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Neue Entwicklungen in der Behandlung aggressiver Lymphome

Onkologie | Hämatologie
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Leading Opinions
05. März 2020
Autor:
Prof. Dr. med. Christoph Renner

Onkozentrum Zürich & Hirslanden, Zürich<br> E-Mail: christoph.renner@hirslanden.ch

<p class="article-intro">Auch in diesem Jahr konnten leider keine Daten grosser randomisierter Phase-III-Studien zum Einsatz neuer Medikamente beziehungsweise neuer Therapiemodalitäten in der Behandlung aggressiver Lymphome vorgestellt werden. Hauptaugenmerk neuer Entwicklungen liegt weiterhin auf dem Gebiet der Immuntherapie mit Schwerpunkt CAR-T-Zell-Technologie, aber auch auf neuen Antikörperkonstrukten wie sogenannten bispezifischen Antikörpern.</p> <p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>In der Behandlung einer DLBCL-Erkrankung im limitierten Stadium (Stadium I/II) sollte nach 3 Zyklen Rituximab + CHOP-21 ein PET-CT durchgef&uuml;hrt werden. Bei negativem Befund kann dann die Behandlung nach einem weiteren 4. Zyklus Rituximab-CHOP beendet werden.</li> <li>Neuere Substanzen wie BCL2-Inhibitoren zeigen bei j&uuml;ngeren DLBCL-Patienten in der Erstlinientherapie in Kombination mit R-CHOP-21 Erfolg versprechende Ansprechraten. Der Stellenwert muss jedoch noch in prospektiv randomisierten Studien belegt werden.</li> <li>Die Hinzunahme von PD1- Inhibitoren zu einer AVD-Chemotherapie zeigt sowohl bei sequenzieller als auch konkomitierender Therapie hohe Ansprechraten mit exzellentem PFS bei cHL-Patienten im intermedi&auml;ren Stadium. Prospektiv randomisierte Phase-III- Studien bzw. Studien mit reiner PD-1-Inhibitortherapie sind unterwegs.</li> <li>Die Hinzunahme von Brentuximab Vedotin zu einer CHPChemotherapie (A-CHP) ist der alleinigen CHOP-Chemotherapie in der Erstlinientherapie CD30-positiver peripherer T-Zell-Lymphome bzgl. verl&auml;ngerten Gesamt&uuml;berlebens &uuml;berlegen. Das PFS kann zudem durch eine Hochdosistherapie mit autologem Stammzellersatz verl&auml;ngert werden.</li> </ul> </div> <h2>Neue Erkenntnisse in der Behandlung aggressiver B-Zell-Lymphome</h2> <p>In die Therapie des diffus grosszelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL) ist im letzten Jahr etwas Bewegung geraten. Durch die Pr&auml;sentation der FLYER-Studie durch die DSNHL-Studiengruppe konnte gezeigt werden, dass bei Patienten &lt;60 Jahren, mit g&uuml;nstigem Risiko (aaIPI 0, Stadium I/II und kein Bulk) eine Reduktion von 6 auf 4 CHOP-Zyklen bei Beibehaltung von 6 Zyklen Rituximab (R) m&ouml;glich ist. Die FLYER-Studie beinhaltete keine funktionelle Bildgebung in Form eines PET-CT, sodass mit Spannung die Daten der Nctn- Studie S1001 am diesj&auml;hrigen ASH erwartet wurden.<sup>1</sup> In dieser Studie wurde bei neu diagnostizierten DLBCL-Patienten im Stadium I/II nach 3 Zyklen R-CHOP ein PET-CT durchgef&uuml;hrt und Patienten mit negativem PET-CT erhielten nur noch einen 4. konsolidierenden R-CHOP-Zyklus. Trotz Dosisreduktion waren progressionsfreies &Uuml;berleben (PFS, 86 % ) und Gesamt&uuml;berleben (OS, 93 % ) exzellent. Die Daten wurden durch eine retrospektive Analyse der BC-Lymphomgruppe aus Vancouver best&auml;tigt. Dort wird seit Jahren eine PET-CT-Untersuchung nach 3 R-CHOP-Zyklen als Stratifikator f&uuml;r die weitere Therapie verwendet. DLBCL-Patienten im Stadium I/II erhalten bei PET-Negativit&auml;t nach 3 R-CHOP-Zyklen insgesamt nur 4 Zyklen mit sehr gutem Langzeitergebnis. Damit scheint eine Dosisreduktion auf 4 Zyklen R-CHOP im fr&uuml;hen limitierten Stadium und gutem Ansprechen vertretbar zu sein.</p> <p>Bez&uuml;glich neuer Medikamente erfolgte eine Aktualisierung der Phase-III-Studie PHOENIX.<sup>2</sup> Im Rahmen dieser Studie wurden DLBCL-Patienten randomisiert mit der Standardtherapie R-CHOP + Placebo bzw. mit dem BTK-Inhibitor Ibrutinib behandelt. F&uuml;r die gesamte DLBCL-Population zeigte sich kein Vorteil f&uuml;r den Ibrutinib-Einsatz. Bei Patienten &lt;60 Jahren zeigte sich jedoch ein Vorteil f&uuml;r die Hinzunahme von Ibrutinib zu R-CHOP. Am diesj&auml;hrigen Kongress wurden nun die Daten f&uuml;r eine prognostisch ung&uuml;nstige Patientenpopulation, d. h. solche mit BCL-2- und/oder c-MYC-Expression analysiert. In dieser retrospektiven Subgruppenanalyse best&auml;tigte sich im Placeboarm die ung&uuml;nstige Prognose, im experimentellen Arm ergab sich jedoch kein Unterschied zwischen der genetisch g&uuml;nstigen bzw. ung&uuml;nstigen (BCL-2- plus c-MYC-Expression) Gruppe. Da es sich jedoch um eine retrospektive Analyse handelt, m&uuml;ssen wir vor einem generellen Einsatz die Daten prospektiver Studien abwarten.</p> <p>Auf dem Gebiet der CAR-T-Zell-Technologie wurde nun mit Lisocabtagene Maraleucel (liso-cel) ein drittes Zellprodukt zur DLBCL-Behandlung im Rezidiv vorgestellt.<sup>3</sup> Die TRANSCEND-NHL-001-Studie war eine Multicenter-Phase-I-Studie mit 269 Patienten. Im Gegensatz zu den Studien der bisher zugelassenen CAR-T-Zell-Produkte wurden im Rahmen dieser Studie auch Patienten mit transformierten follikul&auml;ren Lymphomen und mediastinalem grosszelligem B-Zell-Lymphom (PMBL) behandelt. TRANSCEND erreichte die zu erwartende Rate an kompletten Ansprechen (CR) von gut 50 % und ein 12-Monats-PFS von 44,1 % . Im Vergleich zu den beiden zugelassenen Pr&auml;paraten war jedoch die Toxizit&auml;t und hier insbesondere die Rate an Zytokin- Freisetzungssyndrom (CRS) und Neurotoxizit&auml;t deutlich geringer. Vergleichende Studien fehlen, sodass eine definitive Aussage bez&uuml;glich Vorz&uuml;gen einzelner Produkte nicht m&ouml;glich ist.</p> <p>Als neue Entwicklung ist sicherlich die zunehmende Studienaktivit&auml;t auf dem Gebiet bispezifischer Antik&ouml;rper (Bimab) zu nennen. Bis in die Plenary-Sitzung schaffte es eine Phase-I-Studie an 270 Lymphom-Patienten<sup>4</sup> mit dem CD3/CD20-Bimab Mosenutuzumab, wobei ein besonderes Augenmerk auf die Gruppe von 30 Patienten (total 11 % ) mit CAR-T-Zell-Vorbehandlung gelegt wurde. Bez&uuml;glich Wirksamkeit war eine Gesamtansprechrate von 37 % mit einer CR-Rate von 19 % zu verzeichnen. W&ouml;chentliche Bimab-Gaben zeigten eine gute Vertr&auml;glichkeit, Hauptnebenwirkungen (AE) waren CRS (29 % ) und Neurotoxizit&auml;t. Die Rate h&ouml;hergradiger AEs (Grad 3 bzw. 4) war jedoch mit 1 % sehr gering und der Tocolizumab-Einsatz mit 3 % extrem niedrig. Bez&uuml;glich der behandelten Entit&auml;ten war sowohl die Gesamtansprechrate als auch die CR-Rate in den vordefinierten Subgruppen sehr vergleichbar, da auch Patienten mit vorhergehender Stammzelltransplantation oder refrakt&auml;rer Erkrankung angesprochen haben. Insgesamt handelt es sich damit sicherlich um eine neue Entwicklung, die als Therapieerg&auml;nzung angesehen werden kann und auch im Falle einer vorausgehenden CAR-T-Zell-Behandlung noch eine Wirksamkeit zeigt.</p> <h2>Therapie des Hodgkin-Lymphoms</h2> <p>In der Behandlung des Hodgkin-Lymphoms (cHL) favorisieren derzeit alle Studiengruppen den fr&uuml;hzeitigen Einsatz eines &laquo;Programmed cell death protein 1&raquo; (PD-1)-blockierenden Antik&ouml;rpers. Die deutsche GHSG-Studiengruppe hat daher die Daten der NIVAHL-Studie<sup>5</sup> bei 110 neu diagnostizierten cHL-Patienten im fr&uuml;hen ung&uuml;nstigen Stadium vorgestellt. Grundger&uuml;st waren 4 Zyklen (8 Gaben alle 2 Wochen) AVD-Chemotherapie, die entweder parallel mit 8 Gaben Nivolumab kombiniert oder sequenziell (4 Gaben Nivolumab zur Induktion gefolgt von 2 ABVD-Zyklen mit parallel 4 Gaben Nivolumab gefolgt von 2 ABVD-Zyklen) behandelt wurden. In beiden Armen, sowohl im kombinierten als auch im sequenziellen Arm, zeigte sich eine hohe Ansprechrate mit einem exzellenten PFS von 98&ndash;100 % nach 12 Monaten. Die Toxizit&auml;t entsprach dem bekannten PD-1-Inhibitorprofil. Bemerkenswert ist, dass bei sequenzieller Behandlung bereits eine 50 % -CR-Rate nach 4 Induktionsgaben Nivolumab im PET-CT zu verzeichnen war. Damit stellt sich zunehmend die Frage, ob nicht eine alleinige Immuntherapie bei prognostisch g&uuml;nstigen cHL-Patienten als Induktionstherapie eingesetzt werden k&ouml;nnte und die Chemotherapie erst im Falle eines unzureichenden Ansprechens Verwendung findet.</p> <h2>Therapie aggressiver T-Zell- Lymphome</h2> <p>Auf dem Gebiet der peripheren T-Zell-Lymphome (PTCL) wurden die Daten der ECHELON-2-Studie aktualisiert.<sup>6</sup> In dieser prospektiv randomisierten Phase- III-Studie war der Einsatz von Brentuximab Vedotin plus CHP-Chemotherapie (A-CHP) einer reinen CHOP-Chemotherapie in der Erstlinienbehandlung bzgl. PFS und OS signifikant (p=0,0244 bei einem medianen Follow-up von 42 Monaten) &uuml;berlegen. Die aktuelle Analyse stellte nun retrospektiv die Frage, ob eine autologe Stammzelltransplantation als konsolidierende Massnahme einen zus&auml;tzlichen Benefit erbringen kann. Insgesamt erhielten 36 Patienten eine konsolidierende Stammzelltransplantation und wurden mit einem entsprechenden Studienkollektiv (76 Patienten) ohne Transplantation verglichen. In dieser Analyse zeigte sich auch im A-CHP-Arm eine &Uuml;berlegenheit f&uuml;r die konsolidierende Stammzelltransplantation. Da diese Analyse nicht prospektiv randomisiert durchgef&uuml;hrt wurde, kann keine definitive Aussage getroffen werden. Die Analyse zeigt jedoch, dass PTCL-Patienten weiterhin bez&uuml;glich einer konsolidieren Stammzelltransplantation im Rahmen der Erstlinientherapie evaluiert werden sollten.</p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Persky DO et al.: PET-directed therapy for patients with limited-stage diffuse large B-cell lymphoma &ndash; results of Intergroup Nctn Study S1001. ASH 2019, Abstr. # 349 <strong>2</strong> Johnson P et al.: Clinical impact of ibrutinib with R-CHOP in untreated non-GCB DLBCL co-expressing BCL2 and MYC genes in the phase 3 Phoenix trial. ASH 2019, Abstr. #354 <strong>3</strong> Abramson JS et al.: Pivotal safety and efficacy results from Transcend NHL 001, a multicenter phase 1 study of lisocabtagene maraleucel (liso-cel) in relapsed/refractory (R/R) large B cell lymphomas. ASH 2019; Abstr. #241 <strong>4</strong> Schuster SJ et al.: Mosunetuzumab induces complete remissions in poor prognosis non-hodgkin lymphoma patients, including those who are resistant to or relapsing after chimeric antigen receptor T-cell (CAR-T) therapies, and is active in treatment through multiple lines. ASH 2019; Abstr. #6 <strong>5</strong> Br&ouml;ckelmann PJ et al.: Nivolumab and AVD for early-stage unfavorable hodgkin lymphoma (NIVAHL). ASH 2019; Abstr. #236 <strong>6</strong> Savage KJ et al.: An exploratory analysis of brentuximab vedotin plus CHP (A+CHP) in the frontline treatment of patients with CD30+ peripheral T-cell lymphomas (ECHELON-2): impact of consolidative stem cell transplant. ASH 2019; Abstr. #464</p> </div> </p>
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