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Zelluläre adoptive Immuntherapie

Zellvakzine als Präzisionswaffen gegen Krebs: von damals bis heute

Onkologie
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Jatros
26. Dezember 2019
Autor:
Univ.-Prof. Dr. Michael Micksche

Ehem. Leiter des Instituts für Krebsforschung, MedUni Wien<br> E-Mail: michael.micksche@meduniwien.ac.at

<p class="article-intro">Das Prinzip der zellulären adoptiven Immuntherapie ist im Wesentlichen der Transfer von immunologischen Effektorzellen mit antitumoraler Aktivität in einen Tumorträger. Klinische Studien mit Lymphokinaktivierten Killerzellen (LAK) und Tumor-infiltrierenden Lymphozyten (TIL) haben den Weg dafür geebnet. Der Einsatz von „Chimeric antigen receptor“(CAR)-T-Zellen hat schließlich die Behandlung von hämatologischen Erkrankungen revolutioniert. Diese Methode ist – da sie mit autologen Immunzellen durchgeführt wird – als einer der großen Fortschritte der personalisierten Krebstherapie anzusehen.</p> <hr /> <p class="article-content"><h2>Historische Entwicklung</h2> <p>Der Beginn der zellul&auml;ren Immuntherapie war vor 60 Jahren, als erstmals in Mausmodellen die M&ouml;glichkeit und auch die Effektivit&auml;t eines Lymphozytentranfers gegen Transplantattumoren beschrieben wurden. In den 1980er-Jahren waren die klinische Entwicklung von rekombinanten Zytokinen wie Interferon(IFN)- alpha bzw. Interleukin-2 (IL-2) und deren Einsatz zur (Immun-) Therapie von Krebs auf dem H&ouml;hepunkt angelangt. IFN waren bei h&auml;matologischen Erkrankungen wie Haarzelleuk&auml;mie oder chronischer myeloider Leuk&auml;mie (CML) das Mittel der Wahl und bei bestimmten soliden Tumoren mit Remissionen im Ausma&szlig; von 10&ndash;40 % eine therapeutische Option geworden. Steven A. Rosenberg konnte mit hoch dosiertem IL-2 R&uuml;ckbildungen im Ausma&szlig; von 10&ndash;30 % bei fortgeschrittenen Melanomen bzw. Nierenzellkarzinomen erreichen. Diese Therapien waren jedoch von schwerwiegenden Toxizit&auml;ten begleitet, die oft eine Behandlung auf der Intensivstation erforderlich machten.</p> <p>Darauf folgte die Entwicklung des Einsatzes von LAK-Zellen in Kombination mit hohen Dosen von IL-2. Nach vielen erfolgreichen Tierversuchen wurde diese adoptive Immuntherapie bei Patienten in der Endphase einer Krebserkrankung eingesetzt. Der Wachstumsfaktor bewirkte eine Expansion der LAK-Zellen zun&auml;chst in vitro und anschlie&szlig;end &ndash; nach Transfusion dieser autologen aktivierten Zellen &ndash; im K&ouml;rper des Patienten. Unter dieser Therapie wurden bei immerhin 10 % der behandelten Patienten mit Melanom oder Nierenzellkarzinom komplette und lang anhaltende Tumorr&uuml;ckbildungen erreicht. Rosenbergs Forschung f&uuml;hrte auch zur Entdeckung der Tatsache, dass TIL-Zellen &ndash; gewonnen aus soliden Tumoren &ndash; nach Aktivierung mit IL-2 noch spezifischer als LAK-Zellen Tumoren anzugreifen verm&ouml;gen. Wiewohl keine der Methoden das experimentelle Stadium verlassen hat, waren diese Studien wichtig f&uuml;r die weiteren Entwicklungen der Zelltherapie bei Krebs.</p> <p>In-vitro-Versuche mit dem Ziel, Antigen-spezifische T-Lymphozyten zu generieren und zu selektionieren, haben die Basis f&uuml;r die erfolgreiche &Uuml;bertragung und Induktion einer tumorspezifischen Immunit&auml;t in vivo geschaffen. Damit war der Beweis erbracht, dass eine adoptive und spezifische Immuntherapie m&ouml;glich ist. Diese Studien erforderten aber komplexe und sehr zeitaufwendige In-vitro-Stimulations- und Produktionsprozesse.</p> <h2>Neue Methode der adoptiven Immuntherapie</h2> <p>Durch genetische Modifizierung (&bdquo;genetic engineering&ldquo;) ist es m&ouml;glich, an T-Zellen die Expression &bdquo;synthetischer&ldquo; antigenspezifischer Rezeptoren zu induzieren. Diese sogenannten CAR-T-Zellen, die eine (&bdquo;Tumor&ldquo;-)Antigen-Spezifit&auml;t des Rezeptors besitzen, werden in vitro vermehrt und sodann zur adoptiven Immuntherapie eingesetzt. Dieses &bdquo;lebende Arzneimittel&ldquo; wird nach strengen Richtlinien und h&ouml;chsten Qualit&auml;tsanforderungen der &bdquo;good manufacturing practice&ldquo; (GMP) produziert. Der Patient erh&auml;lt &ndash; nach medikament&ouml;ser Depletion der zirkulierenden Lymphozyten &ndash; die autologen CAR-T-Zellen als Infusion verabreicht. Die Zellen &ndash; eine &bdquo;life cell vaccine&ldquo; &ndash; vermehren sich im K&ouml;rper weiter und bilden so langfristig einen Schutzschild gegen den (Blut-)Krebs. Aus T-Zellen werden also durch gentechnische Ver&auml;nderungen individuell ausgestattete aggressive Tumorkiller generiert.</p> <p>Der Einsatz dieser (CAR-)T-Zellen hat die Behandlung von h&auml;matologischen Erkrankungen revolutioniert. Die Methode ist als der &bdquo;Breakthrough&ldquo; der personalisierten Krebstherapie anzusehen. Die Zulassung von mehreren CAR-T-Zell-Pr&auml;paraten ist in USA und Europa bereits erfolgt. Leider k&ouml;nnen auch diese Therapieformen von schweren Nebenwirkungen wie dem Zytokin-Freisetzungssyndrom und auch der B-Zell-Aplasie begleitet sein. Ein weiteres Problem sind die unwahrscheinlich hohen Kosten der Therapie. Beides sollte man in Zukunft in den Griff bekommen.</p></p>
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