der optimale Zeitpunkt der Behandlung zunehmend in den Fokus. Studien zeigen, dass eine neoadjuvante Immuntherapie, also eine Behandlung vor der Operation, gegenüber einer rein adjuvanten Therapie Vorteile bieten kann.

Die S1801-Studie demonstrierte ein verlängertes ereignisfreies Überleben, wenn Pembrolizumab bereits vor der Operation verabreicht wurde.⁷ Ähnliche Ergebnisse wurden in der NADINA-Studie mit neoadjuvanter Kombinationstherapie mit Ipilimumab und Nivolumab erzielt.⁸ Ein zentraler Vorteil dieses Ansatzes besteht darin, dass Tumor und Immunsystem während der Therapie noch intakt sind und dadurch eine stärkere antitumorale Immunreaktion ermöglicht werden kann.

Darüber hinaus erlaubt die neoadjuvante Therapie eine direkte pathologische Beurteilung des Therapieansprechens. Ein pathologisches Komplettansprechen (pCR) hat sich in mehreren Studien als einer der stärksten Prädiktoren für ein langfristiges Überleben erwiesen.

Der neoadjuvante Ansatz wird inzwischen nicht nur beim Melanom untersucht, sondern auch bei anderen Hauttumoren wie dem kutanen Plattenepithelkarzinom (cSCC)⁹ oder dem Merkelzellkarzinom.¹⁰ Erste Studien zeigen auch hier vielversprechende pathologische Ansprechraten.

Der Einfluss von Wirtsfaktoren: die Rolle der Ernährung und des Mikrobioms

Neben tumorspezifischen Faktoren spielen zunehmend auch patientenbezogene Faktoren eine wichtige Rolle für Therapieansprechen und Resistenz. Besonders intensiv untersucht wird dabei das Darmmikrobiom.

Zahlreiche Studien konnten zeigen, dass die Zusammensetzung und die Diversität der Darmmikrobiota das Ansprechen auf Immuncheckpoint-Inhibitoren beeinflussen können.¹¹ Experimentelle Arbeiten mit keimfreien Mausmodellen zeigen sogar einen kausalen Zusammenhang: Die Übertragung von Darmmikrobiota von Respondern auf Nicht-Responder kann die Wirksamkeit der Immuntherapie verbessern.Ein möglicher therapeutischer Ansatz ist die fäkale Mikrobiota-Transplantation (FMT), bei der Darmmikrobiota von Respondern auf Patienten übertragen werden, die auf eine Immuntherapie nicht angesprochen haben. Erste klinische Studien zeigen, dass sich dadurch in einzelnen Fällen die Sensitivität gegenüber Immuncheckpoint-Inhibitoren wiederherstellen lässt.^12–14

Auch Ernährungsfaktoren könnten eine Rolle spielen. Klinische Daten weisen darauf hin, dass eine ballaststoffreiche Ernährung – mit einer Aufnahme von mehr als 20g Ballaststoffen pro Tag – mit besseren Therapieergebnissen unter Immuntherapie assoziiert ist.¹⁵ Demgegenüber könnte der ungezielte Einsatz von Probiotika sogar negative Effekte haben, möglicherweise durch eine Reduktion der mikrobiellen Diversität.

Dennoch befinden sich mikrobiomgerichtete Therapien weiterhin in einem frühen Entwicklungsstadium und sollten derzeit vor allem im Rahmen klinischer Studien eingesetzt werden.

Fazit für die klinische Praxis

Immuncheckpoint-Inhibitoren bilden weiterhin das Rückgrat der Therapie des fortgeschrittenen Melanoms. Die Kombination aus Ipilimumab und Nivolumab stellt heute einen zentralen Erstlinienstandard dar.

Mit der Einführung der TIL-Therapie steht erstmals eine effektive zelluläre Therapieoption nach Versagen der Immuncheckpoint-Inhibition zur Verfügung. Personalisierte Neoantigen-mRNA-Vakzinen stellen einen weiteren vielversprechenden Ansatz dar, befinden sich jedoch noch in der klinischen Entwicklung.

Gleichzeitig gewinnt der neoadjuvante Therapieansatz zunehmend an Bedeutung und könnte künftig eine zentrale Rolle in der Behandlung resektabler Hochrisiko-Tumoren spielen.

Schliesslich zeigen aktuelle Forschungsergebnisse, dass das Therapieansprechen nicht allein durch tumorbiologische Faktoren bestimmt wird. Auch Wirtsfaktoren, insbesondere das Darmmikrobiom, Ernährung und Lebensstil, beeinflussen die Wirksamkeit moderner Immuntherapien. Die zukünftige Herausforderung wird darin bestehen, diese komplexen Faktoren in integrierte Modelle zu überführen und so eine zunehmend personalisierte Therapie für Patient:innen mit Hauttumoren zu ermöglichen.

Literatur: