Highlights vom EHA-Kongress 2016

Multiples Myelom und akute myeloische Leukämie

Leading Opinions

08.09.2016

Bei den internationalen Kongressen ist es üblich, dass die primären Ergebnisse der Phase-III-Studien in den oralen Sitzungen vorgetragen werden, wogegen es weitere Details aus Subgruppen- oder Ad-hoc-Untersuchungen häufig „nur“ in die Posterpräsentation schaffen. Im Bereich der hämatologischen Erkrankungen sind das multiple Myelom (MM) und die akute myeloische Leukämie (AML) Spitzenreiter der Therapieneuheiten. Im Folgenden sind wichtige „kleine“ Erkenntnisse aus den Posterpräsentationen zu diesen Erkrankungen zusammengefasst. <div id="keypoints"> <h2>Key Points</h2> <ul> <li>Eine schnellere Diagnosestellung und eine verständlichere Aufklärung der Myelompatienten sind wünschenswert.</li> <li>Als Kombinationspartner mit Lenalidomid/Dexamethason zeigen Carfilzomib, Elotuzumab und Ixazomib vielversprechende Wirksamkeitsergebnisse auch in Subgruppenanalysen.</li> <li>Mutationsmuster diverser IDH1/2-Mutationen könnten für individualisiert eingesetzte zielgerichtete Therapien bei der AML sprechen.</li> <li>Patienten mit AML-MRC haben insgesamt eine schlechtere Prognose, profitieren aber auch von Azacitidin.</li> </ul> </div> <h2>Erfahrungen von Myelompatienten bis zur Diagnosestellung</h2> In der Behandlung des multiplen Myeloms hat sich das Armamentarium über die letzten Jahre extrem erweitert und die Prognose der Patienten wurde deutlich verbessert. Oft haben die Patienten allerdings eine Odyssee hinter sich, bevor die richtige Diagnose gestellt und die Therapie begonnen werden kann. In einer englischen Untersuchung wurde der Weg der Myelompatienten bis zur Diagnosestellung nachverfolgt.1 Der National Cancer Patient Experience Survey 2014 schloss 4023 Myelompatienten und 70  141 andere Krebspatienten ein. Im Vergleich mit dem Durchschnitt der anderen Krebsentitäten wurden beim Myelom schlechtere Erfahrungen bezüglich der Zeit bis zur Vorstellung beim Spezialisten, der Information zu diagnostischen Tests sowie des Verständnisses der Erkrankung zur Zeit der Diagnosestellung gemacht. Insgesamt besuchten Myelompatienten häufiger den Arzt für Allgemeinmedizin, bevor sie zu einem Spezialisten überwiesen wurden. 20 % der Myelompatienten berichteten von 5 und mehr Hausarztbesuchen, bei anderen Tumorentitäten waren es nur 9 % der Patienten. Fast ein Drittel der Patienten brauchte drei Monate oder länger von den ersten Vermutungen, dass etwas nicht stimmt, bis zum ersten Besuch beim Spezialisten. Bei 37 % der Myelompatienten verschlechterte sich in dieser Zeit das Wohlbefinden. 80 % der Myelompatienten erhielten leicht verständliches Informationsmaterial vor den diagnostischen Tests und 72 % gaben an, die Ergebnisse der diagnostischen Tests vollständig verstanden zu haben. Immerhin 48 % der Myelompatienten im Vergleich zu 27 % der anderen Krebspatienten hatten die Erklärung, was ihnen fehlt, bei Diagnosestellung nicht verstanden. Die Studie zeigt somit, dass die Strategien zur frühen Diagnosestellung sowie zur Patientenaufklärung beim multiplen Myelom verbesserungswürdig sind. <h2>Ansprechen im Verlauf der Carfilzomib-Therapie beim MM</h2> Therapeutische Fortschritte durch die Zulassung neuer Substanzen betreffen beim multiplen Myelom vor allem die Zweit- und Drittlinie. In der ASPIRE-Studie wurden 792 Patienten mit 1–3 Vortherapien entweder mit Carfilzomib, Lenalidomid und Dexamethason (KRd) oder mit Lenalidomid plus Dexamethason (Rd) behandelt. Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt, die signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS). In einer Post-hoc-Analyse wurden die kumulative Rate kompletter Remissionen sowie das PFS bei Patienten mit versus ohne komplettes Ansprechen im KRd-Arm ausgewertet.2 Nach 30 Monaten wurde von 31,9 % der Patienten unter KRd und 9,3 % der Patienten unter Rd eine komplette Remission berichtet. Die Remissionen wurden von der Mehrzahl der Patienten im KRd-Arm zwischen dem 3. und dem 15. Monat erreicht, danach stieg die kumulative Rate langsam, aber stetig weiter an. Das PFS war bei den Patienten mit komplettem Ansprechen deutlich länger als bei den Patienten mit weniger tiefem Ansprechen: Nach 12 Monaten waren 93 % vs. 74 % der Patienten progressionsfrei, nach 18 Monaten 86 % vs. 58 % , nach 24 Monaten 76 % vs. 44 % und nach 30 Monaten 63 % vs. 37 % der Patienten (Abb. 1). Der Vergleich der Kaplan-Meier-PFS-Kurven zwischen den beiden Studienmedikationen zeigte über den gesamten Studienzeitraum eine Risikoreduktion von insgesamt 31 % (HR: 0,69) und bis zum 18. Monat von 42 % (HR: 0,58). Das deutet darauf hin, dass sich die Studienarme mit dem Abschluss der Carfilzomib-Gabe nach 18 Monaten leicht annähern. Die Autoren schlussfolgerten, dass mehr Patienten im KRd-Arm schneller ein komplettes Ansprechen erreichen als Patienten unter Rd und dass auch nach 9 Zyklen weiterhin neue komplette Remissionen beobachtet werden. Mit einer kompletten Remission profitieren die Patienten länger von der Therapie als bei einem weniger tiefen Ansprechen. Eine Auswertung der ASPIRE-Studie nach zytogenetischem Risiko bei Therapiebeginn bestätigte die verbesserte Wirksamkeit durch die zusätzliche Carfilzomib-Gabe gegenüber dem Rd-Regime sowohl für Patienten mit Hochrisiko-Zytogenetik (HR: 0,70) als auch mit normalem Risiko (HR: 0,66).3 Ein Ansprechen wurde bei 79,2 % versus 59,6 % im Hochrisiko-Kollektiv sowie 91,2 % versus 73,5 % bei normalem Risiko gesehen. Neben dem zytogenetischen Risiko wurde auch die Therapielinie in die Untersuchung einbezogen: Wiesen Patienten zu Studienbeginn eine Hochrisiko-Zytogenetik auf und hatten sie nur eine vorangegangene Therapielinie erhalten, so betrug das mediane PFS 24,1 Monate im KRd-Arm versus 14,0 Monate im Rd-Arm. Patienten mit Hochrisiko-Zytogenetik und wenigstens zwei vorangegangenen Therapielinien erreichten ein medianes PFS von 22,2 Monaten unter KRd und 12,0 Monaten unter Rd. <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Leading Opinions_Onko_1604_Weblinks_Seite90.jpg" alt="" width="845" height="554" /> <h2>Myelompatient profitiert von Elotuzumab-Zweitlinientherapie</h2> Die ELOQUENT-2-Studie führte zur Zulassung der Immuntherapie mit dem SLAMF7-Inihibitor Elotuzumab in Kombination mit Rd bei vorbehandelten Myelompatienten. In der Phase-III-Studie erhielten 646 Patienten randomisiert Elotuzumab-Rd (ERd) oder Rd. Die zusätzliche Elotuzumab-Gabe führte zu einer 27 % igen Senkung des Rezidivrisikos. Beim EHA-Kongress wurden die Ergebnisse bezüglich des Einflusses der Zeit von der Diagnose bis zum Therapiebeginn und der Anzahl vorangegangener Therapielinien auf das PFS analysiert.4 Die Studienteilnehmer hatten die Diagnose &bdquo;multiples Myelom“ median 3,5 Jahre vor Einschluss in die ELOQUENT-2-Studie erhalten, was als &bdquo;cut-off“ für die präsentierte Auswertung eingesetzt wurde. Insgesamt zeigten Patienten durch zusätzliche Elotuzumab-Gabe eine Verlängerung des PFS von median 17,3 auf 26,0 Monate, wenn zwischen Diagnose und Studieneinschluss wenigstens 3,5 Jahre vergangen waren (HR: 0,60; p=0,0004). War das Zeitintervall kleiner, so war die Differenz von median 12,9 versus 15,8 Monate nicht signifikant (HR: 0,87; p=0,2963). Bei Stratifizierung auf den Abstand zwischen Diagnose und Therapie sowie die Anzahl vorangegangener Therapielinien zeigte sich, dass insbesondere Patienten mit einem typischen, wenig aggressiven Verlauf und Patienten mit nur einer vorangegangenen Therapielinie von zusätzlichem Elotuzumab zu Lenalidomid/Dexamethason profitierten (Abb. 2). Für Patienten der Kohorte mit einem grösseren zeitlichen Abstand zur Diagnose reduzierte sich das Risiko bei nur einer vorangegangenen Therapielinie um 53 % und bei >1 vorangegangenen Therapielinie um 41 % . Die Zunahme der Wirksamkeit bei zusätzlicher Elotuzumab-Gabe für die vorgenannten Patientengruppen spiegelt sich auch in einem dynamischen Modell des Serum-M-Protein-Spiegels wider. Serum-M-Protein wurde als Indikator für die Tumorlast gemessen. Im Vergleich zur Therapie mit Rd wurden unter ERd sowohl erhöhte Raten an Tumorschrumpfung als auch eine verringerte Rate an erneutem Tumorwachstum gesehen. Dabei war der Effekt auf das reduzierte Tumorwachstum der stärkere, das erneute Tumorwachstum erfolgte unter ERd im Vergleich zu Rd zudem langsamer. Das langsamste Tumorwachstum insgesamt wurde in der Gruppe der Patienten im ERd-Arm mit einem zeitlichen Abstand zur Diagnose von mehr als 3,5 Jahren beobachtet. <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Leading Opinions_Onko_1604_Weblinks_Seite92.jpg" alt="" width="" height="" /> <h2>Ixazomib-Therapie verschlechtert Lebensqualität nicht</h2> Eine weitere Substanz, die den Therapieerfolg von Rd verbessert, ist das in den USA bereits zugelassene Ixazomib. In der placebokontrollierten Phase-III-Studie TOURMALINE-MM1 erhielten 722 Myelompatienten mit wenigstens einer Vortherapie randomisiert und doppelblind Ixazomib-Rd (IRd) oder Placebo-Rd. Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt, eine Verlängerung des PFS (HR: 0,74; p=0,01). Die Auswertung der EORTC-QLQ-C30-Fragebögen zur Lebensqualität zeigte für die ITT-Population eine vergleichbare Erhaltung der Lebensqualität über 23 Monate in beiden Studienarmen.5 Demnach beeinflusst die zusätzliche Ixazomib-Gabe die Lebensqualität der Patienten nicht. Diese Beobachtung wird unterstützt durch die Beobachtung, dass 48 % bzw. 43 % der Patienten beider Studienarme 18 und mehr Therapiezyklen erhielten. <h2>Überlebensunterschiede bei Patienten mit del(17p)-Myelom</h2> Da Myelompatienten mit del(17p) eine schlechte Prognose haben, einige von ihnen aber lange Überlebenszeiten erreichen, wurde in einer Analyse von 110 Patienten nach prognostischen Faktoren für das Langzeitüberleben bei Patienten mit del(17p) gesucht.6 Prognostisch negative Parameter waren ein Alter >65 Jahre, ein höherer ISS-Score und ein erhöhter LDH-Spiegel. Patienten mit subklonaler del(17p) erreichten ein längeres PFS als Patienten mit del(17p) bei >60 % der Plasmazellen. Der Zugewinn der Genregion 1q21 war mit einem kürzeren PFS, der Zugewinn an 19q13 mit einem längeren PFS assoziiert. Eine multivariate Analyse zeigte bei Patienten, die für eine Stammzelltransplantation geeignet waren, ein längeres Überleben bei &bdquo;upfront“ transplantierten Patienten und einen Trend für ein verlängertes Überleben mit Bortezomib-Induktionstherapie. Die Applikation einer Erhaltungstherapie ging ebenfalls mit einem verlängerten Überleben einher. <h2>Mutationsmuster bei IDH1/2-mutierten AML-Patienten</h2> Mit dem Wissen über Mutationen, die der AML zugrunde liegen, kann die Prognose besser abgeschätzt und die Therapie den Mutationen angepasst werden. Um daher das Mutationsmuster und den zytogenetischen Hintergrund zu ergründen, wurden bei 1360 Patienten mit &bdquo;De novo“-AML die IDH1/2- sowie andere Mutationen untersucht.7 Insgesamt wurden bei 8 % der Patienten IDH1R132-Mutationen, bei 12 % IDH2R140-Mutationen und bei 3 % IDH2R172-Mutationen identifiziert. 4 Patienten wiesen sowohl eine Mutation von IDH1R132 als auch von IDH2R140 auf. Nach FAB-Klassifizierung zeigten vorwiegend Patienten mit AML M1, AML M2 und AML M4 IDH1/2-Mutationen. IDH1/2-mutierte Patienten wiesen zudem häufig weitere Mutationen, wie NPM1, DNMT3A und FLT3-ITD auf (Abb. 3). Weniger häufig kamen bei diesen Patienten Mutationen von CEBPA, FLT3-TKD, TET2, WT1 und TP53 vor. Bei der Hälfte der IDH1/2-mutierten Patienten wurden Mutationen identifiziert, bei denen zielgerichtete Therapien eingesetzt werden könnten. Damit wäre es möglicherweise sinnvoll, bei IDH-mutierten Patienten eine Therapie gegen verschiedene Zielstrukturen in Erwägung zu ziehen. Das Muster der Mutationen war bei Patienten mit IDH1- und IDH2-Mutationen verschieden, ebenso die Prognose. Patienten mit IDH2R172-Mutationen wiesen die beste Prognose auf, mit einem 5-Jahres-Überleben von 57 % . Die anderen Mutationen, wie auch Patienten mit IDH-Wildtyp hatten eine 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit von 37–40 % . <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Leading Opinions_Onko_1604_Weblinks_Seite94.jpg" alt="" width="856" height="496" /> <h2>Hypomethylierende Therapie: AML-MRC-Patienten profitieren</h2> Ältere Patienten (≥65 Jahre), die für eine intensive Chemotherapie ungeeignet sind, profitieren laut AZA-AML-001-Studie von einer hypomethylierenden Therapie mit Azacitidin. Das Gesamtüberleben (OS) konnte in dieser Studie von median 6,3 auf 12,7 Monate verlängert werden (p=0,0357). Nun wurde beim EHA-Kongress eine Subgruppenanalyse der AZA-AML-001-Studie bezüglich der Sicherheit und der Effektivität bei Patienten mit AML-MRC präsentiert.8 54 % der neu diagnostizierten Patienten in der AZA-AML-001-Studie erfüllten die WHO-Kriterien einer AML-MRC laut zentralem Gutachten, wohingegen 32 % der Patienten von den Studienärzten mit AML-MRC eingestuft wurden. Dies deutet darauf hin, dass die AML-MRC möglicherweise im Allgemeinen unterdiagnostiziert wird, folgerten die Autoren. Im Vergleich zur konventionellen Therapie wurde bei Patienten mit AML-MRC unter Azacitidin das mediane OS von 4,9 auf 8,9 Monate verlängert. Nach einem Jahr lebten noch 44 % der Patienten im Azacitidin- und 27 % im Kontrollarm. Es sprachen 25 % versus 17 % auf die Therapie an. <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Richard S, Shaw C: What do patient experience data reveal about the diagnostic journey for myeloma patients? EHA 2016, Poster P424 2 Dimopoulos MA et al: Carfilzomib, lenalidomid, and dexamethasone vs lenalidomide and dexamethasone in patients with relapsed multiple myeloma: Analysis of response and progression-free survival hazard ratio over time. EHA 2016, Poster P275 3 Avet-Loiseau H et al: Efficacy and safety by cytogenetic risk status: Phase 3 study (ASPIRE) of carfilzomib, lenalidomide and dexamethasone versus lenalidomide and dexamethasone in patients with relapsed multiple myeloma. EHA 2016, Poster P663 4 Dimopoulos MA et al: Elotuzumab + lenalidomide/dexamethasone in patients with relapsed/refractory multiple myeloma: ELOQUENT-2 post-hoc analysis of PFS and tumor regrowth by time from diagnosis and prior lines of therapy. EHA 2016, Poster P280 5 Leleu X et al: Patient-reported quality of life with ixazomib-lenalidomide-dexamethasone (IRD) vs placebo-RD in relapsed/refractory multiple myeloma patients in the global, placebo-controlled TOURMALINE-MM1 study. EHA 2016, Poster P660 6 Merz M et al: Outcome of myeloma patients with deletion 17p - impact of baseline characteristics, treatment and additional chromosomal changes. EHA 2016, Poster P650 7 Alpermann T et al: Prognosis and targeted treatment of AML with different IDH1/2 mutations could be influenced by additional mutations. EHA 2016, Poster P564 8 Seymour JF et al: Azacitidin vs conventional care regimens in older patients with acute myeloid leukemia (AML) with myelodysplasia-related changes per central review. EHA 2016, Poster P573 </div>

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