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Nicht kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)

Strategien zur „Rezidivprävention“

Pneumologie | Onkologie
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Jatros
05. März 2020
Autor:
Prim. Dr. Markus Rauter

Vorstand der Pulmologie<br> Klinikum Klagenfurt am Wörthersee<br> E-Mail: markus.rauter@kabeg.at

<p class="article-intro">Seit dem Einzug der Immuntherapie als fixer Bestandteil der Behandlungsalgorithmen beim fortgeschrittenen Lungenkarzinom sowie dank der Zunahme an Möglichkeiten des Einsatzes zielgerichteter Therapieverfahren in den letzten Jahren konnte die Überlebenszeit für Lungenkrebspatienten signifikant gesteigert werden.</p> <p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Das Lungenkarzinom ist die am h&auml;ufigsten zum Tode f&uuml;hrende maligne Erkrankung.</li> <li>Der Gro&szlig;teil der Patienten wird in fortgeschrittenen Tumorstadien erstdiagnostiziert und kann keiner kurativen Strategie zugef&uuml;hrt werden.</li> <li>Auch bei &bdquo;Fr&uuml;hkarzinomen&ldquo; mit einem kurativen Therapieansatz kommt es h&auml;ufig zu Rezidiven.</li> <li>Multimodale Behandlungskonzepte reduzieren die Rezidivh&auml;ufigkeit und verl&auml;ngern das &Uuml;berleben auch in fortgeschrittenen Tumorstadien.</li> </ul> </div> <p>Trotz des Fortschritts in der Therapie wird die Diagnose einer Lungenkrebserkrankung nach wie vor bei ca. drei Viertel der Patienten erst im lokal fortgeschrittenen bzw. fernmetastasierten Setting gestellt, womit kurative Therapiestrategien meist nicht mehr realisierbar sind. Diese bleiben ausschlie&szlig;lich den niedrigeren Stadien vorbehalten, wobei es auch hier leider h&auml;ufig zu Rezidiven kommt. Zusammenfassend ist die Prognose von Lungenkrebspatienten klar stadienabh&auml;ngig, insgesamt sterben in unseren Breiten j&auml;hrlich in etwa genauso viele Patienten am Lungenkarzinom wie am Kolon-, Mamma-, Pankreas und Prostakarzinom kumulativ. Die Implementierung von Screeningprogrammen ist daher dringend gefordert, die wissenschaftliche Evidenz diesbez&uuml;glich stetig wachsend.<sup>1, 2</sup></p> <h2>Operative Resektion</h2> <p>Eine operative Resektion in kurativer Intention wird in den Stadien IA1 bis IIIA3 (N2-Befall &bdquo;single-level&ldquo; bzw. &bdquo;non-bulky&ldquo;) in jedem Fall angestrebt, h&auml;ufig im Rahmen multimodaler Therapiekonzepte.<sup>3</sup> Letztere k&ouml;nnen im Einzelfall auch in den Stadien IIIB bis IVB (oligometastatisches Setting) zu einem &Uuml;berlebensvorteil f&uuml;hren, eine Kuration kann hier jedoch meist nicht erreicht werden, was dem Patienten offen zu kommunizieren ist. Eine Pneumektomie ist in diesem Setting tunlichst zu vermeiden. Bei Beschr&auml;nkung auf eine Lobektomie ist hingegen in einigen Publikationen ein positives Signal im Hinblick auf das progressionsfreie &Uuml;berleben (PFS) und das Gesamt&uuml;berleben (OS) zu sehen.<br /> Die Lokalrezidivate ist in den einzelnen Tumorstadien wenig unterschiedlich und reicht von 10 % im Stadium IA bis 15 % im Stadium IIIA. Fernrezidive treten hingegen mit Fortschritt des Tumorstadiums ungleich h&auml;ufiger auf (15 % im Stadium IA und bis 60 % im Stadium IIIA).<sup>4</sup><br /> Prinzipiell ist eine videoassistierte Operationstechnik dem offenen Verfahren in puncto Schmerzsymptomatik, perioperativer Komplikationen sowie Dauer des Krankenhausaufenthalts &uuml;berlegen, ohne Nachteile beim onkologischen Outcome.<sup>5</sup><br /> Daten randomisierter Studien zum optimalen Nachsorgeintervall in Bezug auf eine Verl&auml;ngerung der &Uuml;berlebenszeit existieren leider nicht. Die meisten Fachgesellschaften empfehlen Kontrollen der Schnittbildgebung zu den folgenden postoperativen Monaten: 3/6/12/18/24/36/48/60 (Tab. 1).<sup>3</sup> Nach 60 Monaten kommt es nur mehr vereinzelt zum Auftreten von Rezidiven. Allerdings steigt ab diesem Zeitpunkt die Rate an Zweitkarzinomen an, sodass grunds&auml;tzlich lebenslange lungenfach&auml;rztliche Verlaufskontrollen anzuraten sind.<sup>6</sup></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2020_Jatros_Pneumo_2001_Weblinks_jat_pneumo_2001_s17_tab1_rauter.jpg" alt="" width="550" height="195" /></p> <h2>Strahlentherapie</h2> <p>Als Alternative zur chirurgischen Resektion bietet sich eine SBRT (&bdquo;stereotactic body radiation therapy&ldquo;) an, welche vor allem bei Karzinomen mit einem Durchmesser von maximal 2 cm eine der Operation vergleichbar niedrige Lokalrezidivrate zeigt.<sup>7</sup><br /> Die Durchf&uuml;hrung einer Mediastinalradiatio im multimodalen Setting ist ab einem N2-Lymphknotenbefall indiziert, w&auml;hrend es f&uuml;r die Wirksamkeit bei ausschlie&szlig;lichem N1-Befall keine Evidenz gibt.<sup>8</sup><br /> Im Falle einer R1-Resektion sollte das &bdquo;Tumorbett&ldquo; nachbestrahlt werden, falls eine vollst&auml;ndige chirurgische Nachresektion nicht m&ouml;glich ist.</p> <h2>Chemotherapie</h2> <p>Die Sinnhaftigkeit einer adjuvanten Chemotherapie nach erfolgreicher operativer Resektion wird unter anderem in der LACE-Metaanalyse belegt, welche mehrere Cisplatin-basierte Adjuvanzstudien zusammenfasst. Man muss jedoch anmerken, dass die 5-Jahres-&Uuml;berlebensrate im gesamten untersuchten Kollektiv nur um ca. 5 % verbessert wird (Abb. 1).<sup>9</sup> Subgruppenanalysen zeigen allerdings einen relevanten Benefit ab einem N1-Befall bzw. bei einer Prim&auml;rtumorgr&ouml;&szlig;e von mindestens 4 cm.<sup>10</sup> Lange Zeit war die Kombination von Cisplatin mit Vinorelbin der Goldstandard im adjuvanten Setting beim NSCLC. Nun belegen die Ergebnisse der JIPANG-Studie, vorgestellt beim ASCO 2019, die gleichwertige Wirksamkeit der Kombination Cisplatin mit Pemetrexed (ausschlie&szlig;lich beim Adenokarzinom) bei signifikant reduzierter H&auml;matotoxizit&auml;t.<sup>11</sup><br /> Sollte man sich in h&ouml;heren Stadien (ab IIIA3) zu einem trimodalen Therapiekonzept entschlie&szlig;en, wird die Chemotherapie neoadjuvant bevorzugt. Einerseits ist davon auszugehen, dass die Compliance &bdquo;upfront&ldquo; h&ouml;her ist als postoperativ. Andererseits wei&szlig; man, dass Patienten die unter neoadjuvanter Chemotherapie einen Krankheitsprogress zeigen, von einer anschlie&szlig;enden Operation nicht profitieren.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2020_Jatros_Pneumo_2001_Weblinks_jat_pneumo_2001_s18_abb1_rauter.jpg" alt="" width="550" height="324" /></p> <h2><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2020_Jatros_Pneumo_2001_Weblinks_jat_pneumo_2001_s18_abb2_rauter_kor.jpg" alt="" width="550" height="471" /></h2> <h2>Immuntherapie</h2> <p>Vom Einschlusszeitpunkt eines Patienten in eine Adjuvanzstudie bis zur Publikation der OS-Daten vergehen im Schnitt mindestens 10 Jahre. Aktuelle Immuntherapiestudien im (neo-)adjuvanten Setting suchen daher rascher zu ermittelnde Endpunkte, wie den &bdquo;major pathological response&ldquo;, dadurch definiert, dass nach neoadjuvanter Therapie nur noch maximal 10 % der Tumorzellen vital sind.<br /> Erste Ergebnisse in fr&uuml;hen Phasen sind vielversprechend. In den n&auml;chsten Jahren werden Ergebnisse mehrerer Phase-IIIStudien zur Kombination von Anti-PD-1 bzw. Anti-PD-L1-Antik&ouml;rpern mit platinh&auml;ltigen Chemotherapiedoubletten erwartet.<sup>12</sup></p> <h2>Sonderfall Stadium IIIA4, IIIB, IIIC</h2> <p>In diesen Stadien wird leitlinienkonform eine &bdquo;definitive simultane Chemoradiatio&ldquo; empfohlen, im Falle einer PD-L1-Positivit&auml;t (mindestens 1 % der Tumorzellen) gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit dem Anti-PD-L1-Antik&ouml;rper Durvalumab (HR OS 0,68 vs. Placebo; Abb. 2).<sup>13</sup> Die simultane Chemoradiatio ist dem sequenziellen Vorgehen in puncto PFS, OS und Lokalkontrolle &uuml;berlegen, bez&uuml;glich des Auftretens von Fernmetastasen besteht kein Unterschied.<sup>14</sup><br /> Alternativ k&ouml;nnte in Einzelf&auml;llen bei au&szlig;erordentlich gutem Response nach Chemo-Radiotherapie ein operatives Verfahren auch im fortgeschrittenen Stadium III erwogen werden. Diesbez&uuml;glich sind die Ergebnisse in der Literatur nicht eindeutig konsensuell bzw. in Anbetracht der Heterogenit&auml;t dieses Stadiums mit Vorsicht zu interpretieren.<sup>15&ndash;17</sup></p> <h2>Sonderfall oligometastatisches Setting</h2> <p>Das &bdquo;oligometastatische Konzept&ldquo; ist bereits seit Mitte der 1990er-Jahre bekannt. Es sollte eine Intermedi&auml;rstellung zwischen der lokal fortgeschrittenen und der systemischen Erkrankungssituation darstellen und somit als grunds&auml;tzlich &bdquo;mit aggressiven Lokaltherapien heilbares Krankheitsstadium&ldquo; angesehen werden. &Auml;hnlich wie im fortgeschrittenen Stadium III sind hier multimodale Therapiekonzepte durchaus effektiv, aber leider meist nicht dauerhaft kurativ.<br /> Unabdingbare Voraussetzung f&uuml;r einen kurativen Ansatz ist die Tatsache, dass sowohl der Prim&auml;rtumor als auch s&auml;mtliche Metastasen einer radikalen Therapie zugef&uuml;hrt werden k&ouml;nnen. Der Lymphknotenbefall sollte idealerweise nicht &uuml;ber Monolevel N2 liegen.<br /> Die urspr&uuml;ngliche Definition bezog sich auf das Vorhandensein lediglich einer einzigen Fernmetastase (M1b) und wurde in der Folge auf 1 bis 3 Metastasen in einem Organ erweitert, bevorzugt Gehirn oder Nebenniere. Mittlerweile gibt es auch Autoren, die 1 bis 5 Metastasen unabh&auml;ngig von der Zahl der betroffenen Organe als &bdquo;oligometastatisch&ldquo; bezeichnen, was die Interpretation der vorhandenen Literatur wiederum erschwert. Die Mehrzahl der rezenten Publikationen erlaubt 3 bis 5 Metastasen und schlie&szlig;t an eine Chemotherapie lokalablative Verfahren (bevorzugt &bdquo;stereotactic ablative radiotherapy&ldquo;, SABR) an. Erste OS-Daten sind durchaus vielversprechend, das OS erreicht im Mittel 3 bis 4 Jahre, was deutlich &uuml;ber dem Durchschnitt im Stadium IV liegt.<sup>18, 19</sup></p> <h2>Rezidivtherapie</h2> <p>Im Falle des Auftretens eines Rezidivs ist wie bei der Prim&auml;rdiagnose ein vollst&auml;ndiges Staging essenziell. In Anbetracht der mittlerweile mannigfaltigen systemischen Therapieoptionen sollte in der Regel auch eine Rebiopsie mit vollst&auml;ndiger Markerdiagnostik angestrebt werden, falls risikoarm durchf&uuml;hrbar.<br /> Sollte es sich ausschlie&szlig;lich um einen Oligoprogress handeln, w&auml;ren naturgem&auml;&szlig; wiederum lokalablative Verfahren zu bevorzugen. Bei Vorliegen einer disseminierten Krankheitssituation w&auml;re in jedem Fall eine systemische Therapie einzuleiten. Bei &bdquo;chemotherapienaiven&ldquo; Patienten werden meist Kombinationen aus platinh&auml;ltigen Chemotherapien mit Anti-PD1-Antik&ouml;rpern eingesetzt. Bei adjuvant vorbehandelten Patienten kann in Abh&auml;ngigkeit von der Dauer des behandlungsfreien Intervalls eine alleinige Chemotherapie, eine alleinige Immuntherapie oder eine Kombinationsbehandlung erfolgen. Bei positivem Nachweis einer Treibermutation wird eine entsprechende zielgerichtete Therapie bevorzugt.</p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> De Koning HJ et al.: Effects of volume CT lung cancer screening: mortality results of the NELSON randomisedcontrolled population based trial. Abstract PL02.05, WCLC, 23.&ndash;26. September 2018, Toronto, Kanada <strong>2</strong> National Lung Screening Trial Research Team (NLST): Reduced lung-cancer mortality with low-dose computed tomographic screening. NEJM 2011; 365: 395-409 <strong>3</strong> Onkopedia- Leitlinie Lungenkarzinom, Update 2019 (www.onkopedia. com) <strong>4</strong> Pisters KM, Le Chevalier T: Adjuvant chemotherapy in completely resected non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 3270-8 <strong>5</strong> Lim E et al.: In hospital clinical efficacy, safety and oncologic outcomes from VIOLET: a UK multi-centre RCT of VATS versus open lobectomy for lung cancer. Abstract PL02.06, WCLC, 7.&ndash;10. September 2019, Barcelona, Spanien <strong>6</strong> Lou F et al.: Patterns of recurrence and second primary lung cancer in early-stage lung cancer survivors followed with routine computed tomography surveillance. J Thorac Cardiovasc Surg 2013; 145: 75-81 <strong>7</strong> Spratt DE et al.: Recurrence patterns and second primary lung cancers after stereotactic body radiation therapy for early-stage non-small-cell lung cancer: implications for surveillance. Clin Lung Cancer 2016; 17: 177-83 <strong>8</strong> Douillard JY et al.: Impact of postoperative radiation therapy on survival in patients with complete resection and stage I, II, or IIIA non-small-cell lung cancer treated with adjuvant chemotherapy: the adjuvant Navelbine International Trialist Association (ANITA) randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008; 72: 695-701 <strong>9</strong> Pignon JP et al.: Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol 2008; 26: 3552-9 <strong>10</strong> Douillard JY et al.: Adjuvant cisplatin and vinorelbine for completely resected non-small cell lung cancer: subgroup analysis of the Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation. J Thorac Oncol 2010; 5: 220-8 <strong>11</strong> Kenmotsu H et al.: Randomized phase III study of pemetrexed/cisplatin (Pem/Cis) versus vinorelbine /cisplatin (Vnr/Cis) for completely resected stage II-IIIA non-squamous non-small-cell lung cancer (Ns-NSCLC): the JIPANG study. ASCO, 31. Mai-4. Juni 2019, Chicago, USA, Abstract 8501 <strong>12</strong> Diehn M: Neoadjuvant immunotherapy: why, how, when? ASCO, 31. Mai-4. Juni 2019, Chicago, USA <strong>13</strong> Antonia SJ et al.: Overall survival with durvalumab after chemoradiotherapy in stage III NSCLC. N Engl J Med 2018; 379: 2342-50 <strong>14</strong> Aup&eacute;rin A et al.: Meta-analysis of concomitant versus sequential radiochemotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2010; 28: 2181-90 <strong>15</strong> Pless M et al.: Induction chemoradiation in stage IIIA/N2 non-small-cell lung cancer: a phase 3 randomised trial. Lancet 2015; 386: 1049-56 <strong>16</strong> Albain KS et al.: Radiotherapy plus chemotherapy with or without surgical resection for stage III nonsmall- cell lung cancer: a phase III randomised controlled trial. Lancet 2009; 374: 379-86 <strong>17</strong> Eberhardt WE et al.: Phase III study of surgery versus definitive concurrent chemoradiotherapy boost in patients with resectable stage IIIA(N2) and selected IIIB non-small-cell lung cancer after induction chemotherapy and concurrent chemoradiotherapy (ESPATUE). J Clin Oncol 2015; 33: 4194-201 <strong>18</strong> Gomez DR et al.: Local consolidative therapy vs. maintenance therapy or observation for patients with oligometastatic nonsmall- cell lung cancer: long-term results of a multi-institutional, phase II, randomized study. J Clin Oncol 2019; 37: 1558-65 <strong>19</strong> Palma DA et al.: Stereotactic ablative radiotherapy versus standard of care palliative treatment in patients with oligometastatic cancers (SABR-COMET): a randomised, phase 2, open-label trial. Lancet 2019; 393: 2051-8</p> </div> </p>
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