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Welche Studienergebnisse sind „practice-changing“?

Onkologie | Gynäkologie & Geburtshilfe
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Jatros
02. April 2020
Bericht:
Mag. Dr. Anita Schreiberhuber

<p class="article-intro">Das von Universimed gemeinsam mit der ABCSG veranstaltete Post-SABCS-Meeting hat sich mittlerweile zu einem Fixpunkt am Jahresbeginn etabliert und war auch dieses Mal außerordentlich gut besucht. Bei der nach den Vorträgen stattfindenden Diskussion wurden u. a. die aussagekräftigen Daten zu zwei Substanzen für das HER2<sup>+</sup> Mammakarzinom – nämlich Tucatinib und Trastuzumab Deruxtecan – hervorgehoben: Selbst bei massiv vortherapierten Patientinnen können noch beeindruckende Outcomes erzielt werden.</p> <hr /> <p class="article-content"><h2>HER2Climb: neuer Standard anstatt Lapatinib? Wie ist Tucatinib im Vergleich zu Neratinib (NALA-Trial) zu bewerten?</h2> <p>In der Studie HER2Climb wurden Trastuzumab + Capecitabin +/&ndash; dem HER2-Inhibitor Tucatinib an Patientinnen untersucht, die bereits mit Trastuzumab, Pertuzumab und T-DM1 behandelt worden waren. Im prim&auml;ren Endpunkt, dem progressionsfreien &Uuml;berleben (PFS), konnte eine signifikante &Uuml;berlegenheit im Tucatinib-haltigen vs. den Kontrollarm nachgewiesen werden.<sup>1</sup> Die HR f&uuml;r das PFS betrug in HER2Climb1 0,54 (p&lt;0,001) und in der Studie NALA 0,76 (p=0,006).<sup>2</sup><br /> <strong>Balic:</strong> Jetzt stehen wir vor der Wahl &ndash; wir verf&uuml;gen &uuml;ber die HER2Climb-Daten auf der einen und &uuml;ber die NALA-Daten auf der anderen Seite.<sup>1, 2</sup> Wie w&uuml;rdet ihr diese Ergebnisse werten?<br /> <strong>Steger:</strong> Beide Substanzen sind offenbar effektiv, beide &ndash; v. a. Neratinib &ndash; gehen mit gastrointestinalen Nebenwirkungen (AE) einher. Diarrh&ouml; stellt aber im klinischen Alltag f&uuml;r eine medizinisch-onkologisch gebildete Gruppe nicht wirklich ein Problem dar. Es ist zurzeit zu fr&uuml;h, um einen Vergleich anzustellen. Um zu sagen, dass diese beiden Substanzen den neuen SOC (Standard of Care) darstellen, dazu fehlen mir noch Phase-III-Ergebnisse.<br /> <strong>Egle:</strong> Vom Gef&uuml;hl her sind die Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) der zweiten und dritten Generation Lapatinib gegen&uuml;ber schon &uuml;berlegen. Das AE-Management scheint sich unter Tucatinib etwas einfacher zu gestalten als unter Neratinib und auch von meinen Erfahrungen aus den Zulassungsstudien her w&uuml;rde ich Tucatinib bevorzugen.<br /> <strong>Fitzal:</strong> Ich finde, Tucatinib hat absolut das Potenzial, im Therapiealgorithmus weiter nach vorne zu r&uuml;cken. Durch die Tatsache, dass damit trotz intensiver Vorbehandlung noch so ein starker Effekt erzielt werden kann, ist es eines der spannendsten Medikamente, zu dem in San Antonio Daten pr&auml;sentiert worden sind.<br /> <strong>Balic:</strong> Was bei den HER2Climb-Ergebnissen besonders spannend war: Tucatinib ist auch bei progredienten Metastasen wirksam.<br /> <strong>Egle:</strong> Das Design war dahingehend gut konzipiert, dass diese Patientinnen &uuml;berhaupt eingeschlossen werden konnten. Die zerebral metastasierte Subgruppe ist jene, die zuk&uuml;nftig f&uuml;r uns die gr&ouml;&szlig;te Herausforderung darstellen wird: Dieses Kollektiv ist im Begriff zuzunehmen, auch, weil wir extrazerebral besser therapieren.<br /> <strong>Balic:</strong> Ist von der Gabe eines TKI nach einem anderen TKI Wirksamkeit zu erwarten?<br /> <strong>Steger:</strong> Man kann nur hoffen, dass Daten zur Sequenzverabreichung bald generiert werden. F&uuml;r mich macht es Sinn, das im Rahmen von kontrollierten Studien zu untersuchen.</p> <h2>Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd): n&auml;chster gro&szlig;er Player bei HER2<sup>+</sup>? &Uuml;berwiegt die Effektivit&auml;t das pulmonale Toxizit&auml;tsrisiko?</h2> <p>In der offenen Phase-II-Studie DESTINY-Breast01 wurde T-DXd bei massiv vorbehandelten HER2<sup>+</sup> Patientinnen (im Median: 6 Vortherapien, eine Therapie mit T-DM1 war ein Einschlusskriterium) untersucht. Die ORR (&bdquo;objective response rate&ldquo;) lag bei beachtlichen 61,1, das mediane PFS bei 16,4 Monaten. Unter den AE ist die ILD (&bdquo;interstitial lung disease&ldquo;) erw&auml;hnenswert: Diese trat bei 25 der 184 Patientinnen auf und verlief in vier F&auml;llen letal. Ein Einschluss war auch bei Nachweis einer niedrigen HER2-Positivit&auml;t m&ouml;glich.<sup>4</sup><br /> <strong>Balic:</strong> Diese Thematik war f&uuml;r mich emotional, da ich einige Patientinnen innerlich vor mir gesehen habe, die wir verloren haben, aber f&uuml;r die n&auml;chsten verf&uuml;gen wir &uuml;ber eine neue, wirklich tolle Substanz. Wie sind die Meinungen zu diesen Daten?<br /> <strong>Steger:</strong> Ich sehe das genauso. Vor Kurzem hat die FDA T-DXd, unter dem Namen ENHERTU<sup>&reg;</sup> zugelassen, d. h., die Substanz ist auch f&uuml;r uns prinzipiell auf klinische Anforderung verf&uuml;gbar. Ich sehe diese Ergebnisse als die klinisch am relevantesten f&uuml;r die t&auml;gliche Notwendigkeit, weil wir bislang nach Aussch&ouml;pfen der verf&uuml;gbaren M&ouml;glichkeiten limitiert waren.<br /> <strong>Balic:</strong> Die Frage ist: Wollen wir diese Substanz fr&uuml;her einsetzen? Die Tatsache, dass sie trotz Vorbehandlung noch so effektiv ist, spricht eigentlich daf&uuml;r, dass man sie nicht so weit vorne in der Therapieabfolge einsetzen sollte. Die pulmonale Toxizit&auml;t stellt doch ein gewisses Risiko dar, wir brauchen mehr Erfahrung im Umgang damit. In meinen Augen w&auml;re bei den hochgradig HER2<sup>+</sup> vorbehandelten Patientinnen eine baldige Verf&uuml;gbarkeit w&uuml;nschenswert.<br /> <strong>Egle:</strong> Ich w&auml;re froh, wenn ich sie so bald wie m&ouml;glich bei Patientinnen in der dritten oder vierten Linie einsetzen k&ouml;nnte, bei denen die Optionen langsam ausgesch&ouml;pft sind. Allerdings muss man vorsichtig sein: Vier Todesf&auml;lle in der relativ kleinen Patientenkohorte sind &bdquo;nicht ohne&ldquo;. Ich gehe davon aus, dass die Substanz in fr&uuml;heren Linien getestet und ihr Einsatz dementsprechend nach vorne r&uuml;cken wird.<br /> <strong>Balic @ Lax:</strong> Gibt&rsquo;s noch &bdquo;DEN HER2<sup>+</sup> Tumor&ldquo; (TU) oder geht es um &bdquo;irgendeine&ldquo; HER2-Positivit&auml;t? Ist eine IHC1-, ISH- etc. Positivit&auml;t schon ausreichend, damit wir die Substanz einsetzen?<br /> <strong>Lax:</strong> Ich glaube, dass es zu diesen Subgruppen zwischen klar negativ und hoch positiv und hoch amplifiziert noch relativ wenig &sbquo;harte&lsquo; Daten gibt. Zudem ist es immer eine Frage der Definition &ndash; die Kriterien haben sich ja im Laufe der Jahre ver&auml;ndert &ndash; fr&uuml;her lag die Grauzone zwischen 1,8 und 2,2 &hellip;<br /> <strong>Balic:</strong> Es ist schon spannend: Wir haben uns so auf das HER2<sup>+</sup> Karzinom (CA) fokussiert und dann kommt eine Substanz, f&uuml;r die Effekte auch in der Grauzone nachgewiesen werden, und man freut sich, dass man auch nicht so beg&uuml;nstigten Patientinnen eine Therapieoption anbieten kann.<br /> <strong>Steger:</strong> Wir d&uuml;rfen nicht vergessen, dass auch f&uuml;r Trastuzumab bei Patientinnen mit einer Positivit&auml;t von IHC2<sup>+</sup> eine Effektivit&auml;t nachgewiesen wurde. Diese Tatsache wurde nur aufgrund der geringen Gr&ouml;&szlig;e der Gruppe, auf die das zutraf, nicht weiterverfolgt.<br /> <strong>Balic:</strong> Wir haben ja zu T-DM1 schon erste Erfahrungen sammeln k&ouml;nnen, wonach eine konkomitante Bestrahlung durchf&uuml;hrbar ist. Ist das auch bei T-DXd vorstellbar?<br /> <strong>Kauer-Dorner:</strong> Es gibt nichts, was dagegensprechen w&uuml;rde, aber es gibt noch keine Daten dazu. In der Brustbestrahlung sind f&uuml;r uns Pneumonitiden am relevantesten, weil die Bestrahlung per se schon Pneumonitiden verursachen kann.</p> <h2>Was ist unser derzeitiger Standard nach Versagen einer CDK4/6- Inhibitor-Therapie?</h2> <p><strong>Egle:</strong> Ich versuche bei meinen Patientinnen, m&ouml;glichst fr&uuml;h eine Testung auf das Vorliegen einer PIK3CA-Mutation (Mt) durchzuf&uuml;hren &ndash; das Ergebnis entscheidet dann, ob eine PIK3CA- bzw. eine mTOR-Inhibition als n&auml;chste Therapie zur Anwendung kommt. Ich bin der Meinung, dass man die Chemotherapie in der palliativen Situation so lange wie m&ouml;glich hinausz&ouml;gern soll.<br /> <strong>Steger:</strong> Wenn man die Option hat, eine neue Substanz einzusetzen, w&uuml;rde ich der Patientin diese Chance nicht nehmen wollen. Bei uns wird bei bioptisch nachgewiesener Metastasierung bei HR-Positivit&auml;t eine Reflextestung auf Vorliegen einer PIK3CA-Mt aus dem Gewebe durchgef&uuml;hrt.<br /> <strong>Fitzal:</strong> In diesem Zusammenhang sollte man klarstellen, dass die Pathologie deutlich aufgewertet werden muss. Wir merken jetzt schon, dass die Umsetzung von all dem, was wir uns als Kliniker w&uuml;nschen, schwierig ist. Wir ben&ouml;tigen mehr Geld f&uuml;r die Pathologie. Zudem brauchen wir ein Register und die Phase-IV-Studie, um weitere Fragestellungen beantworten zu k&ouml;nnen.<br /> <strong>Balic:</strong> Zu Alpelisib ist eine NIS (nicht interventionelle Studie) zu genau der Fragestellung &bdquo;Was machen wir nach der CDK4/6-Inhibition?&ldquo; geplant, in der auch Liquid-Biopsy-Testungen vorgesehen sind.<br /> <strong>@ Lax:</strong> Wie sollen wir bzgl. der Testung am besten vorgehen?<br /> <strong>Lax:</strong> Man sollte alles testen &ndash; n&auml;mlich jeweils das, was zu dem jeweiligen Zeitpunkt das &sbquo;richtige&lsquo; Material ist. Wenn eine leicht zug&auml;ngliche Metastase vorliegt, kann man diese biopsieren, aber nat&uuml;rlich gewinnt die Liquid Biopsy zunehmend an Bedeutung. Wir haben in den Vortr&auml;gen geh&ouml;rt, dass es Subgruppen von Tumoren gibt, die einem sehr starken Mt-Wandel unterliegen, eine hohe Heterogenit&auml;t und eine rasche Progression hinsichtlich des Neuauftretens von Mt aufweisen. Das hei&szlig;t, wir m&uuml;ssen flexibel sein.</p> <h2>Wenn nun gem&auml;&szlig; AUROA-US mehrere Klone mit unterschiedlichen Mt vorliegen und durch ctDNA oder Biopsie nachgewiesen werden, welchen Klon behandelt das Panel dann?</h2> <p>In der US-amerikanischen Studie AURORA wurden retrospektiv gematchte Proben von Prim&auml;r-TU und Metastasen von Patientinnen analysiert, die bei Diagnose nicht metastasiert waren. Insgesamt wurde in den Metastasen gegen&uuml;ber dem Prim&auml;r-TU ein unterschiedliches Genexpressionsmuster vorgefunden. W&auml;hrend bei den basal-like Prim&auml;r-TU auch in den Metastasen derselbe molekulare Subtyp vorgefunden wurde, war bei luminalen TU in ca. 30 % eine HER2-Anreicherung nachweisbar.<sup>5</sup><br /> <strong>Balic:</strong> Wir lernen, dass unterschiedliche Klone eine Rolle spielen, aber letztendlich behandeln wir nicht nach den Klonen, sondern nach der Klinik und den Biomarkern, die wir bisher kennen. Ist da jemand anderer Meinung?<br /> <strong>Fitzal:</strong> Genauso, wie wenn zwei CA mit unterschiedlicher TU-Biologie in einer Brust vorliegen &ndash; ich behandle prim&auml;r das mit der aggressiveren Biologie.<br /> <strong>Steger:</strong> Allerdings gibt es Extreme: Wenn ein tripelnegatives (TNBC) und ein HR<sup>+</sup> CA in einer Brust sind, dann behandle ich das TNBC mit CTx, aber ich darf nicht vergessen, dass ich f&uuml;r das HR<sup>+</sup> CA eine antihormonelle Therapie verabreiche.<br /> <strong>Pfeiler (Publikum):</strong> Das Entscheidende ist: Wenn ein Rezeptor-Switch erfolgt, der ja nicht klonal, sondern mittels Immunhistochemie nachgewiesen wird, stellen sich die Fragen: Muss ich das zuerst diagnostizierte CA weiterbehandeln? Behandle ich nur das neu aufgetretene CA? Behandle ich das Aggressivere der beiden? Es wurde ja z. B. ein Switch von Luminal A auf Basallike festgestellt.</p> <h2>PD1/PD-L1-Inhibitoren im neoadjuvanten Setting?</h2> <p>In San Antonio wurden einige Studien zum Zusatz einer Immuntherapie (IO) zur CTx im neoadjuvanten Setting pr&auml;sentiert. In KEYNOTE-552 konnte durch den Zusatz von Pembrolizumab bei TNBC bzw. HR<sup>+</sup> CA eine Steigerung der pCR-Rate um 13,6 bzw. 20,6 % erzielt werden. Unabh&auml;ngig vom Behandlungsarm wurde eine Steigerung der pCR-Rate mit zunehmender PD-L1-Expression nachgewiesen.<sup>5</sup> In Neo-TripaPDL1 Michelangelo zu TNBC wurde kein signifikanter Unterschied in der pCRRate zwischen den Behandlungsarmen festgestellt, jedoch erreichten PD-L1-positive Patientinnen mit einer signifikant h&ouml;heren Wahrscheinlichkeit eine pCR als jene mit einer PD-L1-Negativit&auml;t.<sup>6</sup><br /> <strong>Steger:</strong> Im klinischen Alltag verwenden wir sie noch nicht, aber sehr wohl im Rahmen von klinischen Studien. Nat&uuml;rlich wollen wir PD-L1-Inhibitoren im neoadjuvanten Setting etablieren, wenn sich best&auml;tigt, dass die pCR-Rate mit dem Survival korreliert: Je h&ouml;her die pCR-Rate, umso h&ouml;her die potenziell geheilte Patientensubpopulation.<br /> <strong>Egle:</strong> Die Ergebnisse aus den beiden Studien sind sehr divergent. Ich glaube nicht, dass das an der IO liegt, sondern vielmehr muss die CTx ins Visier genommen werden, und hier muss man der Frage nachgehen, ob Anthrazykline (AC) in dieser Situation besonders wichtig sind.<br /> <strong>Rinnerthaler (Publikum):</strong> In &bdquo;Nature Medicine&ldquo; wurde eine kleine Studie (Anm.: TONIC) zur IO im metastasierten TNBCSetting publiziert, in der die Patientinnen in einem der drei Arme eine Induktionstherapie mit verschiedenen CTx-Substanzen und danach Nivolumab erhielten. In dieser Studie konnte gezeigt werden, dass die AC-Therapie den besten immunmodulatorischen Effekt erzeugt hat.<sup>7</sup> Ich glaube auch, dass der Kombinationspartner eine Rolle spielt.</p> <h2>Wie weit sind wir noch vom &bdquo;Omitting surgery&ldquo; bei pCR entfernt?</h2> <p>Neben &bdquo;MICRA&ldquo; wurde in der deutschen Studie RESPONDER die Genauigkeit der Erfassung der pCR-Rate mittels Bildgebungs-gelenkter (Mammografie oder Ultraschall) VAB (&bdquo;vacuum-assisted biopsy&ldquo;) untersucht.<sup>8&ndash;10</sup> Die Studie war darauf gepowert, eine Falsch-negativ-Rate (FNR) &lt;10 % zu detektieren. Bei alleiniger Beurteilung mittels VAB lag die FNR bei 17,8 % , nur bei Verwendung von Nadeln der St&auml;rke 7G lag sie &lt;10 % . Wenn die pCR-Rate unter Verwendung der Biopsieergebnisse in Kombination mit der Beurteilung durch alleinige Bildgebung (Ultraschall UND Mammografie) beurteilt wurde, betrug sie &lt;10 % , sodass die Autoren konkludierten, dass der VAB alleine nicht die erwartete diagnostische Genauigkeit attestiert werden kann.<br /> <strong>Fitzal:</strong> Mit dem Wissen aus den Studien RESPONDER, MICRA und anderen wissen wir, wie wir mit der Methodik umgehen sollen und hoffen, dass wir in zuk&uuml;nftigen Studien herausfinden, ob wir auf die Operation (OP) verzichten k&ouml;nnen. Es w&auml;re spannend f&uuml;r die Patientinnen, wenn wir hier in eine Richtung gehen, wo wir &uuml;berhaupt auf eine ganze OP-Therapie verzichten k&ouml;nnten. Ich habe mit J&ouml;rg Heil dar&uuml;ber gesprochen, der das RESPONDER-Trial am SABCS pr&auml;sentiert hat. Er hat gesagt, er w&uuml;rde das auf keinen Fall schon in die klinische Praxis umsetzen, sondern die Studie noch einmal durchf&uuml;hren. Deswegen wird es ein wenig dauern &ndash; vielleicht ein bis zwei Generationen &ndash; bis bei pCR-negativen Patientinnen keine OP mehr erfolgen muss, aber es geht in diese Richtung.</p> <p><br /><strong>Teilnehmer Panel-Diskussion:</strong><br /> Univ.-Prof. Dr. <strong>Marija Balic</strong>, MU Graz (Moderation)<br /> OA Dr. <strong>Daniel Egle</strong>, MU Innsbruck<br /> Univ.-Prof. Dr. <strong>Florian Fitzal</strong>, MU Wien<br /> O&Auml; Dr. <strong>Daniela Kauer-Dorner</strong>, MU Wien<br /> Univ.-Prof. Dr. <strong>Sigurd Lax</strong>, MU Graz<br /> Univ.-Prof. Dr. <strong>G&uuml;nther Steger</strong>, MU Wien</p></p> <p class="article-quelle">Quelle: 7. Post-SABCS-Veranstaltung, 10. Jänner 2020, Wien </p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Murthy R et al.: SABCS: Abstract #GS1-01 <strong>2</strong> Brufsky A et al.: ASCO 2019, Abstract #1002 <strong>3</strong> Krop I et al.: SABCS 2019; Abstract #GS1-03 <strong>4</strong> King TA et al.: SABCS 2019; Abstract #GS3-08 <strong>5</strong> Schmid P et al.: SABCS 2019; Abstract #GS3-03 <strong>6</strong> Gianni L et al.: SABCS 2019, Abstract GS3-04 <strong>7</strong> Voorwerk L et al.: Nature Med 2019; 25: 920-8 <strong>8</strong> Heil J et al.: BMC Cancer 2018; doi: 10.1186/s12885-018-4760-4 <strong>9</strong> Heil J et al.: SABCS 2019; Abstract # GS5-03 <strong>10</strong> Peeters MJ et al.: SABCS 2019 Abstract #GS5-06</p> </div> </p>
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