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Thromboembolien bei Keimzelltumorpatienten – ein unterschätztes Risiko?!

Onkologie | Kardiologie & Gefässmedizin | Urologie & Andrologie
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Jatros
05. März 2020
Autor:
Priv.-Doz. Dr. Christoph Seidel

II. Medizinische Klinik & Poliklinik<br> Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf

Autor:
Dr. Christoph Oing

II. Medizinische Klinik & Poliklinik<br> Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf<br> E-Mail: c.oing@uke.de

<p class="article-intro">Keimzelltumorpatienten sind einem erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien ausgesetzt. Relevante Risikofaktoren sind neben der Durchführung einer Cisplatinbasierten Chemotherapie insbesondere eine ausgeprägte retroperitoneale Lymphadenopathie und generell eine fortgeschrittene metastasierte Erkrankung. Nutzen, optimale Dauer und Modalität einer Thromboseprophylaxe sind jedoch bislang nur unzureichend definiert.</p> <hr /> <p class="article-content"><p>Seit Einf&uuml;hrung Cisplatin-basierter Kombinationschemotherapien haben sich die Heilungsaussichten f&uuml;r Hodentumorpatienten eindrucksvoll verbessert. So k&ouml;nnen &gt;80 % der Patienten in metastasierten Stadien und nahezu 100 % im lokalisierten Stadium geheilt werden.<sup>1</sup> Angesichts dieser Erfolgsaussichten und des generell jungen Erkrankungsalters kommt der Minimierung therapieassoziierter Morbidit&auml;t und Mortalit&auml;t essenzielle Bedeutung zu.<sup>2</sup> Thromboembolische Komplikationen sind eine gef&uuml;rchtete Nebenwirkung Cisplatin-basierter Chemotherapie, <sup>3</sup> aber auch ungeachtet der Therapie scheint das Thromboembolierisiko bei Hodentumorpatienten gegen&uuml;ber dem bei anderen Tumorentit&auml;ten erh&ouml;ht zu sein.<sup>4</sup> Dieser &Uuml;bersichtsartikel fasst, basierend auf einer selektiven Datenbankrecherche der MEDLINE-Datenbank, die verf&uuml;gbare Literatur zur Epidemiologie, zu Risikofaktoren und m&ouml;glichen Pr&auml;ventionsma&szlig;nahmen gegen Thromboembolien bei Keimzelltumoren des Hodens zusammen.</p> <h2>Epidemiologie</h2> <p>Thromboembolien entstehen vorwiegend in der ven&ouml;sen Blutstrombahn als tiefe Beinvenenthrombosen (TBVT) und bergen das Risiko von Lungenarterienembolien (LAE). Die selteneren arteriellen Thromboembolien hingegen manifestieren sich i.d.R. als isch&auml;mischer Schlaganfall, Myokardinfarkt oder sonstiger Verschluss mit konsekutiver Minderperfusion des versorgten Areals oder Organs.<br /> Generell erh&ouml;hen maligne Tumorerkrankungen das Risiko f&uuml;r Thrombosen und Thromboembolien um das 3&ndash;4-Fache gegen&uuml;ber einer gesunden Vergleichspopulation. <sup>5, 6</sup> Die st&auml;rkste Assoziation mit dem Auftreten von Thromboembolien haben Pankreas- und Magenkarzinome.<sup>7</sup> Zus&auml;tzlich sind patientenbezogene Aspekte (z.B. Alter, Body-Mass-Index [BMI], Allgemeinzustand und Komorbidit&auml;ten) und die therapeutischen Ma&szlig;nahmen (inkl. Hospitalisierung) bei der Risikobeurteilung zu ber&uuml;cksichtigen.<sup>6</sup> Dabei ist insbesondere die Applikation von Cisplatin mit einem relevanten Risiko ven&ouml;ser und arterieller Thrombosen assoziiert.<sup>3, 8, 9</sup><br /> In einer retrospektiven Auswertung von 932 Tumorpatienten, die mit einer Cisplatin- basierten Chemotherapie behandelt wurden, traten bei 18 % der Patienten thrombotische Komplikationen auf: 50 % alleinige TBVT, 25 % isolierte LAE, 14 % TBVT plus LAE und 11 % arterielle embolische Ereignisse. Die Mehrheit der Ereignisse trat zu Beginn der Chemotherapie bis ca. 4 Wochen nach deren Ende auf.<sup>3</sup> Zu &auml;hnlichen Ergebnissen kommt eine retrospektive Auswertung von knapp 1000 Keimzelltumorpatienten. &Uuml;ber alle Stadien der Erkrankung hinweg betrug die Thromboembolieinzidenz ca. 5 % , mit 24 % TBVT, 59 % LAE, 15 % TBVT plus LAE und 1 % viszeralen Venenverschl&uuml;ssen. Interessanterweise waren knapp ein Drittel der Ereignisse Zufallsbefunde, sodass die Dunkelziffer m&ouml;glicherweise noch h&ouml;her liegt.<sup>10</sup> In beiden Studien wurde die Thromboembolie-assoziierte Mortalit&auml;t mit 3 % angegeben.<br /> In einer vergleichenden Analyse von 100 Keimzelltumorpatienten und 100 Nichtkeimzelltumorpatienten, die Cisplatin- basiert behandelt wurden, zeigte sich eine deutlich h&ouml;here Thromboembolierate f&uuml;r Keimzelltumorpatienten mit 19 % versus 6 % (relatives Risiko 3,4-fach erh&ouml;ht).<sup>4</sup></p> <h2>Risikofaktoren</h2> <p>Um das Risiko f&uuml;r thromboembolische Ereignisse besser absch&auml;tzen zu k&ouml;nnen wurden zahlreiche Patientenkollektive von Tumorpatienten untersucht und verschiedene Risikofaktoren identifiziert.<br /> Tabelle 1 gibt einen &Uuml;berblick &uuml;ber die verschiedenen identifizierten Risikofaktoren. Es gilt zu beachten, dass die ausgewerteten Kollektive sehr heterogen sind, unterschiedliche Variablen evaluiert und mitunter widerspr&uuml;chliche Ergebnisse berichtet wurden.<br /> Es besteht eine positive Korrelation zwischen Thromboembolierisiko und Erkrankungsstadium (Union International contre le Cancer [UICC], IA/B [1&ndash;2 % ], &lt;IS/IIA/B [6 % ],<sup>10</sup> Im Rahmen einer erst k&uuml;rzlich erschienenen Analyse von 1135 Patienten mit metastasierter Keimzelltumorerkrankung wurde ein retroperitonealer Tumordurchmesser von bereits &gt;3,5cm als hochsignifikanter Risikofaktor ven&ouml;ser Thromboembolien identifiziert.<sup>10</sup> Bei metastasierter Erkrankung im Stadium &ge;IIC sind zudem das Vorliegen einer intermedi&auml;ren oder ung&uuml;nstigen IGCCCG(&bdquo;International Germ Cell Collaborative Group&ldquo;)-Risikokategorie und auch eine Erh&ouml;hung der Laktatdehydrogenase (LDH) als Ausdruck gr&ouml;&szlig;erer Tumormassen mit einer erh&ouml;hten thromboembolischen Komplikationsrate assoziiert.<sup>4, 10</sup><br /> Angesichts der Volumen-intensiven Chemotherapie werden Cisplatin-basierte Kombinationschemotherapien h&auml;ufig &uuml;ber zentralven&ouml;se Katheter oder Portkatheter appliziert. Ein zentraler Venenzugang allein ist per se kein Grund f&uuml;r eine prophylaktische Antikoagulation, jedoch zeigte sich auch f&uuml;r liegende zentralven&ouml;se Katheter eine Erh&ouml;hung des Thromboembolierisikos, die im Kontext weiterer Risikofaktoren beachtet werden sollte.<sup>11, 12</sup><br /> Die alleinige Anwendung des oft zur Beurteilung des Thromboserisikos von Tumorpatienten herangezogenen Khorana- Scores<sup>7</sup> ist bei Keimzelltumorpatienten unzureichend, da bei Keimzelltumoren identifizierte Risikofaktoren nicht ber&uuml;cksichtigt werden. Ungeachtet dessen ist ein hoher Score (&ge;3) jedoch auch f&uuml;r Keimzelltumorpatienten ein Risikofaktor. <sup>10, 11, 13</sup></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2020_Jatros_Onko_2001_Weblinks_jat_onko_2001_s70_tab1_oing.jpg" alt="" width="550" height="501" /></p> <h2>Pr&auml;ventionsma&szlig;nahmen</h2> <p>Thromboembolien sind eine der h&auml;ufigsten Todesursachen bei Tumorpatienten.<sup>14</sup> Eine ad&auml;quate Pr&auml;vention ist zentral, um die thrombotisch bedingte Morbidit&auml;t und Mortalit&auml;t effektiv zu reduzieren und Keimzelltumor&uuml;berlebende vor irreversiblen Langzeitfolgen zu bewahren.<br /> Ein prim&auml;rpr&auml;ventiver Verzicht auf Cisplatin ist keine Option, da Cisplatin f&uuml;r die erfolgreiche Behandlung fortgeschrittener Keimzelltumoren unersetzlich ist. Eine medikament&ouml;se Prim&auml;r- und Sekund&auml;rpr&auml;vention ist daher die praktikablere L&ouml;sung.<br /> Die Frage nach der optimalen Therapiemodalit&auml;t zur therapeutischen Thromboseprophylaxe ist nicht abschlie&szlig;end gekl&auml;rt und die Anwendung insbesondere in der Versorgung von Keimzelltumorpatienten sehr heterogen.<sup>15</sup> Standard in der Thromboseprim&auml;rprophylaxe ist unver&auml;ndert niedermolekulares Heparin (NMH). Hohe Abbruchraten durch geringe Akzeptanz der invasiven NMH-Applikation lassen nach alternativen Optionen fragen. Zwar reduzierten die direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) Rivaroxaban und Apixaban in Phase-III-Studien (CASSINI, AVERT) signifikant das Thromboembolierisiko gegen&uuml;ber Placebo in der Prim&auml;rprophylaxe bei ambulant chemotherapierten Tumorpatienten, allerdings bestand auch ein leicht erh&ouml;htes Blutungsrisiko.<sup>16, 17</sup> Eine Zulassung zum prophylaktischen Einsatz von DOAK bei Tumorpatienten liegt bislang nicht vor, weder im ambulanten noch station&auml;ren Setting. Ma&szlig;nahmen zur Pr&auml;vention arterieller Ereignisse unter Cisplatin- basierter Chemotherapie (Acetylsalicyls&auml;ure o.&Auml;.) sind bislang nicht untersucht oder etabliert.<br /> Eine prospektive Studie zur risikoadaptierten Antikoagulation (basierend auf einer Erh&ouml;hung der LDH und/oder einer K&ouml;rperoberfl&auml;che &gt;1,9m<sup>2</sup>) mit NMH w&auml;hrend Cisplatin-basierter Chemotherapie hat gezeigt, dass eine Antikoagulation mit NMH das Risiko tiefer Venenthrombosen bei Vorliegen von o. g. Risikofaktoren nahezu halbierte (17 % vs. 9 % ).<sup>18</sup> M&ouml;glicherweise sind aber diese Risikofaktoren zur Stratifizierung der Patienten nicht ausreichend. Insbesondere eine ausgepr&auml;gte retroperitoneale Lymphadenopathie mit Kompression der gro&szlig;en ven&ouml;sen Gef&auml;&szlig;e sollte auch (bei Fehlen absoluter Kontraindikationen) Anlass zu einer prophylaktischen Antikoagulation bis zur deutlichen Regredienz der Tumormassen und zum Abklingen der Abflussbehinderung geben.<br /> F&uuml;r die Prim&auml;rprophylaxe sowie die Sekund&auml;rprophylaxe nach Auftreten einer Thromboembolie gelten f&uuml;r Keimzelltumorpatienten die gleichen Empfehlungen wie f&uuml;r alle Patienten mit soliden Tumorerkrankungen.<sup>19</sup> Der Standard ist niedermolekulares Heparin in der Akutund Langzeittherapie.<sup>20</sup> DOAK reduzieren gegen&uuml;ber NMH zwar das Rezidivrisiko f&uuml;r ven&ouml;se Thromboembolien, allerdings ist das Risiko gr&ouml;&szlig;erer Blutungsereignisse gleichzeitig signifikant erh&ouml;ht. <sup>21</sup> F&uuml;r die Wahl der optimalen therapeutischen/ sekund&auml;rprophylaktischen Antikoagulation sollten das Blutungsrisiko und m&ouml;gliche Arzneimittelinteraktionen beachtet werden.<sup>22</sup></p> <h2>Leitlinienempfehlungen?</h2> <p>Sowohl eine strukturierte Risikobewertung hinsichtlich thromboembolischer Ereignisse als auch generelle Empfehlungen zur Thromboseprophylaxe sind derzeit in keiner der etablierten Leitlinien der European Society for Medical Oncology (ESMO), der European Association of Urology (EAU) oder des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) oder auch der deutschen S3-Leitlinie zur Diagnostik und Therapie von Hodentumoren zu finden.<br /> Pr&auml;vention und Therapie von Thromboembolien bei Keimzelltumorpatienten richten sich also nach den generellen Empfehlungen f&uuml;r Tumorpatienten mit der Besonderheit des signifikant erh&ouml;hten Risikos in dieser jungen, andernfalls &bdquo;gesunden&ldquo; Population der Hodentumorpatienten.</p> <h2>Zusammenfassung</h2> <p>Hodentumorpatienten haben ein signifikantes Risiko f&uuml;r potenziell lebensbedrohliche Thromboembolien. Bei fortgeschrittener Erkrankung, die eine Cisplatin- basierte Chemotherapie erfordert, sollte (mit nur schwacher Evidenz) eine prophylaktische Antikoagulation mit NMH f&uuml;r die Dauer der Chemotherapie und bis zu 4 Wochen danach angeboten werden, insbesondere bei einer retroperitonealen Lymphadenopathie &ge;5cm, intermedi&auml;rem oder ung&uuml;nstigem IGCCCG-Risikoprofil, erh&ouml;hter LDH (als Ausdruck hoher Tumorlast) und/oder einem Khorana- Score &ge;3 (Abb. 1).<br /> Das individuelle Blutungsrisiko gilt es kritisch zu pr&uuml;fen, um iatrogene h&auml;morrhagische Komplikationen zu vermeiden. Eine umfassende prospektive Studie zur Festlegung der optimalen Art und Dauer einer medikament&ouml;sen Thromboseprophylaxe bleibt abzuwarten.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2020_Jatros_Onko_2001_Weblinks_jat_onko_2001_s69_abb1_oing.jpg" alt="" width="550" height="433" /></p> <p><em><strong>Interessenkonflikte:</strong> Die Autoren erkl&auml;ren hiermit, dass kein Interessenkonflikt besteht.</em></p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Cheng L et al.: Testicular cancer. Nat Rev Dis Primers 2018; 4(1): 29 <strong>2</strong> Beyer J et al.: Maintaining success, reducing treatment burden, focusing on survivorship: highlights from the third European consensus conference on diagnosis and treatment of germ-cell cancer. Ann Oncol 2013; 24(4): 878-88 <strong>3</strong> Moore RA et al.: High incidence of thromboembolic events in patients treated with cisplatin-based chemotherapy: a large retrospective analysis. J Clin Oncol 2011; 29(25): 3466-73 <strong>4</strong> Piketty AC et al.: The risk of thrombo-embolic events is increased in patients with germ-cell tumours and can be predicted by serum lactate dehydrogenase and body surface area. Br J Cancer 2005; 93(8): 909-14 <strong>5</strong> Timp JF et al.: Epidemiology of cancer-associated venous thrombosis. Blood 2013; 122(10): 1712-23 <strong>6</strong> Khorana AA et al.: Frequency, risk factors, and trends for venous thromboembolism among hospitalized cancer patients. Cancer 2007; 110(10): 2339-46<strong> 7</strong> Khorana AA et al.: Development and validation of a predictive model for chemotherapy-associated thrombosis. Blood 2008; 111(10): 4902-7 <strong>8</strong> Abdel-Razeq H, Mansour A: Venous thromboembolism prophylaxis for ambulatory cancer patients, can we do better? J Thromb Thrombolysis 2017; 44(3): 399-405 <strong>9</strong> Abdol Razak NB et al.: Cancer-associated thrombosis: an overview of mechanisms, risk factors, and treatment. Cancers 2018; 10(10). pii: E380 <strong>10</strong> Bezan A et al.: Risk stratification for venous thromboembolism in patients with testicular germ cell tumors. PLoS One 2017; 12(4): e0176283 <strong>11</strong> Tran B et al.: Large retroperitoneal lymphadenopathy and increased risk of venous thromboembolism in patients receiving first-line chemotherapy for metastatic germ cell tumors: a study by the global germ cell cancer group (G3). Cancer Med 2019. Epub ahead of print <strong>12</strong> Paffenholz P et al.: Predictors of thrombosis in testicular cancer during platinum-based chemotherapy. World J Urol 2019; 37(9): 1907-16 <strong>13</strong> Srikanthan A et al.: Large retroperitoneal lymphadenopathy as a predictor of venous thromboembolism in patients with disseminated germ cell tumors treated with chemotherapy. J Clin Oncol 2015; 33(6): 582-7 <strong>14</strong> Khorana AA et al.: Thromboembolism is a leading cause of death in cancer patients receiving outpatient chemotherapy. J Thromb Haemost 2007; 5(3): 632-4 <strong>15</strong> Nestler T et al.: Thromboprophylaxis and the route of administration of chemotherapy in testicular cancer patients in German-speaking countries. World J Urol 2018; 36(6): 913-20 <strong>16</strong> Khorana AA et al.: Rivaroxaban for thromboprophylaxis in high-risk ambulatory patients with cancer. N Engl J Med 2019; 380(8): 720-8 <strong>17</strong> Carrier M et al.: Apixaban to prevent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med 2019; 380(8): 711-9 <strong>18</strong> Gizzi M et al.: Predicting and preventing thromboembolic events in patients receiving cisplatin- based chemotherapy for germ cell tumours. Eur J Cancer 2016; 69: 151-7 <strong>19</strong> Riess H et al.: Onkopedia-Leitlinienprogramm: Ven&ouml;se Thromboembolien (VTE) bei Tumorpatienten. Online unter: www.onkopedia.com. Abgerufen am 26. 11. 2019 <strong>20</strong> Beyer-Westendorf J et al.: Nonvitamin K antagonist oral anticoagulants (NOAC) as an alternative treatment option in tumor-related venous thromboembolism. Dtsch Arztebl Int 2019; 116(3): 31-8 <strong>21</strong> Li A et al.: Direct oral anticoagulant (DOAC) versus lowmolecular- weight heparin (LMWH) for treatment of cancer associated thrombosis (CAT): a systematic review and meta-analysis. Thromb Res 2019; 173: 158-63 <strong>22</strong> Kraaijpoel N, Carrier M: How I treat cancer-associated venous thromboembolism. Blood 2019; 133(4): 291-8</p> </div> </p>
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