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Laufende klinische Studien aus dem Bereich der Checkpoint-Inhibitoren beim Ovarialkarzinom
<p class="article-intro">Aktuell können sowohl Patientinnen im Primärsetting als auch beim Spätrezidiv an der Universitätsklinik für Frauenheilkunde der Medizinischen Universität Wien im Rahmen von Studien (IMagyn050, ATALANTE, DUO-O) eine Therapie mit einem Immuncheckpoint-Inhibitor erhalten.</p>
<p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Im Primärsetting ist die Teilnahme an der IMagyn-Studie möglich, in der der Anti-PD-L1-Antikörper Atezolizumab mit Chemotherapie und Bevacizumab kombiniert sowie fortlaufend für weitere 16 Zyklen gegeben wird.</li> <li>Patientinnen mit spät rezidivierendem Ovarialkarzinom können an der ATALANTE-Studie teilnehmen, in der Atezolizumab mit Chemotherapie und Bevacizumab kombiniert und als Erhaltungstherapie fortgeführt wird.</li> <li>Die DUO-O-Studie kombiniert im Primärsetting den Anti-PD-L1-Antikörper Durvalumab mit Chemotherapie und Bevacizumab gefolgt von einer Erhaltungstherapie in Kombination mit einem PARP-Inhibitor.</li> </ul> </div> <p>Die onkologische Studienlandschaft hat sich in den letzten Jahren mehr und mehr in Richtung der personalisierten Therapien gewandelt und ebenso hat das zunehmende Verständnis der Tumorbiologie des epithelialen Ovarialkarzinoms die therapeutischen Möglichkeiten um zielgerichtete Therapien erweitert. <br />Die Standardtherapie beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom umfasst die operative Therapie mit dem Ziel der Komplettresektion in Kombination mit einer adjuvanten Platin-basierten Chemotherapie und im Falle eines Tumorbefalles, der einer Komplettresektion nicht zugänglich ist, die Durchführung einer neoadjuvanten Chemotherapie in Kombination mit einer operativen Therapie im Intervall. <br />Neue zielgerichtete Therapeutika ermöglichen nun zusätzlich den Angriff an bestimmten tumorspezifischen Charakteristika. In die Standardtherapie integriert wurden beim Ovarialkarzinom in definierten Kollektiven zielgerichtete Antikörper gegen VEGF („vascular endothelial growth factor“), wodurch es zur Hemmung der Gefäßneubildung (Angiogenese) kommt, und PARP(Poly-ADP-Ribose-Polymerase)-Inhibitoren, welche in den DNA-Reparaturmechanismus eingreifen. Die Bezeichnung „zielgerichtete“ Therapie spiegelt dabei wider, dass die Therapien in selektierten Kollektiven mit bestimmten Tumorcharakteristika die höchsten Erfolgschancen versprechen.</p> <h2>Immuncheckpoint-Inhibitoren</h2> <p>Das aktuell weltweit intensiv beforschte Thema in der Krebstherapie ist der Einsatz von Immuntherapien und hier insbesondere von Immuncheckpoint-Inhibitoren. Tumorzellen missbrauchen Immunkontrollpunkte oder auch Checkpoints, um die gegen sie gerichtete Immunabwehr außer Kraft zu setzen. Hier greifen Checkpoint-Inhibitoren ein: Das sind Antikörper (Anti-PD-1 oder Anti-PD-L1), die gegen tumoreigene Prozesse gerichtet sind, die ansonsten dazu führen, dass T-Zellen durch eine Liganden(PD-L1)-Rezeptor (PD-1)-Interaktion trotz des Erkennens der Tumorzelle in ihrer direkten Aktivität gegen den Tumor gehemmt werden. Durch diese zielgerichtete Therapie können die Immunzellen den Tumor wieder direkt angreifen. <br />Das ist eine vielversprechende Therapie, deren Wirksamkeit nun auch beim Ovarialkarzinom geprüft wird. Aktuell können sowohl Patientinnen im Primärsetting als auch beim Spätrezidiv an der Universitätsklinik für Frauenheilkunde der Medizinischen Universität Wien im Rahmen von Studien (IMagyn050, ATALANTE, DUO-O) eine Therapie mit einem Immuncheckpoint-Inhibitor erhalten. </p> <p><strong>IMagyn050-Studie</strong></p> <p>IMagyn050 ist die erste Studie, die ein Immunonkologikum als First-Line-Therapie bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom untersucht. In Österreich leitet die Arbeitsgruppe für Gynäkologische Onkologie (AGO Austria) diese multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Phase-III-Studie, in der Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarial-, Peritoneal- oder Tubenkarzinom zusätzlich zur etablierten Standardtherapie den Antikörper Atezolizumab (Anti-PD-L1) erhalten. Nach Abschluss der 6 Zyklen Chemotherapie bleibt die Antikörpertherapie mit Atezolizumab und Bevacizumab zusätzlich als Erhaltungstherapie bestehen. Patientinnen können in diese Studie entweder nach einer primären Debulkingoperation oder im Setting einer neoadjuvanten Chemotherapie eingeschlossen werden.</p> <p><strong>ATALANTE-Studie</strong></p> <p>Im Rezidivsetting können wir Patientinnen die Teilnahme an der Studie ATALANTE (ATezolizumab and Avastin in LAte recurreNT diseasE) anbieten – eine randomisierte placebokontrollierte Phase-III-Studie, die den Anti-PD-L1-Antikörper Atezolizumab mit Chemotherapie und dem Angiogenesehemmer Bevacizumab beim spät rezidivierenden Ovarialkarzinom kombiniert. Im Anschluss an die Chemotherapie wird die Antikörpertherapie auch in diesem Setting als Erhaltungstherapie weitergeführt. In diese an weltweit ca. 100 Studienzentren laufende Studie wurde die erste Patientin bereits im Oktober 2016 eingeschlossen und die ersten Analysen erwarten wir im dritten Quartal 2020.</p> <p><strong>DUO-O-Studie</strong></p> <p>Demnächst beginnt für Patientinnen mit primär diagnostiziertem fortgeschrittenem Ovarialkarzinom zusätzlich die Rekrutierung für die DUO-O-Studie – eine placebokontrollierte Studie mit Durvalumab (Anti-PD-L1) in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie und Bevacizumab, gefolgt von einer Maintenance-Therapie mit Durvalumab, Bevacizumab und dem PARP-Inhibitor Olaparib. Die Rationale hinter der Kombination eines PARP-Inhibitors und eines Checkpoint-Inhibitors stammt aus vielversprechenden präklinischen Daten, mit denen gezeigt wurde, dass es durch die zielgerichtete Therapie mit PARP-Inhibitoren zu einem verstärkten „Sichtbar-Werden“ der Tumoren und somit zu einer Aktivierung des Immunsystems kommt, aber gleichzeitig auch zu einer Hochregulierung der PD-1/PD-L1-Expression und hier eine Checkpoint-Inhibitor-Therapie besonders effektiv sein könnte. <br />Die unglaubliche Vielzahl der aktuell laufenden Studien aus dem Bereich der Immunmodulatoren wird bald deutlich machen, in welchen Tumorentitäten diese Form der zielgerichteten Therapie die höchste Effektivität zeigt und folglich auch im Rahmen der Routine eingesetzt werden kann.</p></p>
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<a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a>
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<p>• Menderes G et al.: Immune checkpoint inhibitors in gynecologic cancers with lessons learned from non-gynecologic cancers. Expert Opin Biol Ther 2016; 16(8): 989-1004 • Mittica G et al.: Immune checkpoint inhibitors: a new opportunity in the treatment of ovarian cancer? Int J Mol Sci 2016; 17(7): 1169 • Zamarin D, Jazaeri AA: Leveraging immunotherapy for the treatment of gynecologic cancers in the era of precision medicine. J Gynecol Oncol 2016; 141(1): 86-94</p>
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