„Endocrine brain“

Kognitive Beeinträchtigungen durch antihormonelle Therapien

Jatros

Autor:

Dr. phil. Karin Ribi, MPH

International Breast Cancer Study Group Coordinating Center Bern E-Mail: karin.ribi@ibcsg.org Quelle: „Endocrine brain“ am 25. April 2015 im Rahmen der Session „Probleme antihormoneller Therapien“, ÖGHO-Kongress 2015, 23.–25. April 2015, Salzburg

24.09.2015

Neben den Auswirkungen von Chemotherapien wurden in den letzten Jahren vermehrt auch die Effekte antihormoneller Therapien auf die kognitiven Funktionen untersucht. Aus einer Übersicht über die verfügbaren Studien lassen sich keine globalen negativen Auswirkungen antihormoneller Therapien auf die kognitiven Funktionen bei den betroffenen Patientenpopulationen ableiten. Allerdings sind Beeinträchtigungen in einzelnen kognitiven Bereichen festgestellt worden, die für die individuelle Person Einschränkungen im Alltagsleben und in der Lebensqualität bedeuten können. <hr /> Kognitive Veränderungen bei Patienten mit einer Krebserkrankung wurden erstmals vor mehr als drei Dekaden beobachtet.1 Der Hauptfokus der Forschungsbestrebungen lag jedoch auf den Auswirkungen von Chemotherapien auf die kognitiven Funktionen. Kontrollierte longitudinale Studien stellen die Grundlage für die heutige Evidenz dar, die einen Zusammenhang zwischen Chemotherapien und subtilen kognitiven Einschränkungen belegt.2, 3 In diesem Kontext wird auch der Begriff &bdquo;chemobrain“ oder &bdquo;chemofog“ verwendet, der ursprünglich in Selbsthilfegruppen von Patientinnen mit Brustkrebs geprägt wurde und kognitive Probleme umschreibt. Die kognitiven Beeinträchtigungen umfassen u.a. Erinnerungslücken, Konzentrationsprobleme, Verlangsamung im Denken, Schwierigkeiten in der Entscheidungsfindung oder die gleichzeitige Erledigung von mehreren Aufgaben. Der Begriff &bdquo;chemobrain“ oder &bdquo;chemofog“ wurde infrage gestellt, da Patienten häufig eine multimodale Behandlung erhalten und es daher relativ schwierig ist, den alleinigen Effekt einer Chemotherapie auf die kognitiven Funktionen zu bestimmen.4, 5 Zudem wurde festgestellt, dass vorbestehende kognitive Probleme bei Krebspatienten nicht selten sind.6 Diese Überlegungen haben dazu geführt, dieses Phänomen nicht als &bdquo;chemobrain“, sondern als Krebs- bzw. behandlungsassoziierte kognitive Veränderungen zu bezeichnen.4 <h2>Studien vorwiegend beim Mammakarzinom durchgeführt</h2> Obwohl kognitive Veränderungen nach Chemotherapien bei verschiedenen Krebsarten beobachtbar sind, basieren die heutigen Erkenntnisse hauptsächlich auf Studien mit Frauen, die an einem Mammakarzinom erkrankt sind.2 Bei dieser Patientinnenpopulation rückten neben der Chemotherapie auch die antihormonellen Therapien und ihre möglichen kognitiven Auswirkungen vermehrt in den Fokus der Forschung, da ein Großteil der Frauen ein hormonrezeptorpositives Mammakarzinom aufweist, das standardmäßig mit mindestens fünf Jahren antihormoneller Therapie behandelt wird.7 Seltener wurden Patienten mit einem Prostatakarzinom, die eine Antiandrogentherapie erhielten, untersucht.8 Die in der Literatur beschriebenen Prävalenzraten kognitiver Einschränkungen liegen zwischen 20 % und 90 % beim Mammakarzinom9, 10 und zwischen 50 % und 70 % beim Prostatakarzinom.11 Diese große Spannbreite ist auf die Vielfalt an neuropsychologischen Tests für die Erfassung kognitiver Funktionen, auf unterschiedliche Studiendesigns sowie auf die uneinheitlichen Definitionen von klinisch relevanten kognitiven Beeinträchtigungen bzw. dafür verwendeten Schwellenwerten (&bdquo;cut-offs“) zurückzuführen.12 Die sogenannte objektive Erfassung von kognitiven Beeinträchtigungen mittels standardisierter neuropsychologischer Testbatterien gilt als &bdquo;goldener Standard“ und wurde daher in den meisten Studien eingesetzt, um kognitive Funktionen zu messen (eine Übersicht bieten Cheung et al13). Diese Batterien bestehen aus verschiedenen Tests, die unterschiedliche kognitive Bereiche abdecken (z.B. Konzentration, räumliches Vorstellungsvermögen, verbales Erinnern und Lernen, Reaktionsfähigkeit). Gleichzeitig werden auch validierte Fragebögen eingesetzt für die sogenannte subjektive Einschätzung kognitiver Probleme durch die Patientin/den Patienten selbst.10 Die Frage, ob antihormonelle Therapien die kognitiven Funktionen negativ beeinflussen und sich in Anlehnung an &bdquo;chemobrain“ die Bezeichnung &bdquo;endocrine brain“ eignet, um dieses Phänomen kurz und prägnant zu umschreiben, ist naheliegend. Eine Reihe von Studien hat gezeigt, dass der Abfall des Östrogenspiegels bei gesunden Frauen um die Menopause einen klinisch relevanten Zusammenhang mit kognitiven Beeinträchtigungen aufweist.14 Zudem weiß man aufgrund von Studien zu Hormonersatztherapien, dass Östradiol die Hirnfunktionen positiv beeinflussen kann, wenn es während oder kurz nach der Menopause verabreicht wird.15 Für die Behandlung eines Östrogenrezeptor-positiven Mammakarzinoms werden selektive Östrogenrezeptormodulatoren (SERM) oder Aromataseinhibitoren (AI) verwendet. Beide Substanzen zielen auch auf Regionen im Gehirn, die für die Regulierung des kognitiven Verhaltens zuständig sind.16 Die Annahme, dass sich die Reduktion der Androgene mit der Orchiektomie, dem Einsatz von LHRH-Analoga oder Antiandrogenen bei Prostatakarzinompatienten negativ auf die kognitiven Funktionen auswirkt, basiert unter anderem auf Studien, die den natürlichen Rückgang von Testosteron mit einer Verschlechterung der kognitiven Fähigkeiten im Alter nachwiesen.17 <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2015_Jatros_Onko_1504_Weblinks_Seite154.jpg" alt="" width="871" height="405" /> <h2>Selektive Östrogenrezeptormodulatoren</h2> Der Effekt von SERM auf die kognitiven Funktionen wurde in drei großen randomisierten kontrollierten Studien und einer populationsbasierten Fallkontrollstudie untersucht (Tab. 1). Die MORE-Studie18 testete zwei verschiedene Dosen Raloxifen im Vergleich zu Placebo in einer großen Stichprobe postmenopausaler Frauen mit Osteoporose und fand keine Unterschiede in den kognitiven Funktionen nach drei Jahren Therapie. Tendenziell zeigten Frauen, die Raloxifen erhielten, im Vergleich zur Placebogruppe aber ein leicht geringeres Risiko für eine Verschlechterung in den Bereichen des verbalen Erinnerns und der Aufmerksamkeit. Die Co-STAR-19 und die NSABP-P-1-Studie20 untersuchten Frauen mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko und verglichen den Einfluss von Tamoxifen auf die kognitiven Funktionen mit demjenigen von Raloxifen bzw. Placebo. Raloxifen wies im Vergleich zu Tamoxifen ähnliche kognitive Veränderungsmuster auf,19 während zwischen Tamoxifen und Placebo keine Unterschiede hinsichtlich der Häufigkeit der von den Patientinnen selbst eingeschätzten kognitiven Probleme gefunden werden konnten.20 Die Fallkontrollstudie verglich Brustkrebspatientinnen, die fünf Jahre mit Tamoxifen behandelt wurden, mit Patientinnen, die keine antihormonelle Therapie erhielten.21 Frauen, die Tamoxifen erhielten, berichteten häufiger im Vergleich zur Kontrollgruppe ohne Tamoxifen, ihren Arzt aufgrund kognitiver Probleme aufgesucht zu haben. Insgesamt sind die Effekte der selektiven Östrogenrezeptormodulatoren auf die kognitiven Funktionen jedoch als relativ geringfügig einzustufen. <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2015_Jatros_Onko_1504_Weblinks_Seite155.jpg" alt="" width="870" height="822" /> <h2>Aromataseinhibitoren</h2> In Studien, in denen die Effekte von AI auf die kognitiven Funktionen untersucht worden sind, wurde entweder ein AI mit Tamoxifen oder mit Placebo verglichen.16, 22 Details zu Design, Stichprobengröße, Vergleichsgruppen und Erfassungszeitpunkten zu den wichtigsten Studien sind in Tab. 2 aufgeführt. Diese Studien weisen insgesamt auf eine Verschlechterung der kognitiven Funktionen unter Tamoxifen hin. So zeigte die TEAM-Studie23, dass postmenopausale Brustkrebspatientinnen, die Exemestan erhielten, sich in keinem kognitiven Bereich von der gesunden Kontrollgruppe unterschieden, während Patientinnen, die Tamoxifen erhielten, in einzelnen kognitiven Bereichen schlechter abschnitten im Vergleich zur Kontrollgruppe sowie im Vergleich zur Exemestan-Gruppe. In der BIG-1-98-Studie wurde bei Patientinnen, die zur Verabreichung von Letrozol randomisiert worden waren, nach 5-jähriger Therapie ein signifikant besserer Gesamtwert (Durchschnitt aller erfassten kognitiven Bereiche) verzeichnet als bei jenen, die Tamoxifen erhielten.24 Ein Jahr nach Therapieende zeigte sich bei beiden Gruppen eine klinisch relevante Verbesserung.25 In beiden Studien fanden sich für die beobachteten Unterschiede Effekte von mittlerem Ausmaß (Cohens der Effektgrößen um 0,40). In Bezug auf Anastrozol ist die Datenlage nicht einheitlich: In Querschnittsstudien zeichnete sich ein nachteiliger Effekt von Anastrozol auf einzelne kognitive Bereiche im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe26 und im Vergleich zu Tamoxifen27 ab, während in einer prospektiven Studie keine Unterschiede nach 5–6 Monaten Therapie im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe beobachtet wurden.28 Auch bei Frauen mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko wurden unter Anastrozol gegenüber Placebo keine kognitiven Beeinträchtigungen nachgewiesen.29 In zwei prospektiven Studien, in denen der Einfluss antihormoneller Therapien ohne Differenzierung zwischen Tamoxifen und AI untersucht worden ist, wurden keine Effekte auf die objektiv gemessenen kognitiven Funktionen im Vergleich zu bevölkerungsbasierten Normwerten30 bzw. im Vergleich zu Patientinnen, die keine antihormonelle Therapie erhielten, festgestellt.31 Allerdings war in einer Studie die subjektive Beeinträchtigung der Sprachkompetenzen bei Patientinnen unter endokriner Therapie ausgeprägter als bei Frauen ohne Therapie.31 Bei älteren Patientinnen (>60 Jahre) zeigten sich ebenfalls keine negativen Veränderungen in den kognitiven Funktionen sechs Monate nach dem Start einer Therapie mit einem AI im Vergleich zu einer altersabgestimmten gesunden Kontrollgruppe.32 Diese Ergebnisse sollten vorsichtig interpretiert werden, da bei den meisten Studien keine randomisierten longitudinalen Vergleiche durchgeführt wurden und daher kausale Schlüsse aufgrund unzureichender Kontrolle von potenziellen Störfaktoren schwierig sind. Zudem hatten alle Studien mit Ausnahme der IBIS-II- und der TEAM-Studie relativ kleine Stichproben und somit eine zu eingeschränkte statistische Power, um subtile Effekte aufzudecken. Unter Berücksichtigung dieser Limitationen lässt sich aufgrund der vorliegenden Evidenz keine globale Verschlechterung der kognitiven Funktionen unter der Therapie mit einem AI nachweisen und die beobachteten Einschränkungen in einzelnen Bereichen sind tendenziell kleiner als bei Tamoxifen. <h2>Unterdrückung der Funktion der Ovarien</h2> Bei prämenopausalen Brustkrebspatientinnen stellt die Unterdrückung der Ovarialfunktion eine weitere Therapieoption dar. Während mehrere Studien bei prämenopausalen Frauen zeigten, dass eine Oophorektomie mit Einschränkungen der kognitiven Funktionen, insbesondere des Erinnerungsvermögens, einhergeht,33–35 liegen sehr wenige Daten zur Unterdrückung der Ovarialfunktion bei Patientinnen mit einem Mammakarzinom vor. Im Rahmen der SOFT(Suppression of Ovarian Function Trial)-Studie, die fünf Jahre adjuvante Therapie mit Tamoxifen alleine bzw. mit Unterdrückung der Funktion der Ovarien in Kombination mit Tamoxifen oder mit Exemestan untersuchte,36 wurde eine Substudie (Co-SOFT) zu den Auswirkungen dieser drei Therapievarianten auf die kognitiven Funktionen durchgeführt. Aufgrund der kleineren als der geplanten Stichprobengröße (86 von 321 Patientinnen) wurden die beiden Arme mit kombinierter Therapie zusammengefasst und mit Tamoxifen alleine verglichen. Nach einem Jahr unter Therapie konnten keine signifikanten Unterschiede in den Veränderungen hinsichtlich des kognitiven Gesamtwerts und der einzelnen Dimensionen zwischen den beiden Gruppen beobachtet werden. Unter Berücksichtigung der Limitationen durch die kleine Patientenzahl deuten die Ergebnisse auf keinen negativen kognitiven Effekt hin, wenn zusätzlich zur oralen endokrinen Therapie die ovarielle Aktivität unterbunden wird.37 <h2>Androgendeprivationstherapie</h2> Drei Übersichtsarbeiten berichten über die Auswirkungen der Androgendeprivationstherapie auf die kognitiven Funktionen bei Patienten mit einem Prostatakarzinom.8, 11, 38 Das erste Review11 zeigt, dass die meisten Patienten eine Beeinträchtigung in mindestens einer kognitiven Domäne aufweisen, am häufigsten bei der visuell-räumlichen Wahrnehmung und den exekutiven Funktionen. In der zweiten Übersichtsarbeit wurden nur Studien beurteilt, die auch eine Erfassung vor Therapiebeginn mitberücksichtigten.38 Patienten mit einer antihormonellen Therapie zeigten in einem Bereich, dem räumlichen Gedächtnis, eine größere Beeinträchtigung im Vergleich zu Patienten ohne diese Therapie und im Vergleich zu den beigezogenen gesunden Referenzgruppen. Im dritten Review wurde zusätzlich eine Metaanalyse durchgeführt, aus der ebenfalls nur in einem von sieben überprüften kognitiven Bereichen, am häufigsten bei den visomotorischen Fähigkeiten, eine signifikant größere Beeinträchtigung bei Patienten mit antihormoneller Therapie resultierte gegenüber Patienten ohne Therapie sowie verglichen mit den gesunden studienspezifischen Referenzgruppen.8 <h2>Zusammenfassung und Schlussfolgerungen</h2> Aufgrund der berichteten Prävalenzraten stellen kognitive Beeinträchtigungen bei Patienten mit einem Mamma- oder Prostatakarzinom ein ernst zu nehmendes Problem dar. Die derzeitige Evidenz zu den Auswirkungen antihormoneller Therapien weist global betrachtet jedoch auf keine substanziellen negativen kognitiven Effekte hin, zeigt jedoch Einschränkungen in spezifischen kognitiven Bereichen bei einem Teil der Patientinnen und Patienten auf. Das Ausmaß der Beeinträchtigungen in diesen Domänen wird als geringfügig bis moderat bewertet. Im individuellen Fall können solche Beeinträchtigungen aber bedeutende negative Auswirkungen auf das Alltagsleben und die Lebensqualität der Betroffenen haben. Diese Ergebnisse sind unter Beachtung einiger methodischer Limitationen zu verstehen. Unzureichende Studiendesigns, um kausale Effekte nachzuweisen, die Variabilität in den beigezogenen Vergleichsgruppen (publizierte Normwerte, studienspezifische gesunde Referenzpopulation) sowie die Verwendung unterschiedlicher Schwellenwerte zur Beurteilung einer kognitiven Störung erschweren die Vergleichbarkeit der Studien miteinander. Zudem weisen neuropsychologische Tests aufgrund ihrer Durchführung in einer geschützten Testsituation Grenzen bezüglich ihrer Validität im Alltag auf, wo Betroffene mehreren Stimuli gleichzeitig ausgesetzt sind, die unterschiedliche kognitive Bereiche beanspruchen. Außerdem stellt sich die Frage, ob Testnormen, die häufig auf der Allgemeinbevölkerung basieren, angemessen sind, um subtile Einschränkungen zu beurteilen, die aufgrund von Krebstherapien auftreten können.12 Wie auch Chemotherapien stellen antihormonelle Therapien meist einen Bestandteil einer multimodalen Behandlung dar, dennoch wurde bisher in ungenügender Weise untersucht, welche Effekte diese unabhängig von der Chemotherapie oder anderen Behandlungsoptionen auf die kognitiven Funktionen aufweisen. Die Bezeichnung &bdquo;endocrine brain“ scheint unter der gegebenen Evidenz genauso wenig treffend zu sein wie &bdquo;chemobrain“. Das heißt aber nicht, dass antihormonelle Therapien und ihre Auswirkungen auf die kognitiven Funktionen vernachlässigbar sind, sondern vielmehr, dass sie ein weiterer Faktor sind, der berücksichtigt werden muss, wenn das Phänomen der Krebs- bzw. behandlungsassoziierten kognitiven Veränderungen umfassend untersucht werden soll. Von Patienten berichtete kognitive Beschwerden unter antihormonellen Therapien sollen ernst genommen und, falls indiziert, genauer abgeklärt werden. Quelle: International Breast Cancer Study Group Coordinating Center Bern E-Mail: karin.ribi@ibcsg.org Quelle: „Endocrine brain“ am 25. April 2015 im Rahmen der Session „Probleme antihormoneller Therapien“, ÖGHO-Kongress 2015, 23.–25. April 2015, Salzburg <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Silberfarb PM: Chemotherapy and cognitive defects in cancer patients. 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