Myeloproliferative Syndrome

Leading Opinions

Autor:

Dr. med. Sabine Blum

Centre hospitalier universitaire vaudois, Lausanne E-Mail: sabine.blum@chuv.ch

23.02.2017

Am ASH-Kongress 2016 in San Diego gab es viele Neuigkeiten zu einer seltenen myeloproliferativen Erkrankung, der Mastozytose. Ausserdem wird in diesem Artikel über die WHO-Klassifizierung 2016 und über die neue Entität preMF berichtet, ebenso über Neuigkeiten bei Myelofibrose, Polycythaemia vera und essenzieller Thrombozytose. <div id="keypoints">Keypoints</div> <ul> <li>Bezüglich der Mastozytose sollte eine Mutationsanalyse zumindest für die Gene SRSF2/ ASXL1 und RUNX1 durchgeführt werden, dies auch im Verlauf unter Behandlung. Ebenfalls scheint es angezeigt, die KITAllellast zu quantifizieren.</li> <li>Die neue Entität der prePMF liegt prognostisch zwischen der PV und der PMF, es ist also sehr wichtig für die Patienten, eine initiale KM-Abklärung zu haben, um die prePMF von der ET abzugrenzen.</li> <li>Mit Momelotinib scheint eine Substanz am Horizont zu sein, die den Einsatz bei MF auch mit Anämie möglich macht und diese sogar potenziell verbessert.</li> <li>Ruxolitinib kann potenziell den Fibrosegrad verbessern, allgemein scheint es sinnvoll, eher früh nach Diagnosestellung mit der Behandlung zu beginnen.</li> <li>Interferon, welches bei verschiedenen MPN zum Einsatz kommt, kann zum Teil erfolgreich abgesetzt werden, vor allem, wenn der Einsatz möglichst früh nach Diagnose begonnen wurde und mit möglichst niedriger Allellast.</li> </ul> <h2>Mastozytose</h2> Die agressive systemische Mastozytose ist eine seltene und schwer zu behandelnde Erkrankung, bei der wir nun mit Midostaurin ein neues Medikament zur Verfügung haben, das den bisher verfügbaren Alternativen überlegen zu sein scheint. Jahwar und Kollegen, die bereits vorher veröffentlicht haben, dass Mutationen von SRSF2, ASXL1 und RUNX1 (S/A/R+) mit einer deutlich schlechteren Prognose bei Mastozytose verbunden sind, zeigen nun, dass diese Zusatzmutationen auch einen Einfluss auf das Ansprechen auf Midostaurin und das OS der Patienten haben, welche mit Midostaurin behandelt werden.1 Patienten mit S/A/R+-Status zeigten ein kürzeres OS und mehr Resistenzen (Abb. 1A). Beste prognostische Parameter für Ansprechen und Überleben in der Studie waren eine Allellastreduktion der KITD816V-Mutation von =25 % nach 6 Monaten und der S/A/R-Status (Abb. 1B). Diese Studie zeigt auf, wie wichtig es ist, mindestens diese drei Mutationen vor Beginn der Behandlung mit Midostaurin zu untersuchen, und dass es Sinn macht, im Verlauf der Behandlung weitere Mutationsanalysen durchzuführen, um den Anstieg der bekannten oder das Auftauchen neuer Mutationen, was mit einer Progression assoziiert ist, festzustellen. Es scheint ebenfalls angezeigt, die Allellast der KITMutation nach 6 Monaten zu messen. In einer weiteren Studie wurde ein neues «risk scoring system» für Patienten mit Mastozytose vorgestellt. Hierzu wurden Registerdaten von 1088 Patienten herangezogen.2 Indolente Mastozytosen zeigten für folgende Subtypen ein 5-Jahres-OS von 100, 97, 98 und 85 % : CM, MIS, ISM und SSM. Bei der fortgeschrittenen Mastozytose (SM-AHN, ASN und MCL) betrug das mediane OS 2,8, 4,1 und 0,8 Jahre. Identifizierte Risikofaktoren waren Alter über 70 Jahre, Thrombozyten <80G/l und alkalische Phosphatase =240U/l. Ein niedriges Risiko nach dem vorgeschlagenen Scoring ergibt sich mit nicht erreichtem medianem OS, nicht fortgeschrittener SM und keinen Risikofaktoren, ein intermediäres Risiko mit einem medianen OS von 13,5 Jahren für nicht fortgeschrittene SM und ein oder mehrere Risikofaktoren. Ein Hochrisiko mit medianem OS von 3,5 Jahren besteht bei fortgeschrittener SM mit oder ohne Risikofaktoren (Tab. 1 und 2). Eine Studie über 28 Patienten konnte die Prognose und die Daten zum Survival von Patienten mit Mastzellleukämie (MCL) besser definieren.3 Das mediane Alter lag bei 67 Jahren (45–82), der mittlere Tryptasewert bei 520µg/l (157–1854) und die alkalische Phosphatase (AP) bei 181U/l (59–548). Die Mastzellinfiltration in der Histologie lag bei 65 % (20–95) und in der Zytologie niedriger, bei 25 % (20– 95). Die meisten Patienten zeigten Zusatzmutationen. Für die Prognose war es nicht von Bedeutung, ob es sich um eine primäre oder eine sekundäre MCL handelte, der Mutationsstatus war allerdings sehr wichtig. Patienten mit S/A/R+ zeigten ein signifikant kürzeres OS, während die S/A/Rnegativen Patienten ein Plateau in der Überlebenskurve zeigten (Abb. 2). Überaus häufig war MCL-AHN, hier zeigte sich eine ORR auf Midostaurin von 40 % und auf Cladribin von 20 % . Das OS betrug 17 Monate.<img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Onko_1701_Weblinks_s24_abb1.jpg" alt="" width="2187" height="861" /> <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Onko_1701_Weblinks_s24_abb2.jpg" alt="" width="2187" height="852" /> <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Onko_1701_Weblinks_s24_tab1.jpg" alt="" width="686" height="450" /> <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Onko_1701_Weblinks_s24_tab2.jpg" alt="" width="686" height="639" /> <h2>Präfibrotische primäre Myelofibrose (prePMF)</h2> Die präfibrotische primäre Myelofibrose (prePMF) ist nun als neue Entität in der neuen WHO-Klassifikation 2016 aufgeführt. Eine Studie an 807 MPN-Patienten4 hatte zum Ziel, die Inzidenz und das Überleben dieser Patienten zu beziffern. Die Inzidenz liegt bei 17,6 % aller MPN-Patienten, die Thrombozyten können erniedrigt oder auch sehr deutlich erhöht sein (78– 2900G/l), dies veranschaulicht, dass eine Knochenmarkbiopsie von nun an wirklich notwendig ist, um zwischen der prePMF und einer essenziellen Thrombozytose (ET) zu unterscheiden. Dies ist speziell wichtig, wenn man sich die Überlebenskurven anschaut. Die Überlebensrate bei der prePMF liegt zwischen dem bei PV und PMF, ist also eher gering, während die ET die beste Überlebenskurve zeigt, welche sich im Weiteren eher verbessern wird, da die prePMF-Fälle nun nicht mehr darunter sein werden. Die 5-, 10- und 20-Jahres-Überlebensraten lagen bei 87,6 % , 67 % und 28,8 % . Mudireddy et al berichteten über die Unterschiede zwischen prePMF und primärer Myelofibrose (PMF).5 Es kann ein signifikanter Unterschied im OS im Vergleich der beiden Gruppen festgestellt werden, und dies unabhängig von DIPSS+- Score oder Driver-Mutationen. Dieser Unterschied ist am ausgeprägtesten in der INT-2/High-Risk-DIPSS+-Gruppe. Es zeigt sich allerdings kein Unterschied im «leukaemia- free survival» (LFS). Guglielmelli et al beschäftigten sich mit einer ganz ähnlichen Fragestellung, hier findet sich allerdings eine höhere Rate an Transformationen in eine akute Leukämie (8 % vs. 12,9 % ) in der PMF.6 Das OS ist in der Gruppe der prePMF 17,6 Jahre im Vergleich zu 7,2 Jahren in der PMF-Gruppe. <h2>Myelofibrose</h2> Prof. Tefferi von der Mayo Clinic, USA, präsentierte Langzeitdaten einer Studiengruppe von 100 Patienten, die im Rahmen einer Phase-I/II-Studie den JAK1/2-Inhibitor Momelotinib erhalten hatten.7 Er präsentierte hier die 6-Jahres-Follow-up- Daten, zudem war diese Studie sponsorunabhängig. Es handelte sich bei der Studienpopulation um eine mit schlechten Risikofaktoren, 63 % der Patienten hatten einen DIPSS mit «high risk» und 49 % waren EK-transfusionsabhängig. Es gab in der Zwischenzeit 88 Therapieabbrüche und nur 30 Patienten waren noch am Leben. Es wurden 14 Übergänge in eine akute Leukämie festgestellt. Die Hauptnebenwirkung, die zu verzeichnen war, waren zu 47 % Polyneuropathien, hauptsächlich Grad 1–2. Auf der positiven Seite war zu verzeichnen, dass 44 % eine Verbesserung der Anämie zeigten, die Splenomegalie und konstitutionelle Symptome verbesserten sich ebenfalls. 51 % der transfusionsabhängigen Patienten wurden transfusionsfrei. Insgesamt blieben unter 20 % auf einer Langzeittherapie mit dem Medikament. Patienten mit Mutationen in ASXL1 oder SRSF2 zeigten ein schlechteres Ansprechen, das Gleiche gilt für einen ungünstigen Karyotyp. Daver et al testeten die Zugabe von 5-Azacytidin (AZA) zu Ruxolitinib bei PMF.8 Hierzu wurden die Patienten mit 3 Zyklen Ruxolitinib behandelt, je nach Thrombozytenwerten 15mg bzw. 20mg 2x/d, ab dem 4. Zyklus wurde 25mg/m2 AZA an 5 von 28 Tagen hinzugegeben, das bei gutem Vertragen bis auf 75mg/m2 gesteigert werden konnte. Das OS der gesamten Gruppe betrug 38,7 Monate, 79 % zeigten eine über 50 % ige Reduktion der Milzgrösse, 26 % erst nach Zugabe von AZA. Drei Patienten konnten eine komplette zytogenetische Remission erreichen. 41 % zeigten eine Verbesserung des Fibrosegrads, und bei 13 von 15 Patienten mit vorhandenen Daten konnte eine Reduktion der Allellast verzeichnet werden. Eine weitere Studie untersuchte die Behandlung von MF (inklusive sekundärer MF) mit Ruxolitinib.9 408 Patienten wurden in die Studie mit eingeschlossen. Gesucht wurden Faktoren, die ein Ansprechen auf Ruxolitinib vorhersagen. Negativ korrelierten Transfusionsabhängigkeit und eine grosse Splenomegalie von =10cm vom Rippenbogen sowie der Behandlungsbeginn =2 Jahre nach Diagnosestellung. Ausserdem kann festgestellt werden, dass Patienten, die mit weniger als 10mg 2x/d behandelt werden, ein signifikant geringeres Ansprechen der Milzgrösse zeigen (26,6 % vs. 47,3 % ). Aus diesen Daten lässt sich schliessen, dass wir Patienten tendenziell eher früh mit höheren Dosen von Ruxolitinib behandeln sollten, um ein optimales Ansprechen zu ermöglichen, und nicht zu lange zuwarten sollten. Den Fokus auf Patienten >75 Jahre mit MF unter Ruxolitinib legten Latagliata et al.10 Konklusion der Studie ist es, dass man bei Patienten, die älter sind, nicht nur aufgrund des Alters die Ruxolitinib- Dosis reduzieren sollte, denn das Ansprechen der Milz und der Symptome ist dem von jüngeren vergleichbar, sondern weil vermutlich damit ein deutlich reduziertes «event-free survival» (EFS) (30 % vs. 46 % ) einhergeht. In einer Analyse des Einflusses von Ruxolitinib auf die Knochenmarks(KM)-Fibrose konnte gezeigt werden, dass es in dem Studienkollektiv der COMFORT-IStudie bei 82 % der Patienten insgesamt entweder zu einer Verbesserung oder einer Stabilisierung der KM-Fibrose kam (33 % Verbesserung, 49 % Stabilisierung).11 Es gab folgende Gruppen: Gruppe 1: Ruxolitinib, Gruppe 2: Placebo, Gruppe 3: Cross-over. In Woche 48 hatten in der Gruppe 1 insgesamt 26 % eine Verbesserung im Vergleich zu 15,4 % in der Gruppe 2. Die Dauer der Einnahme, bis eine Verbesserung sichtbar ist, war im Median allerdings 3,5 Jahre. Wie allgemein bekannt ist, ist eine Blastenphase einer PMF mit speziell kurzem OS assoziiert. Am ASH wurde eine neue Kombinationstherapie für ebendiese Patienten vorgestellt. In dieser Phase-IStudie wurde die Kombination von Decitabin 20mg/m2 mit Ruxolitinib an 5 von 28 Tagen getestet.12 Ruxolitinib wurde hier in steigender Dosierung von 10 bis 50mg 2x/d gegeben. Zunächst lässt sich sagen, dass die Kombinationstherapie machbar ist, weiter schienen die 21 getesteten Patienten gut anzusprechen, dies muss natürlich bei einem kleinen Kollektiv in einer Phase-I-Studie mit Vorsicht betrachtet werden. Sieben von 21 Patienten erreichten eine CR/CRi und das durchschnittliche OS war 10,4 Monate. Die sich anschliessende Phase-II-Studie wird im Induktionszyklus mit 25mg Ruxolitinib und in allen Folgezyklen mit 10mg durchgeführt werden. <h2>Essenzielle Thrombozytose</h2> Eine retardierte Form von Anagrelid wurde bei Patienten in frühen ET-Stadien gegen Placebo getestet.13 Die Drop-out- Rate lag bei 22–25 % , es gab erwartungsgemäss mehr «ET-related events» (13 im Vergleich zu 26 Patienten), die Progressionsrate betrug 11,7 vs. 26,1 % . Noch einmal ist darauf hinzuweisen, dass nicht gegen Hydroxyurea, sondern gegen Placebo getestet wurde. <h2>MPN, anderes</h2> In einer oralen Präsentation wurde von einer grossen schwedischen Registerstudie über die Blutungshäufigkeit bei myeloproliferativen Syndromen berichtet.14 Über 9400 im Register erfasste MPN-Patienten wurden mit «matched controls» verglichen. Erstaunlicherweise kam heraus, dass die MF-Patienten das höchste Risiko für Blutungen hatten, welches aber bei allen Entitäten erhöht war. Das Risiko für eine Blutung war am höchsten kurz nach der Diagnosestellung. Dass dies am Einstellen der Medikation liegt, ist nur eine Vermutung, solche Details gibt das Register nicht her. Eine Studie untersuchte die Kombinationstherapie von Azacytidin und Ruxolitinib in der Gruppe der MPN/MDS-Patienten, einer Patientengruppe, für die Therapieguidelines fehlen.15 Es wurden für 3 Monate zwischen 15 und 20mg Ruxolitinib 2x/d gegeben, ab dem 4. Monat mit 25–75mg/ m2 Azacytidin in Kombination. Es zeigte sich eine Ansprechrate von 50 % , die Zeit bis zum Ansprechen war mit 1,8 Monaten recht kurz und die Dauer des Ansprechens betrug 7 Monate. 44 % der Patienten zeigten ein Ansprechen erst nach der Zugabe von Azacytidin. Patienten mit einer JAKMutation sprechen besser an als solche ohne, das mediane OS betrug 25,4 Monate. In einer retrospektiven Studie über 149 Patienten, die gegen unterschiedliche MPN Interferon-behandelt waren und aus verschiedensten Gründen die Behandlung stoppten, konnte gezeigt werden, dass bei einer medianen Beobachtungszeit von 33 Monaten (19–53) noch immer 42 % ohne Interferon waren.16 Diejenigen, die wieder damit beginnen mussten, zeigten alle ein hämatologisches Ansprechen. Je länger die Zeit zwischen der Diagnose und dem Beginn der Interferontherapie war, desto geringer wahrscheinlich war ein erfolgreicher Stopp. Ebenso liess sich sehen, dass eine geringere Allellast mit höherem Interferonstopp- Erfolg assoziiert war. Eine weitere retrospektive Studie wurde vorgestellt, eine, die MPN-Patienten mit Thrombosen im Pfortader- und Mesenterialsystem (SVT) (n=52) mit solchen vergleicht, die keine solche Thrombosen aufweisen (n=134).17 Die Ergebnisse zeigen, dass diese Patienten deutlich jünger sind (47 vs. 57 Jahre), deutlich häufiger eine Splenomegalie haben (83 vs. 30 % ), mehr TVP aufweisen (37 vs. 15 % ) und häufiger eine Thrombophilie zeigen (17 vs. 2 % ). Interessanterweise findet sich bei keinem der Patienten mit SVT eine Allellast von JAK2 >10 % . Eine Studie über den Einfluss von Non- Driver-Mutationen auf den Übergang in sekundäre AML oder Myelofibrose bei PV und ET wurde anhand von 100 Patienten durchgeführt.18 Es konnte gezeigt werden, dass 9/12 Patienten, die eine sekundäre AML entwickelten, Zusatzmutationen aufwiesen, meistens DNMT3A, SRSF2 und IDH. Die Allellast war hier ohne Bedeutung. Risikofaktor für die Entwicklung einer sekundären MF war genau umgekehrt vor allem eine steigende Allellast, Zusatzmutationen hatten hier keinen Einfluss. Ausserdem konnte gezeigt werden, dass die Allellast unabhängig vom Vorhandensein von Zusatzmutationen war. <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Jawhar M et al: Impact of molecular markers on response and resistance in midostaurin-treated patients with advanced systemic mastocytosis. Blood 2016; 128: 945 2 Sperr WR et al: Prognostic factors and survival prediction in 1088 patients with mastocytosis collected in the Registry of the European Competence Network on Mastocytosis (ECNM Registry). Blood 2016; 128: 396 3 Jawhar M et al: Mast cell leukemia: clinical heterogeneity, molecular aberrations, treatment responses, survival, and prognostic factors. Blood 2016; 128: 3109 4 Jeryczynski G et al: Prefibrotic primary myelofibrosis as an entity distinct from other Philadelphia-chromosome negative myeloproliferative neoplasms – data from the Austrian Reclassification Project. Blood 2016; 128: 4252 5 Mudireddy M et al: Prefibrotic versus overtly fibrotic primary myelofibrosis: clinical, cytogenetic, molecular and prognostic comparisons. Blood 2016; 128: 4247 6 Guglielmelli P et al: Differences in clinical and molecular characteristics and outcome in prefibrotic and overt primary myelofibrosis according to 2016 WHO criteria. A study on 639 patients of the AGIMM group. Blood 2016; 128: 943 7 Tefferi A et al: Momelotinib therapy in myelofibrosis: 6-years follow-up data on safety, efficacy and the impact of mutations on overall and relapse-free survival. Blood 2016; 128: 1123 8 Daver N et al: Ruxolitinib (RUX) in combination with 5-azacytidine (AZA) as therapy for patients (pts) with myelofibrosis (MF). Blood 2016; 128: 1127 9 Palandri F et al: Predictors for response to ruxolitinib in real-life: an observational independent study on 408 patients with myelofibrosis. Blood 2016; 128: 1128 10 Latagliata R et al: Efficacy and safety of ruxolitinib in elderly patients (>75 years) with myelofibrosis. Blood 2016; 128: 4251 11 Kvasnicka HM: Effects of long-term ruxolitinib (RUX) on bone marrow (BM) morphology in patients with myelofibrosis (MF) enrolled in the COMFORT-I study. Blood 2016; 128: 1949 12 Rampal RK et al: Safety and efficacy of combined ruxolitinib and decitabine in patients with blast-phase MPN and post-MPN AML: results of a phase I study (Myeloproliferative Disorders Research Consortium 109 trial). Blood 2016; 128: 1124 13 Gisslinger H: Final results from the phase 3 trial areta comparing a novel, extended-release anagrelide formulation to placebo in essential thrombocythemia patients with defined risk status. Blood 2016; 128: 476 14 Creignou M et al: Risk of bleeding in 9,429 patients with Philadelphia- negative myeloproliferative neoplasms: a population- based study from Sweden. Blood 2016; 128: 946 15 Daver NG et al: Ruxolitinib (RUX) in combination with azacytidine (AZA) in patients (pts) with myelodysplastic/ myeloproliferative neoplasms (MDS/MPNs). Blood 2016; 128: 4246 16 Soret J et al: Outcomes of patients with myeloproliferative neoplasms (MPN) after interferon-alpha (IFN) therapy discontinuation. Blood 2016; 128: 3106 17 How J et al: Distinct clinical, laboratory, and molecular features of myeloproliferative neoplasm patients presenting with splanchnic vein thrombosis. Blood 2016; 128: 3121 18 Senín A et al: Role of non-driver mutations and JAK2V617F allele burden in myelofibrotic and acute myeloid transformation of patients with polycythemia vera and essential thrombocythemia. Blood 2016; 128: 1952 </div>

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