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Radiotherapie des Mammakarzinoms: Update 2019

Onkologie
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Jatros
28. November 2019
Autor:
Prim. Dr. Wolfgang Raunik

Institut für Strahlentherapie-Radioonkologie<br> Klinikum Klagenfurt am Wörthersee<br> E-Mail: wolfgang.raunik@kabeg.at

<p class="article-intro">In welchen Fällen ist eine Radiotherapie indiziert? In welcher Form sollte sie gemäß aktuellen Leitlinien durchgeführt werden? Welchen Stellenwert hat die Hypofraktionierung? Gibt es Unterschiede hinsichtlich des Outcomes zwischen neoadjuvanter und adjuvanter Radiatio? Diese Fragen beantwortet der folgende Übersichtsartikel.</p> <hr /> <p class="article-content"><h2>DCIS</h2> <p>Obwohl pr&auml;invasive L&auml;sionen der Milchg&auml;nge gemeinhin als semimaligne eingestuft werden, verhalten sich diese lokal gleich hartn&auml;ckig wie invasive Karzinome. Das Risiko f&uuml;r Lokalrezidive bleibt f&uuml;r beide gleich, sowohl mit als auch ohne adjuvante Radiotherapie und unabh&auml;ngig vom Einsatz von Tamoxifen. Durch die sensitiven Vorsorgeuntersuchungen werden viele L&auml;sionen sehr fr&uuml;h entdeckt. Als Risikofaktoren f&uuml;r einen lokalen R&uuml;ckfall gelten bislang Gr&ouml;&szlig;e, Differenzierungsgrad, Resektionsausma&szlig; und in weiterer Folge auch Hormonrezeptor- und HER2/neu-Status, Komedonekrosen etc.<br />Seit den 1990er-Jahren wird versucht, eine Niedrigrisiko-Gruppe zu definieren, die nicht oder kaum von einer adjuvanten Bestrahlung der operierten Brust profitiert und der diese Ma&szlig;nahme erspart werden kann. Wong et al. untersuchten Frauen mit einem &bdquo;best risk&ldquo; duktalen Carcinoma in situ &ndash; also Gr&ouml;&szlig;e &lt; 1 Zentimeter, Resektionsrand mindestens 10 Millimeter und g&uuml;nstigem Grading. Die Studie musste gestoppt werden, da bereits w&auml;hrend der Rekrutierungsphase die Zahl der Lokalrezidive das kalkulierte Ausma&szlig; &uuml;berschritten hatte.<br />2010 ver&ouml;ffentlichte die EBCTG (Early Breast Cancer Trialists&rsquo; Collaborative Group) eine &Uuml;bersichtsarbeit aus randomisierten Untersuchungen zum Thema DCIS. &Uuml;berraschenderweise und entgegen traditioneller Befunde zeigte sich der Vorteil durch Bestrahlung besonders bei postmenopausalen Patientinnen (17 % Risikoreduktion) und ebenfalls wieder bei L&auml;sionen mit g&uuml;nstigem Profil (18 % ). Best&auml;tigt wurde aber auch, dass die Verhinderung eines lokalen Relapses ohne Einfluss auf onkologische Endpunkte wie Gesamt&uuml;berleben und krankheitsfreies &Uuml;berleben bleibt.<br />Mit gro&szlig;em Interesse erwartet wurden die Ergebnisse der RTOG 98-04 (&bdquo;good risk DCIS with or without radiotherapy&ldquo;). Mit gutem Risiko definiert wurden Tumoren, die zuf&auml;llig per Mammografie entdeckt wurden, kleiner als 25 Millimeter waren und einen guten/intermedi&auml;ren Differenzierungsgrad aufwiesen sowie mehr als 3 Millimeter im Gesunden entfernt wurden. Im Rahmen der ASTRO-Konferenz 2018 in San Antonio wurde eine aktualisierte Datenanalyse vorgestellt. Nach 12 Jahren Nachsorge konnten Lokalrezidive mit Radiotherapie hochsignifikant verhindert werden (2,8 % vs. 11,4 % ohne RTx; p = 0,0001). In beiden Gruppen war die H&auml;lfte der Rezidive invasiv und erforderten eine adjuvante medikament&ouml;se Behandlung. Konkordant zu den Daten der EBCTG hatten Tumorgr&ouml;&szlig;e, Grading, Resektionsrand und Alter &uuml;berraschenderweise keinen Einfluss auf die Ergebnisse. Bereits 2015 konnte in einer Analyse zus&auml;tzlich ein signifikanter lokaler Effekt in der ipsilateralen Brust durch Tamoxifen bei nicht bestrahlten Frauen gezeigt werden (5,3 % vs. 8, %; p = 0,024).<br />Beim diesj&auml;hrigen ASCO pr&auml;sentierte eine polnische Gruppe Langzeitergebnisse &uuml;ber 10 Jahre einer Niedrigrisiko-Gruppe, die analog zu den RTOG-Kriterien zusammengefasst wurden. Keine Patientin erhielt Tamoxifen. Die Lokalrezidivrate war wiederum in der Strahlentherapiegruppe hochsignifikant besser (6 % vs. 26 % ; p = 0,013).<br />Die Radiotherapie nach brusterhaltender Operation eines DCIS bleibt somit Standard f&uuml;r jede Patientin unabh&auml;ngig von g&uuml;nstigen Prognosefaktoren.</p> <h2>Hypofraktionierung</h2> <p>Aus den angels&auml;chsischen L&auml;ndern wurde seit Langem mitgeteilt, dass eine adjuvante Radiotherapie auch hypofraktioniert erfolgen kann. Im deutschsprachigen Raum blieb man lange skeptisch und der Einsatz von Einzeldosen &gt; 2 Gy erfolgte sehr zur&uuml;ckhaltend, prim&auml;r bei postmenopausalen Frauen mit g&uuml;nstigen Kriterien und beschr&auml;nktem Brustvolumen. Erste Berichte aus Kanada erreichten uns nach der Millenniumswende, auch f&uuml;r Patientinnen mit DCIS. Die Lokalkontrollraten waren zumindest nicht schlechter verglichen mit herk&ouml;mmlich behandelten Gruppen, ebenso die Angaben zur akuten und chronischen Toxizit&auml;t.<br />Richtungsweisend waren die Publikationen der START-Studiengruppe aus Gro&szlig;britannien &ndash; besonders die Resultate aus dem START Trial B. Bereits 2013 wurden die 10-Jahres-Daten pr&auml;sentiert. Die lokale Sicherheit scheint im hypofraktionierten Arm tendenziell (jedoch nicht signifikant) besser zu sein. Sowohl die akuten Nebenwirkungen als auch s&auml;mtliche Sp&auml;tfolgen waren im Studienarm g&uuml;nstiger. Diese Erkenntnisse waren &uuml;berraschend und hatten zur Folge, dass die Radiobiologen die Ansichten &uuml;ber die Strahlenempfindlichkeit von Brustdr&uuml;sengewebe und Brustkrebszellen revidieren mussten (&alpha;/&beta;- Werte 3&ndash;3,5). H&ouml;here Einzeldosen haben demnach einen radiobiologisch besseren antitumor&ouml;sen Effekt.</p> <h2>Neuer Standard in den Leitlinien</h2> <p>In der letzten Aktualisierung der S3-Leitlinien zur Therapie des Mammakarzinoms wird konsequenterweise die Hypofraktionierung als Standard empfohlen. Beim ASCO 2019 hat eine amerikanische Autorengruppe best&auml;tigt, dass sich die Hypofraktionierung in den letzten 10 Jahren trotz Studienergebnissen mit hohem Evidenzgrad nur z&ouml;gerlich durchgesetzt hat. US-Gesundheits&ouml;konomen sch&auml;tzen das Einsparungspotenzial auf 371,8 Millionen US-Dollar, wenn alle Patientinnen mit entsprechender Indikation hypofraktioniert bestrahlt w&uuml;rden.<br /> Das Konzept der Hypofraktionierung wird gegenw&auml;rtig unter Studienbedingungen weiter vorangetrieben. Im UK Fast Trial werden 5 Fraktionen mit Einzeldosen 5,7 Gy und 6 Gy einmal pro Woche angewendet. Erste Ergebnisse zum Nebenwirkungsprofil wurden bei der ASTRO-Konferenz 2018 vorgelegt und sind vielversprechend f&uuml;r die Gruppe mit Einzeldosen von 5,7 Gy.<br />Im n&auml;chsten Schritt wird eine einw&ouml;chige hypofraktionierte Radiotherapie (5 x 5,4 Gy und 5 x 5,2 Gy) mit der Fraktionierung aus dem START Trial B (15 x 2,67 Gy) als Standard verglichen. Die Langzeitbeobachtungen werden mit Spannung erwartet.</p> <h2>Neoadjuvante Systemtherapie (NAST) und Radiatio</h2> <p>Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass bez&uuml;glich des Langzeit&uuml;berlebens keinerlei Unterschiede zwischen neoadjuvantem oder adjuvantem Einsatz einer Systemtherapie bestehen. Gr&uuml;nde f&uuml;r den Einsatz der NAST sind, neben der Verbesserung der Operabilit&auml;t bzw. der Erh&ouml;hung der Rate brusterhaltender Operationen, der Erkenntnisgewinn &uuml;ber die Wirksamkeit der Therapie und die M&ouml;glichkeit, im Rahmen der postneoadjuvanten Studien schneller individuelle Therapieans&auml;tze zu entwickeln. Bei Patientinnen mit HER2-positiver/ hormonrezeptornegativer oder tripelnegativer Erkrankung kann im Falle einer pathologischen Komplettremission (pCR) von einer sehr g&uuml;nstigen Langzeitprognose ausgegangen werden.<br />Die Indikation zur postoperativen Strahlentherapie orientiert sich vereinbarungsgem&auml;&szlig; am pr&auml;therapeutischen klinischen Stadium. Das bedeutet aber auch, dass aufgrund der Unsicherheit der klinischen und radiologischen (Sonografie, MRMammografie) Einsch&auml;tzung vor allem des axill&auml;ren Lymphknotenstatus Patientinnen potenziell &uuml;ber- oder untertherapiert werden. Eine Sentinell-Node-Pr&auml;paration oder Kl&auml;rung durch die Untersuchung einer Biopsie haben sich nicht etabliert.</p> <h2>Postmastektomie-Radiatio (PMRT)</h2> <p>Nach Brusterhalt oder bei persistierendem Tumor im Mastektomiepr&auml;parat ist die Durchf&uuml;hrung einer Radiotherapie obligat. F&uuml;r die Situation einer kompletten Remission besonders prim&auml;r positiver Lymphknoten in der Axilla &uuml;berlassen die Leitlinien allerdings die Entscheidung den jeweiligen Tumorboards.<br />Es liegen keine Antworten aus Studien dazu vor. Beim ASCO 2019 hat Reshma Jagsi sich der Frage der Postmastektomie- Radiatio (PMRT) und der Bestrahlung der Lymphabflusswege gewidmet. Eine &auml;ltere (2004) Datensammlung aus sechs prospektiven Trials des MDACC hat trotz negativer Selektion in der Gruppe der Patientinnen mit PMRT f&uuml;r die Stadien III/IV einen &uuml;berlegenen Vorteil gezeigt. Die Lokalkontrolle nach 10 Jahren war 33 % (vs. 7 % ), aber auch das krankheitsspezifische &Uuml;berleben (87 % vs. 40 % ) und das Gesamt&uuml;berleben (77 % vs. 33 %) durch eine lokale Intervention.<br />Eine Auswertung der Daten des Japan Breast Cancer Registry 2019 best&auml;tigt den signifikanten Einfluss der PMRT bei stark positiver Axilla (ypN2/3). Marmounas et al. haben 2012 im JCO eine kombinierte Datenschau aus den NSABP Trials B-18 und B-27 vorgelegt. In beiden Studien wurde nach Mastektomie nicht bestrahlt. Als Pr&auml;diktoren f&uuml;r ein Rezidiv nach 10 Jahren waren Alter, Tumorgr&ouml;&szlig;e, Lymphknotenstatus und Ansprechen auf NAST signifikant.<br />Diese und weitere Hinweise unterst&uuml;tzen zwar die Vermutung, dass Patientinnen ohne oder mit geringer Tumorlast in den axill&auml;ren Lymphknoten sowie einem guten Therapieansprechen nicht von einer Strahlentherapie profitieren &ndash; eine verl&auml;ssliche Entscheidungshilfe wird erst durch die NSABP B-51/RTOG 1304 folgen, die im Rahmen des ASCO 2019 vorgestellt wurde.</p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p>&bull; Brunt AM et al.: Acute skin toxicity associated with a 1-week schedule of whole breast radiotherapy compared with a standard 3-week regimen delivered in the UK FASTForward Trial. Radiother Oncol 2016; 120: 114-8 &bull; Early Breast Cancer Trialists&rsquo; Collaborative Group ( EBCTCG): Overview of the randomized trials of radiotherapy in ductal carcinoma in situ of the breast. J Natl Cancer Inst Monogr 2010; 2010: 162-77 &bull; FAST Trialists group: First results of the randomised UK FAST Trial of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer (CRUKE/04/015). Radiother Oncol 2011; 100: 93-100 &bull; Haviland JS et al.: The UK Standardisation of Breast Radiotherapy (START) trials of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: 10-year follow-up results of two randomised controlled trials. Lancet Oncol 2013; 14: 1086-94 &bull; Huang EH et al.: Postmastectomy radiation improves local- regional control and survival for selected patients with locally advanced breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy and mastectomy. J Clin Oncol 2004; 22: 4691-9 &bull; Interdisziplin&auml;re S3-Leitlinie f&uuml;r die Fr&uuml;herkennung, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms. Dezember 2017; AWMF Registernummer: 032- 045OL &bull; Jagsi R et al.: The role of adjuvant radiotherapy in management of nodal disease. 2019 ASCO Annual Meeting &bull; Mamounas EP et al.: Predictors of locoregional recurrence after neoadjuvant chemotherapy: results from combined analysis of National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18 and B-27. J Clin Oncol 2012; 30: 3960-6 &bull; McCormick B et al.: Randomized trial evaluating radiation following surgical excision for &ldquo;good risk&rdquo; DCIS: 12-year report from NRG/RTOG 9804. ASTRO&rsquo;s 60th Annual Meeting 2018, LBA1 &bull; Miyashita M et al.: Role of postmastectomy radiotherapy after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer patients: a study from the Japanese Breast Cancer Registry. 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