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Operationsindikation bei zystischen Tumoren des Pankreas
<p class="article-intro">Zystische Pankreastumoren, vor drei Jahrzehnten noch fast unbekannt, betreffen heutzutage einen Großteil an behandelten Patienten in diesem Gebiet. Vor allem die flächendeckende Verfügbarkeit von Computertomografie (CT) und Magnetresonanztomografie (MRT) hat zu einem scheinbaren Anstieg ihrer Inzidenz geführt.<sup>1</sup> Mit zunehmendem Wissen über das biologische Verhalten dieser Zysten hat sich das Management in vielen dieser Fälle grundlegend verändert:<sup>2</sup> Observanz in zystischen Läsionen ohne „worrisome features“ versus Resektion in Zysten mit definierten Auffälligkeiten.<sup>3, 4</sup></p>
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<p class="article-content"><p>Dieses geänderte Management basierte auf der Beobachtung, dass 1) zystische Läsionen, wie die seröse zystische Neoplasie, nicht maligne entarten, 2) bei Subgruppen der intraduktal papillär muzinösen Neoplasien (IPMN) eine langsame Adenom-Karzinom-Transformation besteht, welche viele Jahre in Anspruch nimmt, und 3) prämaligne sowie maligne zystische Läsionen des Pankreas in der Regel radiomorphologische Merkmale aufweisen, welche sie von benignen unterscheiden.<sup>5</sup> Das Malignitäts-Risiko einer Zyste zum Zeitpunkt der Diagnose beträgt ca. 0,01 % und auch bei zystischen Neoplasien > 2 cm maximal 0,21 %.<sup>6</sup> Bedeutsam für eine sichere Behandlung (Resektion vs. Observanz) sind die solide Unterscheidung der Subgruppe der Läsion und das zeitgerechte Erkennen von suspekten morphologischen Veränderungen sowie zystenassoziierten Symptomen.</p> <h2>Basisabklärung</h2> <p>Die Magnetresonanztomografie (MRT) mit Möglichkeit der nicht invasiven Cholangiopankreatikografie (MRCP) bildet die Basis für die Evaluierung zystischer Pankreastumoren. Der hohe Weichteilkontrast der MRT bietet die höchste Auflösung bei der Differenzierung von kleinen zystischen Raumforderungen und in der Darstellung von Pankreasgang, Gangkommunikation, Septen sowie soliden Anteilen. In der Differenzierung von IPMN und MCN ist die MRT mittels diffusionsgewichteter Sequenzen und sekretinverstärkter MRCP (Darstellung der Gangkommunikation) unverzichtbar. Ergänzend kann die Endosonografie Informationen hinsichtlich der Morphologie kleiner zystischer Läsion liefern und die Möglichkeit der Feinnadelaspiration der Zyste mit zytologischer und laborchemischer Analyse (karzinoembryonales Antigen [CEA] und Muzin) des Zystenaspirats bieten. Bestimmung von CEA und Muzin bieten hier wertvolle Informationen hinsichtlich der Unterscheidung muzinöser (IPMN, MCN) von nicht muzinösen Läsionen (SCN, SPN, Pseudozyste).<sup>7 </sup></p> <p>Die Einbeziehung von Geschlecht, Patientenalter, radiomorphologischen Veränderungen und Analyse des Zystenaspirats ermöglicht großteils die genaue Klassifikation zystischer Läsionen. CEAWerte > 192 ng/ml und/oder eindeutig viskös muzinöser Zysteninhalt können bei IPMN und MCN nachgewiesen werden. Ist der Patient männlich, so lautet die Diagnose IPMN. Besteht eine radiologisch gesicherte Verbindung zum Pankreasgangsystem und/oder ist die Zystenflüssigkeit positiv auf Amylase, so kann auch bei weiblichen Patienten die Diagnose einer IPMN gesichert werden. Pseudozysten enthalten gleichfalls amylasereiche Flüssigkeit, sind jedoch Muzin- negativ bzw. enthalten nur eine niedrige CEA-Konzentration. Cave, IPMN mit niedriger CEA-Konzentration und nicht viskösem Zysteninhalt sind keine Seltenheit (ca. 20 %).<sup>8</sup> Die Anamnese ist hier von besonderer Bedeutung. Ist keine Episode einer Pankreatitis oder ein Oberbauchtrauma erinnerlich, gilt eine Pseudozyste als unwahrscheinlich. Die SCN unterscheidet sich durch das Fehlen von Amylase im Zystenaspirat und eine fehlende Gangkommunikation. Schwammartiges mikrozystisches Aussehen und eine typische zentrale sternförmige Narbe mit oftmals Verkalkung werden fast ausschließlich bei der SCN beobachtet. Als „Pitfall“ gelten jedoch seltene oligozystische SCN, welche leicht für eine MCN bzw. Seitenast-IPMN gehalten werden können. Auch die sehr kompakte mikrozystische Morphologie der SCN kann die Differenzialdiagnose zur SPN, besonders in kleinen Läsionen < 3 cm, welche ein radiologisch ähnliches Bild aufweisen, erschweren.</p> <p>Unabhängig von der Zystenentität besteht der Verdacht auf das Vorliegen eines invasiven Zystkarzinoms bei folgenden „highrisk stigmata“: Gangdilatation > 10 mm und/oder Gangabbruch, kontrastmittelaufnehmender solider Anteil, Ikterus und periphere Verkalkungen. Suspekt auf eine beginnende maligne Transformation sind sogenannte „worrisome features“ bei Zystengröße ≥ 3cm, ein abrupter Wechsel des Gangkalibers, ein Gangdurchmesser von 5–9 mm, solide Zystenanteile < 5 mm, verdickte Zystenwandanteile, Größenzunahme von > 5 mm/2a, lokale Lymphadenopathie und ein erhöhter Serum-CA-19-9-Wert.</p> <h2>Potenziell maligne zystische Neoplasien</h2> <p><strong>Muzinöse zystische Neoplasien</strong> <br />Muzinöse zystische Neoplasien (MCN) sind häufig Zufallsbefunde bei Frauen im mittleren Lebensalter. Sie repräsentieren 44–49 % der zystischen Pankreastumoren. Eine MCN bei Männern wird nicht beobachtet. Nach der neuen WHO-Einteilung ist die MCN wie folgt festgelegt: zystische Tumoren ohne Verbindung mit dem Pankreasgangsystem, die schleimbildendes Epithel und ein ovarienartiges Stroma aufweisen. Die typischen Lokalisationen sind Corpus und Cauda. Die Durchschnittsgröße bei Diagnosestellung ist > 5 cm. In etwa 10 % der Fälle besteht zum Zeitpunkt der Diagnose bereits ein invasives Karzinom. MCN sind gekennzeichnet durch Zysten, die von hochprismatischen, schleimbildenden Zellen ausgekleidet sind. Die Hohlräume selbst sind von Schleim ausgefüllt. Der Unterschied zu den intraduktalen papillären muzinösen Neoplasien besteht darin, dass Letztere durch Verbindungen zum Gangsystem des Pankreas charakterisiert sind, während MCN isolierte Zysten aufweisen und das klassische Ovar-ähnliche Stroma besitzen. Die Zysten kommen uni- oder multilokulär vor. Aufgrund der unsicheren Dignität der MCN und des potenziellen Übergangs in ein invasives Karzinom ist die Resektion der Läsion bei Diagnosestellung gerechtfertigt.<sup>9, 10</sup> Die Prognose der resezierten nicht invasiven MCN ist hervorragend. Bei Patienten mit invasiver MCN liegt die 5-Jahres-Überlebensrate zwischen 30 % und 63 %. Das Ausmaß der Invasionstiefe ist hierbei der wichtigste prognostische Faktor bei malignen MCN.<sup>9 </sup></p> <p><strong>Intraduktale papilläre muzinöse Neoplasien</strong> <br />Intraduktale papilläre muzinöse Neoplasien (IPMN) repräsentieren 20–25 % der zystischen Pankreastumoren – mit steigender Inzidenz.<sup>11, 12</sup> Das Durchschnittsalter der Patienten beträgt mehr als 65 Jahre. Eine geschlechtsspezifische Dominanz ist geografisch variabel. IPMN sind charakterisiert durch papilläre Proliferation von schleimproduzierenden Zellen innerhalb eines oder mehrerer kommunizierender Gänge. Klinisch können sich die IPMN als rezidivierende Pankreatitis präsentieren, bedingt durch die Produktion eines zähen Schleims, der Teile des Gangsystems verlegt. Die Unterscheidung von Haupt- und Seitenast- IPMN ist wichtig, um das chirurgische Prozedere festzulegen. Während die Hauptast-IPMN in 60–92 % der Fälle in ein Karzinom übergeht, ist die Wahrscheinlichkeit eines malignen Tumors bei der Seitenast-IPMN signifikant geringer (6–46 %).<sup>13, 14</sup> Immunhistochemisch erfolgt die weitere Unterscheidung in intestinalen, pankreatikobiliären, Gastric- und Oncocytic-Subtyp. Maligne IPMN weisen einen Tubular-, Colloid- oder Oncocytic- Subtyp auf. Die Prognose von IPMN-Karzinomen variiert mit dem Subtyp. Karzinome vom tubulären Subtyp zeigen hierbei eine Prognose gleich dem duktalen Adenokarzinom, während Karzinome vom Colloid- und Oncocytic-Subtyp ein deutlich besseres 5-Jahres-Überleben von 65–80 % aufweisen.<sup>15 </sup></p> <p><strong>Solide pseudopapilläre Neoplasien</strong> <br />Solide pseudopapilläre Neoplasien (SPN) oder Franz-Tumoren werden vor allem bei Frauen in der vierten Lebensdekade diagnostiziert, können jedoch in jedem Lebensalter und auch selten bei Männern diagnostiziert werden. Hinsichtlich der Lokalisation besteht keine Prädisposition einer bestimmten Region des Pankreas. SPN weisen neben soliden Anteilen unterschiedlich ausgeprägte zystische Areale auf. Diese enthalten Detritus und Blut und entsprechen nicht der Bauweise einer echten zystischen Neoplasie, da ihnen eine eigentliche epitheliale Auskleidung als Grundstruktur fehlt. Bei der SPN besteht ein potenziell malignes Verhalten mit vaskulärer und perineuraler Invasion sowie Metastasierung (in ca. 10–15 % aller Patienten bei Diagnosestellung) und somit eine klare Indikation zur Operation. Nach kompletter Entfernung von Primärtumor und (falls vorhanden) Metastasen ist die Prognose sehr gut.</p> <h2>Indikation zur Resektion</h2> <p>Bei gesicherter Diagnose des Zystensubtyps sollte bei allen MCN, SPN, Hauptast- bzw. gemischten IPMN bei chirurgisch fitten Patienten eine formale Resektion oder bei geeigneter Lokalisation eine Pankreassegmentresektion durchgeführt werden.<sup>4, 16–18</sup> Eine Operationsindikation bei der SCN besteht lediglich bei Patienten mit Symptomen infolge des Zystenwachstums wie Inappetenz, Völlegefühl oder unspezifischen Oberbauchschmerzen.</p> <p>Ein konservatives Vorgehen hingegen ist gerechtfertigt bei asymptomatischen Patienten mit Seitenast-IPMN ohne suspekte radiomorphologische oder zytologische Veränderungen sowie bei noch kleinen (< 3 cm) nicht klassifizierbaren zystischen Läsionen in Abwesenheit von Symptomen und „worrisome features“. Die von der International Association of Pancreatology 2017 ergänzten Guidelines geben eine detaillierte Vorgabe zum Management dieser Patienten.<sup>17</sup> Wie rezente Untersuchungen gezeigt haben, sollte die Observanz von chirurgisch fitten Patienten lebenslang erfolgen, da eine maligne Entartung auch in IPMN beobachtet wurde, welche zuvor für 5–10 Jahre keinerlei Größenwachstum oder suspekte Charakteristika gezeigt hatten. Insgesamt wird angenommen, dass das kumulative Risiko eines Pankreaskarzinoms bei Patienten mit IPMN 18-mal höher ist als in der Normalbevölkerung.<sup>19</sup></p> <p>Die grundlegenden Operationstechniken für zystische Tumoren haben sich in den letzten Jahrzehnten nicht wesentlich verändert. Da sich IPMN häufig über die gesamte Bauchspeicheldrüse ausbreiten, müssen das Ausmaß der Pankreasresektion und eine eventuelle notwendige totale Pankreatektomie individuell bestimmt werden. Ist in der präoperativen Bildgebung und der klinischen Präsentation des Patienten keine Malignität zu erwarten, können eine parenchymsparende Resektion wie z. B. eine mittlere Pankreatektomie, Enukleation oder eine distale Pankreatektomie ohne Splenektomie in Betracht gezogen werden. Eine Herausforderung für Chirurgen und Pathologen stellt vor allem die Hauptast-IPMN dar. Das Vorhandensein von „skip lesions“, Gangsegmenten mit normaler epithelialer Auskleidung, gefolgt von pathologisch veränderten Segmenten muss bei der Festlegung des intraoperativen Resektionsausmaßes bedacht werden. Hier ist es hilfreich, frühzeitig während der Resektion ein Stück des Pankreasresektionsrandes von 3–4 mm als Schnellschnitt einzusenden, wodurch der Pathologe ausreichend Zeit hat, dieses zu untersuchen. Wenn der Resektionsrand hochgradige dysplastische Veränderungen aufweist, ist eine Nachresektion durchzuführen. Die intraoperative Pankreatikoskopie eines erweiterten Pankreasganges ist zur Identifikation von „skip lesions“ von zusätzlicher Hilfe.</p> <h2>Nachsorge</h2> <p>Bei Patienten mit benigner IPMN und negativen Resektionsrändern wird grundsätzlich ein Follow-up von 2 und 5 Jahren empfohlen. Ergibt die histologische Aufarbeitung eine mittelschwere oder hochgradige Dysplasie am Resektionsrand, sollte primär alle 6 Monate eine engmaschige radiologische Kontrolle durch MRT, CT oder EUS erfolgen.<sup>17</sup> Bei invasivem IPMN-Karzinom ist das Follow-up-Schema identisch mit dem des duktalen Adenokarzinoms des Pankreas. Wurden im Pankreasrest bei multifokaler Seitenast-IPMN einzelne Zysten belassen, erfolgt die weitere Observanz dem gleichen Regime wie bei primär konservativ behandelten Läsionen. Rezente Langzeituntersuchungen zeigten auch, dass nach der Resektion benigner IPMN eine De-novo-IPMN im Restpankreas bei bis zu 17 % beobachtet werden kann.<sup>20</sup> Eine lebenslange Nachsorge alle 1 bis 2 Jahre wird folglich von einigen Autoren empfohlen.</p> <p>Die Prognose der resezierten nicht invasiven MCN und SPN ist exzellent und die Patientinnen gelten nach der Resektion als geheilt. Daher empfehlen die aktuellen Leitlinien keine Nachsorge für diese Patienten. De-novo-Rezidive und eine multifokale Ausprägung wie bei der IPMN werden bei MCN und SPN nicht beobachtet. Bei Patientinnen mit malignen invasiven MCN oder SPN entspricht die Nachsorge der des duktalen Pankreaskarzinoms. <sup>9, 21</sup></p></p>
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