ASCO 2016 – Neues zum HER2-positiven Mammakarzinom

Innovatives und neue Erkenntnisse zu konventionellen Therapien

Leading Opinions

08.09.2016

Mit positiven Ergebnissen einer Phase-III-Studie werden Biosimilars auch Einzug in die Therapie des HER2-positiven Mammakarzinoms halten, ist PD Dr. med. Thomas Ruhstaller, Kantonsspital St. Gallen, überzeugt. Doch auch bei den konventionellen Therapien gab es interessante Erkenntnisse. Im Interview gibt er einen Überblick über die aus seiner Sicht wichtigsten Studien. <hr /> Was sagen die am ASCO Annual Meeting 2016 präsentierten neuen Studienergebnisse zur neoadjuvanten Therapie des HER2-positiven Mammakarzinoms bei frühen Brustkrebsstadien aus? T. Ruhstaller: Das Long-time-Follow-up der neoadjuvanten NSABP-41-Studie1 zeigte, dass mit der dualen Kombination mit Lapatinib weder das progressionsfreie Überleben noch das Gesamtüberleben gegenüber einer Chemotherapie mit Trastuzumab verlängert werden konnte. Dies entspricht genau dem Resultat der adjuvanten ALTTO-Studie2 mit Lapatinib, die auch negativ war. Nebenbei wurde aber gezeigt, und das ist wichtig, dass die «pathologic complete response» (pCR) nur bei ER-negativen, HER2-positiven Tumoren prognostisch ist, jedoch nicht bei ER-positiven. Wie schätzen Sie generell den Stellenwert von Lapatinib als Substanz beim Mammakarzinom ein? Es gibt ja genug Negativstudien, wie ist das zu bewerten? T. Ruhstaller: Das ist richtig, die Substanz hat aber schon einen Effekt und auch ihren Stellenwert in der Therapie. Wir brauchen sie, denn es gibt immer wieder Patienten, die darauf ansprechen. Wegen des anderen Wirkmechanismus vor allem bei solchen, die gegen Trastuzumab resistent sind. Ich glaube, Lapatinib hat seinen Platz, aber nicht unbedingt in der primären dualen Therapie. In der KRISTINE-Studie3 wurde unter Verwendung von chemotherapiehaltigen Regimen gegenüber einer rein zielgerichteten Strategie eine höhere pCR-Rate erreicht, aber auch eine stärkere Toxizität beobachtet. In welche Richtung wird sich die Therapie hier entwickeln? Welche Implikation hat diese Erkenntnis? T. Ruhstaller: Ich glaube, keine. Hier wurden zwei Nicht-Standard-Arme in der adjuvanten Situation verglichen: T-DM1 und Pertuzumab gegen eine Zweier-Kombitherapie, also zwei duale HER2+-Therapien und zwei Chemotherapien. Und was haben wir erreicht? Eine leicht höhere pCR-Rate. Die Frage ist, was das überhaupt bedeutet. Ist das relevant? Und natürlich gibt es deutlich mehr Toxizität mit der Chemotherapie. Überrascht uns das? Nein! Das ist «research of the obvious». Was können wir daraus lernen? Eigentlich nichts. Schon die MARIANNE-Studie4 hat gezeigt, dass T-DM1 plus Pertuzumab nicht besser ist als die aktuelle First-Line-Therapie bestehend aus Trastuzumab, Pertuzumab und Docetaxel. Die pCR ist ja kein so harter Parameter … T. Ruhstaller: Das stimmt, sie ist weich. In der Studie war sie leicht höher, aber auf Kosten von deutlich mehr Toxizität. Es wurde aber auch deutlich mehr an Therapie eingesetzt. Das Resultat ist ähnlich zu interpretieren wie die Primärtherapie beim metastasierten Mammakarzinom, Monotherapie versus Kombi-Chemotherapie. Natürlich erreichen wir mehr Response mit einer Kombination, aber unter Inkaufnahme von mehr Toxizität. Das heisst, Sie würden in diesem Sektor nicht weitermachen mit anderen Studien und anderen, härteren Endpunkten? T. Ruhstaller: Nein, das würde ich nicht machen. Wie sieht die derzeitige Standardbehandlung in der Erstlinie der metastasierten HER2-positiven Erkrankung aus? Gab es hier die Praxis verändernde Erkenntnisse beim ASCO? T. Ruhstaller: Das Wichtigste war für mich die Biosimilar-Studie5, denn diese war auch in Chicago das Riesenthema. Jetzt haben wir eine grosse Phase-III-Studie, die zeigte, dass das Biosimilar die gleiche Effektivität bei gleicher Sicherheit, Immunogenität und Pharmakokinetik hat. All diese Vorgaben wurden erfüllt. Auch die Diskussion schien mir wichtig, denn hier geht es um etwas Politisches, mit einem klaren Statement in Chicago zugunsten des Gebrauchs dieser Biosimilars. Das ist zumindest im palliativen Sektor das Bedeutendste im HER2-Bereich, was an diesem ASCO-Meeting gezeigt wurde. Wie es jetzt politisch weitergeht, mit den Preisen, mit dem Gebrauch von Biosimilars – werden sie jetzt im palliativen Setting benutzt oder nicht? –, das ist schon relevant. Können Sie das Design der Studie schildern? T. Ruhstaller: Verglichen wurde Trastuzumab plus Taxan versus ein Trastuzumab-Biosimilar plus Taxan in der First-Line-Situation. Die Erstautorin war Hope Rugo. Die Studie wurde von Sunil Verma aus Kanada diskutiert. Und dieser hat es dann in der Diskussion auf den Punkt gebracht. Er hat gefragt: «Brauchen wir diese Biosimilars wirklich?» Seine Antwort war «Ja», aus zwei Gründen: Erstens wegen der Kosten und zweitens wegen der weniger entwickelten Länder. Diese brauchen unbedingt billigere Medikamente. Und darum ist es relevant. Mich interessiert jetzt vor allem, wie es weitergeht. Wie es lizensiert wird von der FDA und der EMA – und der zweite Punkt ist natürlich: zu welchem Preis. Sind Folgestudien geplant? T. Ruhstaller: Es laufen viele weitere Studien mit Biosimilars, auch mit weiteren Biosimilars zu Herceptin, diese war einfach die erste, die in diesem Setting präsentiert wurde. Nach welchen Aspekten wird die Behandlung nach dem ersten Progress im metastasierten Setting fortgeführt? Gab es dazu neue Daten? T. Ruhstaller: Nein, eigentlich nicht. Es läuft genau gleich weiter: T-DM1 als Second-Line-Therapie. Das grösste Problem ist eine Gruppe von HER2-positiven Tumoren, die nicht gut auf HER2-Antikörper ansprechen. Diese Gruppe kommt zunehmend in den Fokus. Jedes Zentrum hat solche Patientinnen. Die «normale» Patientin mit HER2-positivem Tumor spricht sehr gut an. Über Jahre können wir die Krankheit mit Trastuzumab, Pertuzumab, T-DM1, Lapatinib kontrollieren und dann wieder mit anderen Chemotherapien. Damit haben wir in der Zwischenzeit ein mittleres Überleben von sechs bis sieben Jahren erreichen können. Dann gibt es aber auch eine kleine Gruppe von Patientinnen, die von Anfang an nicht gut auf diese duale Therapie ansprechen, sie sind sogar primär refraktär oder haben ein nur sehr kurzes Ansprechen. Das ist die grosse Herausforderung für die Zukunft. Bisher war das kein Thema, denn man hat immer nur von den Therapieerfolgen gehört. Doch es gibt eben auch die anderen und ich hoffe, dass jetzt zugunsten dieser Gruppe mehr investiert wird. In welche Richtung könnten Studien angelegt sein, die sich diese Gruppe näher anschauen? T. Ruhstaller: Die Patientinnen brauchen Kombinationstherapien, zum Beispiel solche, die neben der HER2-gerichteten auch eine Therapie gegen die Resistenzmechanismen beinhalten, also PI3K oder andere. Man benötigt sicher in diesem Zusammenhang andere zielgerichtete Kombinationstherapien. Inwieweit eignen sich beim Mammakarzinom die zirkulierenden Tumorzellen als Hilfestellung zur Therapieentscheidung? T. Ruhstaller: Ich glaube, das ist eine wichtige neue Technologie. Beim Mammakarzinom haben wir schon seit 50 Jahren zielgerichtete Therapien, aber das meiste läuft über die Immunhistochemie, also mit ER und HER2. In Zukunft könnte sich das ändern. Werden Patienten über Jahre behandelt, dann ändern sich die Signaturen der Tumoren im Verlauf. Wenn wir dann entscheiden müssen, welche Therapie wir als nächste nehmen wollen, dann können wir nicht immer eine Biopsie machen. In diesen Fällen sind die zirkulierenden Tumorzellen oder «schwimmende DNA-Teile» ideal, weil man einfach nur Blut abnehmen muss. Früher oder später wird es so weit kommen, dass wir im Therapieverlauf die Tumorsignaturen überprüfen und anhand deren die nächste zielgerichtete Therapie auswählen. Ich bin sicher, das wird kommen, aber vielleicht nicht zuerst beim Mammakarzinom. Wurden beim ASCO-Meeting neue Substanzen für das metastasierte Setting vorgestellt, die man im Auge behalten sollte? T. Ruhstaller: Da gab es natürlich Palbociclib in der PALOMA-2-Studie.6 Die Substanz ist bei uns noch nicht registriert, ich glaube, in ganz Europa nicht, sondern nur in den USA. Dadurch wird sich die Therapie der ER-positiven Tumoren komplett ändern. Sie wird analog der Behandlung der HER2-Tumoren viel komplexer werden. Es wird wichtig sein, herauszufinden, welche Sequenz bei welchen Patientinnen die beste ist. Sollen wir von Beginn an jeder Frau mit Metastasen Palbociclib mit einem Aromatasehemmer geben oder genügt bei vielen Frauen vielleicht primär doch nur ein Aromatasehemmer und sollte Palbociclib erst bei Progression eingesetzt werden? Dazu benötigen wir Sequenzstudien, um vom «One fits all»-Approach wegzukommen. Interessant sind auch die Checkpoint-Inhibitoren beim Mammakarzinom, vor allem bei den tripelnegativen, auch in Kombination mit Chemotherapien. Vorgestellt wurde auch Utidelon, ein Epothilon-Analogon, in der Kombination mit Capecitabin. Das ist eine neue Chemotherapie. Die Substanz hat gute Resultate gezeigt.7 Es wurden verschiedene Studien zur Hirnmetastasierung präsentiert. Gab es hier die Praxis verändernde Ergebnisse? T. Ruhstaller: Hier gibt es einen Trend, der sich fortsetzt: Man geht davon ab, bei Hirnmetastasen sofort eine Ganzhirnbestrahlung zu machen. Stattdessen verabreicht man einerseits mehr lokale Radiotherapien. Andererseits versucht man zunehmend, die Radiotherapie mithilfe gezielter Therapien hinauszuschieben, ob mit «targeted therapies» oder mit kleinen Molekülen. Das betrifft nicht nur, aber auch das Mammakarzinom. Die Ganzhirnbestrahlung wird wegen der Nebenwirkungen immer mehr hinausgezögert. Die Immuntherapie zeigt bei vielen Tumorentitäten erstaunliche Ergebnisse. Ist dies beim Mammakarzinom auch zu erwarten? T. Ruhstaller: Beim Mammakarzinom gibt es so viele erfolgreiche Therapien, dass der Druck, neue zu entwickeln, geringer ist. Dazu kommt, dass das Mammakarzinom als Ganzes nicht so immunogen ist. Jetzt hat man aber gemerkt, dass es bei den tripelnegativen Tumoren, die ja auch eine sehr heterogene Gruppe darstellen, gewisse Untergruppen gibt, die sehr immunogen sind. Diese haben einen höheren Mutationsload und sind assoziiert mit T-Zellen infiltrierenden Lymphozyten. In diesem Bereich gibt es auch die ersten Studien, die die Wirkung von Checkpoint-Inhibitoren nachweisen. Da wird es eine Entwicklung geben, aber sie kommt relativ langsam. Und beim HER2-positiven Mammakarzinom? Was ist der Grund für die geringe Immunogenität? T. Ruhstaller: Diese Tumoren haben einen niedrigeren Mutationsload und reagieren dadurch weniger auf diese Art der Therapie. Vielleicht wird es im Lauf der Zeit besser wirksame Kombinationstherapien geben, aber zurzeit hat man einen zu wenig starken Hebel. Und die grossen Firmen richten ihr Augenmerk oder ihre Ressourcen eher dorthin, wo sie schnellen Erfolg vermuten. Dafür eignen sich HER2-positive Tumoren nicht mehr so gut, da es ja bereits sehr erfolgreiche Therapien gibt. Anders ist das etwa beim Nierenzellkarzinom oder beim Melanom; da hatten wir bisher weniger Therapieerfolge und es ist einfacher, mit neuen Therapien auf den Markt zu kommen. Was hat Sie beim ASCO persönlich am meisten beeindruckt? T. Ruhstaller: Bei den HER2-positiven Tumoren sind es sicher die Biosimilars und die Kosten. Der Umgang damit wird gewiss weiter diskutiert werden, zum Beispiel in San Antonio. Und dann haben mich am meisten die vielen Vorträge bei Tumoren beeindruckt, bei denen wir jahrelang vergeblich auf Verbesserungen gewartet haben. Das breite Feld, das sich hier auftut, ist schon eindrücklich. Neben den gewichtigen Vorteilen für die betroffenen Patienten sehe ich dabei auch die politischen Aspekte: Die neuen Therapien verursachen hohe zusätzliche Kosten, bringen aber auch neue, zusätzliche Therapiemöglichkeiten, sprich: zusätzliche onkologische Arbeit. Sie meinen auch organisatorisch oder logistisch? T. Ruhstaller: Ja, der Fortschritt ist so schnell, dass wir mit unseren Strukturen hinterherhinken. Zumindest in der Schweiz ist das so. Gab es noch weitere Highlights zum HER2-positiven Mammakarzinom am ASCO Annual Meeting 2016? T. Ruhstaller: Es gab zwei Oral Sessions zum Mammakarzinom, bei denen wenig über Immuntherapie, aber sehr viel über konventionelle Chemotherapie gesagt wurde. Dort wurden wichtige Daten gezeigt, die auch einen Impact auf die tägliche Arbeit haben. Man hat in mehreren Studien zeigen können, dass die Anthrazykline nach wie vor wichtig sind in der adjuvanten Situation, vor allem bei den Patientinnen mit höheren Risiken. Ich glaube, das entspricht der Praxis, die wir schon lange verfolgen. Bei der adjuvanten Therapie geht es neben der Biologie auch um das Risiko. Dort, wo wir abhängig von der Tumorbiologie und dem Risiko viel erreichen können, lohnt es sich, viel zu geben. Und da gehören die Anthrazykline nach wie vor dazu. Bei geringeren Risiken kann man auf die Anthrazykline aber verzichten und gegebenenfalls auch die Therapie ein wenig verkürzen, was für die Patientinnen natürlich gut ist. Solche Patientinnen muss man keine sechs Monate behandeln, sondern vielleicht nur dreieinhalb oder vier Monate. Vielen Dank für das Gespräch! <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Robidoux A et al: Evaluation of lapatinib as a component of neoadjuvant therapy for HER2+ operable breast cancer: 5-year outcomes of NSABP protocol B-41. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 501 2 Piccart-Gebhart MJ et al: First results from the phase III ALTTO trial (BIG 2-06; NCCTG [Alliance] N063D) comparing one year of anti-HER2 therapy with lapatinib alone (L), trastuzumab alone (T), their sequence (TL), or their combination (T+L) in the adjuvant treatment of HER2-positive early breast cancer (EBC). J Clin Oncol 2014; 32 (suppl): abstr LBA4 3 Hurvitz SA et al: Pathologic complete response (pCR) rates after neoadjuvant trastuzumab emtansine (T-DM1 [K]) + pertuzumab (P) vs docetaxel + carboplatin + trastuzumab + P (TCHP) treatment in patients with HER2-positive (HER2+) early breast cancer (EBC) (KRISTINE). J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 500 4 Ellis PA et al: Phase III, randomized study of trastuzumab emtansine ± pertuzumab vs trastuzumab + taxane for first-line treatment of HER2-positive MBC: primary results from the MARIANNE study. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 507 5 Rugo HS et al: Heritage: a phase III safety and efficacy trial of the proposed trastuzumab biosimilar Myl-1401O versus Herceptin. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr LBA503 6 Finn RS et al: PALOMA-2: Primary results from a phase III trial of palbociclib (P) with letrozole (L) compared with letrozole alone in postmenopausal women with ER+/HER2– advanced breast cancer (ABC). J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 507 7 Xu B et al: Randomized phase III trial of utidelone, a genetically engineered epothilone analog, in combination with capecitabine versus capecitabine alone for metastatic breast cancer patients with previous taxane and anthracycline treatment. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 1004 </div>

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