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Operationsindikation bei zystischen Tumoren des Pankreas

Onkologie | Gastroenterologie
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Jatros
26. Dezember 2019
Autor:
Assoc. Prof. Priv.-Doz. Dr. Klaus Sahora

Universitätsklinik für Chirurgie<br> Comprehensive Cancer Center Vienna<br> Medizinische Universität Wien<br> E-Mail: klaus.sahora@meduniwien.ac.at

<p class="article-intro">Zystische Pankreastumoren, vor drei Jahrzehnten noch fast unbekannt, betreffen heutzutage einen Großteil an behandelten Patienten in diesem Gebiet. Vor allem die flächendeckende Verfügbarkeit von Computertomografie (CT) und Magnetresonanztomografie (MRT) hat zu einem scheinbaren Anstieg ihrer Inzidenz geführt.<sup>1</sup> Mit zunehmendem Wissen über das biologische Verhalten dieser Zysten hat sich das Management in vielen dieser Fälle grundlegend verändert:<sup>2</sup> Observanz in zystischen Läsionen ohne „worrisome features“ versus Resektion in Zysten mit definierten Auffälligkeiten.<sup>3, 4</sup></p> <hr /> <p class="article-content"><p>Dieses ge&auml;nderte Management basierte auf der Beobachtung, dass 1) zystische L&auml;sionen, wie die ser&ouml;se zystische Neoplasie, nicht maligne entarten, 2) bei Subgruppen der intraduktal papill&auml;r muzin&ouml;sen Neoplasien (IPMN) eine langsame Adenom-Karzinom-Transformation besteht, welche viele Jahre in Anspruch nimmt, und 3) pr&auml;maligne sowie maligne zystische L&auml;sionen des Pankreas in der Regel radiomorphologische Merkmale aufweisen, welche sie von benignen unterscheiden.<sup>5</sup> Das Malignit&auml;ts-Risiko einer Zyste zum Zeitpunkt der Diagnose betr&auml;gt ca. 0,01 % und auch bei zystischen Neoplasien &gt; 2 cm maximal 0,21 %.<sup>6</sup> Bedeutsam f&uuml;r eine sichere Behandlung (Resektion vs. Observanz) sind die solide Unterscheidung der Subgruppe der L&auml;sion und das zeitgerechte Erkennen von suspekten morphologischen Ver&auml;nderungen sowie zystenassoziierten Symptomen.</p> <h2>Basisabkl&auml;rung</h2> <p>Die Magnetresonanztomografie (MRT) mit M&ouml;glichkeit der nicht invasiven Cholangiopankreatikografie (MRCP) bildet die Basis f&uuml;r die Evaluierung zystischer Pankreastumoren. Der hohe Weichteilkontrast der MRT bietet die h&ouml;chste Aufl&ouml;sung bei der Differenzierung von kleinen zystischen Raumforderungen und in der Darstellung von Pankreasgang, Gangkommunikation, Septen sowie soliden Anteilen. In der Differenzierung von IPMN und MCN ist die MRT mittels diffusionsgewichteter Sequenzen und sekretinverst&auml;rkter MRCP (Darstellung der Gangkommunikation) unverzichtbar. Erg&auml;nzend kann die Endosonografie Informationen hinsichtlich der Morphologie kleiner zystischer L&auml;sion liefern und die M&ouml;glichkeit der Feinnadelaspiration der Zyste mit zytologischer und laborchemischer Analyse (karzinoembryonales Antigen [CEA] und Muzin) des Zystenaspirats bieten. Bestimmung von CEA und Muzin bieten hier wertvolle Informationen hinsichtlich der Unterscheidung muzin&ouml;ser (IPMN, MCN) von nicht muzin&ouml;sen L&auml;sionen (SCN, SPN, Pseudozyste).<sup>7 </sup></p> <p>Die Einbeziehung von Geschlecht, Patientenalter, radiomorphologischen Ver&auml;nderungen und Analyse des Zystenaspirats erm&ouml;glicht gro&szlig;teils die genaue Klassifikation zystischer L&auml;sionen. CEAWerte &gt; 192 ng/ml und/oder eindeutig visk&ouml;s muzin&ouml;ser Zysteninhalt k&ouml;nnen bei IPMN und MCN nachgewiesen werden. Ist der Patient m&auml;nnlich, so lautet die Diagnose IPMN. Besteht eine radiologisch gesicherte Verbindung zum Pankreasgangsystem und/oder ist die Zystenfl&uuml;ssigkeit positiv auf Amylase, so kann auch bei weiblichen Patienten die Diagnose einer IPMN gesichert werden. Pseudozysten enthalten gleichfalls amylasereiche Fl&uuml;ssigkeit, sind jedoch Muzin- negativ bzw. enthalten nur eine niedrige CEA-Konzentration. Cave, IPMN mit niedriger CEA-Konzentration und nicht visk&ouml;sem Zysteninhalt sind keine Seltenheit (ca. 20 %).<sup>8</sup> Die Anamnese ist hier von besonderer Bedeutung. Ist keine Episode einer Pankreatitis oder ein Oberbauchtrauma erinnerlich, gilt eine Pseudozyste als unwahrscheinlich. Die SCN unterscheidet sich durch das Fehlen von Amylase im Zystenaspirat und eine fehlende Gangkommunikation. Schwammartiges mikrozystisches Aussehen und eine typische zentrale sternf&ouml;rmige Narbe mit oftmals Verkalkung werden fast ausschlie&szlig;lich bei der SCN beobachtet. Als &bdquo;Pitfall&ldquo; gelten jedoch seltene oligozystische SCN, welche leicht f&uuml;r eine MCN bzw. Seitenast-IPMN gehalten werden k&ouml;nnen. Auch die sehr kompakte mikrozystische Morphologie der SCN kann die Differenzialdiagnose zur SPN, besonders in kleinen L&auml;sionen &lt; 3 cm, welche ein radiologisch &auml;hnliches Bild aufweisen, erschweren.</p> <p>Unabh&auml;ngig von der Zystenentit&auml;t besteht der Verdacht auf das Vorliegen eines invasiven Zystkarzinoms bei folgenden &bdquo;highrisk stigmata&ldquo;: Gangdilatation &gt; 10 mm und/oder Gangabbruch, kontrastmittelaufnehmender solider Anteil, Ikterus und periphere Verkalkungen. Suspekt auf eine beginnende maligne Transformation sind sogenannte &bdquo;worrisome features&ldquo; bei Zystengr&ouml;&szlig;e &ge; 3cm, ein abrupter Wechsel des Gangkalibers, ein Gangdurchmesser von 5&ndash;9 mm, solide Zystenanteile &lt; 5 mm, verdickte Zystenwandanteile, Gr&ouml;&szlig;enzunahme von &gt; 5 mm/2a, lokale Lymphadenopathie und ein erh&ouml;hter Serum-CA-19-9-Wert.</p> <h2>Potenziell maligne zystische Neoplasien</h2> <p><strong>Muzin&ouml;se zystische Neoplasien</strong> <br />Muzin&ouml;se zystische Neoplasien (MCN) sind h&auml;ufig Zufallsbefunde bei Frauen im mittleren Lebensalter. Sie repr&auml;sentieren 44&ndash;49 % der zystischen Pankreastumoren. Eine MCN bei M&auml;nnern wird nicht beobachtet. Nach der neuen WHO-Einteilung ist die MCN wie folgt festgelegt: zystische Tumoren ohne Verbindung mit dem Pankreasgangsystem, die schleimbildendes Epithel und ein ovarienartiges Stroma aufweisen. Die typischen Lokalisationen sind Corpus und Cauda. Die Durchschnittsgr&ouml;&szlig;e bei Diagnosestellung ist &gt; 5 cm. In etwa 10 % der F&auml;lle besteht zum Zeitpunkt der Diagnose bereits ein invasives Karzinom. MCN sind gekennzeichnet durch Zysten, die von hochprismatischen, schleimbildenden Zellen ausgekleidet sind. Die Hohlr&auml;ume selbst sind von Schleim ausgef&uuml;llt. Der Unterschied zu den intraduktalen papill&auml;ren muzin&ouml;sen Neoplasien besteht darin, dass Letztere durch Verbindungen zum Gangsystem des Pankreas charakterisiert sind, w&auml;hrend MCN isolierte Zysten aufweisen und das klassische Ovar-&auml;hnliche Stroma besitzen. Die Zysten kommen uni- oder multilokul&auml;r vor. Aufgrund der unsicheren Dignit&auml;t der MCN und des potenziellen &Uuml;bergangs in ein invasives Karzinom ist die Resektion der L&auml;sion bei Diagnosestellung gerechtfertigt.<sup>9, 10</sup> Die Prognose der resezierten nicht invasiven MCN ist hervorragend. Bei Patienten mit invasiver MCN liegt die 5-Jahres-&Uuml;berlebensrate zwischen 30 % und 63 %. Das Ausma&szlig; der Invasionstiefe ist hierbei der wichtigste prognostische Faktor bei malignen MCN.<sup>9 </sup></p> <p><strong>Intraduktale papill&auml;re muzin&ouml;se Neoplasien</strong> <br />Intraduktale papill&auml;re muzin&ouml;se Neoplasien (IPMN) repr&auml;sentieren 20&ndash;25 % der zystischen Pankreastumoren &ndash; mit steigender Inzidenz.<sup>11, 12</sup> Das Durchschnittsalter der Patienten betr&auml;gt mehr als 65 Jahre. Eine geschlechtsspezifische Dominanz ist geografisch variabel. IPMN sind charakterisiert durch papill&auml;re Proliferation von schleimproduzierenden Zellen innerhalb eines oder mehrerer kommunizierender G&auml;nge. Klinisch k&ouml;nnen sich die IPMN als rezidivierende Pankreatitis pr&auml;sentieren, bedingt durch die Produktion eines z&auml;hen Schleims, der Teile des Gangsystems verlegt. Die Unterscheidung von Haupt- und Seitenast- IPMN ist wichtig, um das chirurgische Prozedere festzulegen. W&auml;hrend die Hauptast-IPMN in 60&ndash;92 % der F&auml;lle in ein Karzinom &uuml;bergeht, ist die Wahrscheinlichkeit eines malignen Tumors bei der Seitenast-IPMN signifikant geringer (6&ndash;46 %).<sup>13, 14</sup> Immunhistochemisch erfolgt die weitere Unterscheidung in intestinalen, pankreatikobili&auml;ren, Gastric- und Oncocytic-Subtyp. Maligne IPMN weisen einen Tubular-, Colloid- oder Oncocytic- Subtyp auf. Die Prognose von IPMN-Karzinomen variiert mit dem Subtyp. Karzinome vom tubul&auml;ren Subtyp zeigen hierbei eine Prognose gleich dem duktalen Adenokarzinom, w&auml;hrend Karzinome vom Colloid- und Oncocytic-Subtyp ein deutlich besseres 5-Jahres-&Uuml;berleben von 65&ndash;80 % aufweisen.<sup>15 </sup></p> <p><strong>Solide pseudopapill&auml;re Neoplasien</strong> <br />Solide pseudopapill&auml;re Neoplasien (SPN) oder Franz-Tumoren werden vor allem bei Frauen in der vierten Lebensdekade diagnostiziert, k&ouml;nnen jedoch in jedem Lebensalter und auch selten bei M&auml;nnern diagnostiziert werden. Hinsichtlich der Lokalisation besteht keine Pr&auml;disposition einer bestimmten Region des Pankreas. SPN weisen neben soliden Anteilen unterschiedlich ausgepr&auml;gte zystische Areale auf. Diese enthalten Detritus und Blut und entsprechen nicht der Bauweise einer echten zystischen Neoplasie, da ihnen eine eigentliche epitheliale Auskleidung als Grundstruktur fehlt. Bei der SPN besteht ein potenziell malignes Verhalten mit vaskul&auml;rer und perineuraler Invasion sowie Metastasierung (in ca. 10&ndash;15 % aller Patienten bei Diagnosestellung) und somit eine klare Indikation zur Operation. Nach kompletter Entfernung von Prim&auml;rtumor und (falls vorhanden) Metastasen ist die Prognose sehr gut.</p> <h2>Indikation zur Resektion</h2> <p>Bei gesicherter Diagnose des Zystensubtyps sollte bei allen MCN, SPN, Hauptast- bzw. gemischten IPMN bei chirurgisch fitten Patienten eine formale Resektion oder bei geeigneter Lokalisation eine Pankreassegmentresektion durchgef&uuml;hrt werden.<sup>4, 16&ndash;18</sup> Eine Operationsindikation bei der SCN besteht lediglich bei Patienten mit Symptomen infolge des Zystenwachstums wie Inappetenz, V&ouml;llegef&uuml;hl oder unspezifischen Oberbauchschmerzen.</p> <p>Ein konservatives Vorgehen hingegen ist gerechtfertigt bei asymptomatischen Patienten mit Seitenast-IPMN ohne suspekte radiomorphologische oder zytologische Ver&auml;nderungen sowie bei noch kleinen (&lt; 3 cm) nicht klassifizierbaren zystischen L&auml;sionen in Abwesenheit von Symptomen und &bdquo;worrisome features&ldquo;. Die von der International Association of Pancreatology 2017 erg&auml;nzten Guidelines geben eine detaillierte Vorgabe zum Management dieser Patienten.<sup>17</sup> Wie rezente Untersuchungen gezeigt haben, sollte die Observanz von chirurgisch fitten Patienten lebenslang erfolgen, da eine maligne Entartung auch in IPMN beobachtet wurde, welche zuvor f&uuml;r 5&ndash;10 Jahre keinerlei Gr&ouml;&szlig;enwachstum oder suspekte Charakteristika gezeigt hatten. Insgesamt wird angenommen, dass das kumulative Risiko eines Pankreaskarzinoms bei Patienten mit IPMN 18-mal h&ouml;her ist als in der Normalbev&ouml;lkerung.<sup>19</sup></p> <p>Die grundlegenden Operationstechniken f&uuml;r zystische Tumoren haben sich in den letzten Jahrzehnten nicht wesentlich ver&auml;ndert. Da sich IPMN h&auml;ufig &uuml;ber die gesamte Bauchspeicheldr&uuml;se ausbreiten, m&uuml;ssen das Ausma&szlig; der Pankreasresektion und eine eventuelle notwendige totale Pankreatektomie individuell bestimmt werden. Ist in der pr&auml;operativen Bildgebung und der klinischen Pr&auml;sentation des Patienten keine Malignit&auml;t zu erwarten, k&ouml;nnen eine parenchymsparende Resektion wie z. B. eine mittlere Pankreatektomie, Enukleation oder eine distale Pankreatektomie ohne Splenektomie in Betracht gezogen werden. Eine Herausforderung f&uuml;r Chirurgen und Pathologen stellt vor allem die Hauptast-IPMN dar. Das Vorhandensein von &bdquo;skip lesions&ldquo;, Gangsegmenten mit normaler epithelialer Auskleidung, gefolgt von pathologisch ver&auml;nderten Segmenten muss bei der Festlegung des intraoperativen Resektionsausma&szlig;es bedacht werden. Hier ist es hilfreich, fr&uuml;hzeitig w&auml;hrend der Resektion ein St&uuml;ck des Pankreasresektionsrandes von 3&ndash;4 mm als Schnellschnitt einzusenden, wodurch der Pathologe ausreichend Zeit hat, dieses zu untersuchen. Wenn der Resektionsrand hochgradige dysplastische Ver&auml;nderungen aufweist, ist eine Nachresektion durchzuf&uuml;hren. Die intraoperative Pankreatikoskopie eines erweiterten Pankreasganges ist zur Identifikation von &bdquo;skip lesions&ldquo; von zus&auml;tzlicher Hilfe.</p> <h2>Nachsorge</h2> <p>Bei Patienten mit benigner IPMN und negativen Resektionsr&auml;ndern wird grunds&auml;tzlich ein Follow-up von 2 und 5 Jahren empfohlen. Ergibt die histologische Aufarbeitung eine mittelschwere oder hochgradige Dysplasie am Resektionsrand, sollte prim&auml;r alle 6 Monate eine engmaschige radiologische Kontrolle durch MRT, CT oder EUS erfolgen.<sup>17</sup> Bei invasivem IPMN-Karzinom ist das Follow-up-Schema identisch mit dem des duktalen Adenokarzinoms des Pankreas. Wurden im Pankreasrest bei multifokaler Seitenast-IPMN einzelne Zysten belassen, erfolgt die weitere Observanz dem gleichen Regime wie bei prim&auml;r konservativ behandelten L&auml;sionen. Rezente Langzeituntersuchungen zeigten auch, dass nach der Resektion benigner IPMN eine De-novo-IPMN im Restpankreas bei bis zu 17 % beobachtet werden kann.<sup>20</sup> Eine lebenslange Nachsorge alle 1 bis 2 Jahre wird folglich von einigen Autoren empfohlen.</p> <p>Die Prognose der resezierten nicht invasiven MCN und SPN ist exzellent und die Patientinnen gelten nach der Resektion als geheilt. Daher empfehlen die aktuellen Leitlinien keine Nachsorge f&uuml;r diese Patienten. De-novo-Rezidive und eine multifokale Auspr&auml;gung wie bei der IPMN werden bei MCN und SPN nicht beobachtet. Bei Patientinnen mit malignen invasiven MCN oder SPN entspricht die Nachsorge der des duktalen Pankreaskarzinoms. <sup>9, 21</sup></p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Laffan TA et al.: Prevalence of unsuspected pancreatic cysts on MDCT. AJR Am J Roentgenol 2008; 191(3): 802-7 <strong>2</strong> Brugge WR et al.: Cystic neoplasms of the pancreas. N Engl J Med 2004; 351(12): 1218-26 <strong>3</strong> Ferrone CR et al.: Current trends in pancreatic cystic neoplasms. Arch Surg 2009; 144(5): 448-54 <strong>4</strong> Tanaka M et al.: International consensus guidelines 2012 for the management of IPMN and MCN of the pancreas. Pancreatology 2012; 12(3): 183-97 <strong>5</strong> Adsay NV: Cystic neoplasia of the pancreas: pathology and biology. 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