Immuntherapie und neue zielgerichtete Substanzen im Fokus

<p class="article-intro">Beim San Antonio Breast Cancer Symposium 2019 zählten zu den Highlights beim HER2-positiven Mammakarzinom die Studien HER2CLIMB und DESTINY-Breast01, die stark vorbehandelten Patientinnen, insbesondere auch mit Hirnmetastasen, neue Therapieoptionen eröffnen. Beim HR-positiven, HER2-negativen Brustkrebs lieferte die PEARL-Studie wichtige Daten, obwohl der primäre Endpunkt nicht erreicht wurde. Neue Daten gab es auch zur neoadjuvanten Immuntherapie beim tripelnegativen Brustkrebs (TNBC).</p> <p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Der neue TKI Tucatinib verbesserte in Kombination mit Trastuzumab und Capecitabin signifikant das PFS und OS bei HER2-positiven Patientinnen, die bereits mit Trastuzumab, Pertuzumab und T-DM1 vorbehandelt waren.</li> <li>Trastuzumab-Deruxtecan, ein neues gegen HER2 gerichtetes Antik&ouml;rper-Zytostatikum- Konjugat, zeigte lang anhaltende und klinisch relevante Wirksamkeit bei vielfach vorbehandelten Patientinnen. Eine interstitielle Lungenerkrankung ist bei dieser Therapie eine potenzielle, aber beherrschbare Toxizit&auml;t.</li> <li>Beim HR-positiven, HER2- negativen metastasierten Mammakarzinom erwies sich die endokrinbasierte Therapie mit dem CDK4/6-Inhibitor Palbociclib gegen&uuml;ber der oralen Chemotherapie mit Capecitabin als &auml;quivalent wirksam, aber besser vertr&auml;glich.</li> <li>Beim TNBC f&uuml;hrte eine neoadjuvante Immuntherapie auch in den Subgruppen zu h&ouml;heren pCR-Raten. Ein l&auml;ngeres Follow-up bleibt zur Beurteilung bez&uuml;glich Reduktion des Rezidivrisikos abzuwarten.</li> </ul> </div> <h2>HER2CLIMB-Studie definiert neuen Drittlinienstandard</h2> <p>Beim metastasierten HER2-positiven Brustkrebs gibt es bei einem Progress nach dualer HER2-Blockade (Pertuzumab plus Trastuzumab) und T-DM1 keine klar definierten Standards. Zum Einsatz kommen oft Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) wie Lapatinib in Kombination mit Trastuzumab und Capecitabin. Etwa die H&auml;lfte der Frauen entwickelt jedoch Hirnmetastasen, f&uuml;r die es dann nur sehr begrenzte Therapieoptionen gibt. Dies k&ouml;nnte sich schon bald mit Tucatinib, einem neuen selektiven HER2-TKI der dritten Generation, &auml;ndern. Tucatinib wird aktuell in der Phase-III-Studie HER2CLIMB in Kombination mit Trastuzumab plus Capecitabin bei stark vorbehandelten Patientinnen mit und ohne Hirnmetastasen gepr&uuml;ft. Die ersten Zwischenergebnisse wurden von Rashmi Murthy vom M.D. Anderson Cancer Center in Houston vorgestellt.¹</p> <p>Die 612 Teilnehmerinnen der HER2CLIMB- Studie hatten im Median 4 Vortherapien erhalten, alle waren mit Trastuzumab, Pertuzumab und T-DM1 vorbehandelt. Etwa die H&auml;lfte hatte Hirnmetastasen, wobei erstmals in einer randomisierten Studie zur HER2-positiven Erkrankung nicht nur Patientinnen mit unbehandelten oder behandelten und stabilen Metastasen eingeschlossen wurden, sondern auch Patientinnen mit progredienten, aber nicht unmittelbar therapiebed&uuml;rftigen Metastasen. Die Behandlung erfolgte 2:1-randomisiert mit Tucatinib (300 mg 2x t&auml;glich) plus Trastuzumab und Capecitabin (n=410) oder mit Placebo plus Trastuzumab und Capecitabin (n=202). Prim&auml;rer Endpunkt war das progressionsfreie &Uuml;berleben (PFS) der ersten 480 eingeschlossenen Frauen, sekund&auml;re Endpunkte umfassten das Gesamt&uuml;berleben (OS) im Gesamtkollektiv, das PFS der Kohorte mit Hirnmetastasen und die objektive Ansprechrate (ORR). Das mediane Follow-up betrug 14 Monate.</p> <p>Tucatinib verbesserte sowohl den prim&auml;ren Endpunkt als auch alle sekund&auml;ren Endpunkte gegen&uuml;ber Placebo. Das Progressionsrisiko war hochsignifikant um 46 % reduziert (HR: 0,54; p &lt;0,00001). Bei einem medianen PFS von 7,9 Monaten in der Tucatinib-Gruppe und 5,6 Monaten in der Placebo-Gruppe fiel der numerische (absolute) PFS-Gewinn von 2,3 Monaten in dieser stark vorbehandelten Patientenpopulation mit schlechter Prognose eher gering aus. Nach einem Jahr waren noch 33,1 % gegen&uuml;ber 12,3 % progressionsfrei. In der Gruppe mit Hirnmetastasen war das Progressionsrisiko unter Tucatinib ebenfalls halbiert (HR: 0,48; p&lt;0,00001) und auch das mediane PFS lag im &auml;hnlichen Bereich (7,6 vs. 5,4 Monate). Nach einem Jahr waren in der Tucatinib-Gruppe noch 25 % der Patientinnen mit Hirnmetastasen ohne Progress gegen&uuml;ber keiner einzigen in der Placebo-Gruppe. Beim OS zeigte sich im Gesamtkollektiv eine Verbesserung um 4,5 Monate (21,9 vs. 17,4 Monate; HR: 0,66; p=0,0048). Die 1-Jahres-OS-Rate lag bei 75,5 % versus 62,4 % , die 2-Jahres-OS-Rate bei 44,9 % versus 26,6 % (Abb. 1). Alle untersuchten Subgruppen profitierten im PFS und OS von Tucatinib. Zudem war die ORR fast verdoppelt (41 % vs. 23 % ; p=0,00008).</p> <p>Die Tucatinib-Kombination war insgesamt gut vertr&auml;glich, nur 5,7 % brachen die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab. Unter den Nebenwirkungen Grad &ge;3 waren Hand-Fu&szlig;-Syndrom (13,1 % vs. 9,1 % ) und Durchfall (12,9 % vs. 8,6 % ) am h&auml;ufigsten. Eine Durchfallprophylaxe war aber nicht notwendig. Das Hand-Fu&szlig;-Syndrom ist eine Nebenwirkung von Capecitabin, deren h&auml;ufigeres Auftreten in der Tucatinib- Gruppe durch die l&auml;ngere Therapiedauer erkl&auml;rbar ist (5,8 vs. 4,4 Monate). Weitere Nebenwirkungen Grad &ge;3 waren &Uuml;belkeit (3,7 % vs. 3 % ), Fatigue (4,7 % vs. 4,1 % ) und Erbrechen (3 % vs. 3,6 % ).</p> <h2>Trastuzumab-Deruxtecan: hohes Ansprechen bei therapierefrakt&auml;ren Patientinnen</h2> <p>Das neue gegen HER2 gerichtete Antik&ouml;rper-Zytostatikum-Konjugat T-DXd, bestehend aus Trastuzumab und dem Topoisomerase-IHemmer Deruxtecan, stellt einen Lichtblick f&uuml;r therapierefrakt&auml;re Patientinnen dar. T-DXd zeigte im Rahmen des DESTINY-Studienprogramms in der offenen einarmigen Phase-II-Studie DESTINY-Breast01 bei 184 vielfach vorbehandelten Patientinnen (median 6 Vortherapien, alle hatten T-DM1) mit metastasiertem HER2-positivem Mammakarzinom &ndash; darunter auch 24 mit behandelten und stabilen Hirnmetastasen &ndash; eine objektive Ansprechrate (ORR, prim&auml;rer Endpunkt) von 60,9 % .² 6 % erreichten eine komplette und 54,9 % eine partielle Remission, 36,4 % zeigten Stabilisierung und nur 1,6 % waren progredient. Die klinische Benefitrate mit einer Stabilisierung f&uuml;r mindestens 6 Monate lag bei 76,1 % , die Krankheitskontrollrate bei 97,3 % . Die mediane Ansprechdauer betrug 14,8 Monate. Das mediane PFS lag bei weit &uuml;ber einem Jahr (16,4 Monate, Abb. 1), auch bei den Patientinnen mit Hirnmetastasen (18,1 Monate). Zum Zeitpunkt der Analyse standen noch 43 % der Patientinnen unter der T-DXd-Behandlung. Auch wenn noch keine Daten zum Gesamt&uuml;berleben vorliegen, sind diese Ergebnisse in Anbetracht der sp&auml;ten Behandlungssituation herausragend, betonte Ian Krop vom Dana-Farber Cancer Institute in Boston, USA, der die Ergebnisse in San Antonio vorstellte.</p> <p>Ein Problem sei jedoch die T-DXd-assoziierte interstitielle Lungenerkrankung (ILD). In der DESTINY-Breast01-Studie waren 25 Patientinnen (13,6 % ) betroffen, 4 davon mit Todesfolge. Der Einsatz von T-DXd setze daher ein ad&auml;quates proaktives Management voraus, so Krop. Empfohlen wird, auf entsprechende Symptome wie Husten oder Atemnot zu achten, T-DXd gegebenenfalls sofort zu stoppen und eine Behandlung mit Steroiden einzuleiten. Abgesehen davon war die Vertr&auml;glichkeit relativ gut. Behandlungsbedingte Nebenwirkungen Grad &ge;3 traten bei 48,4 % der Patientinnen auf, die in 14,7 % der F&auml;lle zum Therapieabbruch f&uuml;hrten. H&auml;ufiger waren Neutropenie (20,7 % ), An&auml;mie (8,7 % ) und &Uuml;belkeit (7,6 % ). T-DXd ist in den USA bereits zugelassen, mit einem entsprechenden Warnhinweis (&bdquo;boxed-warning&ldquo;) bez&uuml;glich der ILD.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2020_Jatros_Onko_2001_Weblinks_jat_onko_2001_s57_abb1_emrich.jpg" alt="" width="550" height="454" /></p> <h2>PEARL-Studie: &bdquo;formal negativ&ldquo;, dennoch relevant</h2> <p>In der Phase-III-Studie PEARL ging es um die Frage, ob bei postmenopausalen Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem metastasiertem Mammakarzinom, die gegen&uuml;ber Aromatasehemmern resistent sind, eine endokrinbasierte Therapie mit dem CDK4/6-Inhibitor Palbociclib besser w&auml;re als die orale Chemotherapie mit Capecitabin. Die PEARL-Studie verglich randomisiert in zwei Kohorten Palbociclib plus Exemestan versus Capecitabin (Kohorte 1, n=296) oder Palbociclib plus Fulvestrant versus Capecitabin (Kohorte 2, n=305).³ Die Kohorte 2 wurde 2016 in die Studie integriert, nachdem bekannt wurde, dass <em>ESR1</em>-Mutationen eine Resistenz auf Aromatasehemmer bewirkt, nicht aber auf Fulvestrant. Koprim&auml;re Endpunkte waren das PFS f&uuml;r Kohorte 2 sowie das PFS bei Patienten mit <em>ESR1</em>-Wildtyp.</p> <p>Nach einem medianen Follow-up von 13,5 Monaten gab es keinen signifikanten Unterschied im PFS zwischen Palbociclib plus endokriner Therapie (Exemestan oder Fulvestrant) gegen&uuml;ber Capecitabin, auch nicht in der Subgruppe mit <em>ESR1</em>-Wildtyp. Die Vertr&auml;glichkeit war aber besser, was sich auch in einer niedrigeren Abbruchrate zeigte (3,7 % vs. 12,8 % bei Capecitabin). In Zusammenschau mit der beim ASCO 2019 gezeigten &bdquo;Schwestern-Studie&ldquo; Young-PEARL, in der Palbociclib plus Exemestan das PFS bei pr&auml;menopausalen Patientinnen gegen&uuml;ber Capecitabin signifikant verl&auml;ngerte (HR: 0,66; p=0,002), st&auml;rkt die &bdquo;formal negative&ldquo; PEARL-Studie die bisherige Empfehlung der Fachgesellschaften, dass die endokrinbasierte Therapie mit einem CDK4/6-Inhibitor der Standard in der Behandlung des HR-positiven, HER2-negativen metastasierten Mammakarzinoms ist.</p> <h2>Immuntherapie beim TNBC: h&ouml;here pCR auch in Subgruppen</h2> <p>Peter Schmid vom Barts Cancer Institute, Queen Mary University of London, UK, pr&auml;sentierte Subgruppenanalysen aus der laufenden KEYNOTE-522-Studie⁴, deren Prim&auml;ranalyse er vor wenigen Monaten erstmals beim ESMO-Kongress 2019 vorgestellt hatte.⁵ Es handelt sich um die erste Phase- III-Studie mit einem Checkpoint-Inhibitor in Kombination mit Chemotherapie beim fr&uuml;hen tripelnegativen Brustkrebs (TNBC).</p> <p>1174 Patientinnen wurden 2:1-randomisiert, um eine neoadjuvante Therapie mit entweder dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab (200 mg alle 3 Wochen, n=784) oder Placebo (n=390) zu erhalten, jeweils in Kombination mit einer optimalen Standard-Chemotherapie aus 4 Zyklen Paclitaxel plus Carboplatin gefolgt von 4 Zyklen eines Anthrazyklins (Doxorubicin oder Epirubicin) plus Cyclophosphamid. Nach der Operation wurde die zugewiesene Therapie mit Pembrolizumab oder Placebo als adjuvante Therapie f&uuml;r 9 Zyklen fortgesetzt. Prim&auml;rer Endpunkt war die Rate der pathologischen Komplettremissionen (pCR, in Brust und Axilla) und koprim&auml;rer Endpunkt das ereignisfreie &Uuml;berleben (EFS). Nach einem medianen Follow-up von 15,5 Monaten ergab sich bei den 602 auswertbaren Patientinnen ein signifikanter pCR-Vorteil f&uuml;r Pembrolizumab plus Chemotherapie mit einem Differenzial-/Delta von 13,6 % gegen&uuml;ber Placebo plus Chemotherapie (64,8 % vs. 51,2 % ; p=0,00055). Der pCR-Vorteil mit Pembrolizumab zeigte sich konsistent in fast allen untersuchten Subgruppen. In den verschiedenen Krankheitsstadien (IIA, IIB, IIIA, IIIB) war die pCR in der Pembrolizumab-Gruppe stets h&ouml;her als in der Placebo-Gruppe, wobei Patientinnen im Stadium IIIA und IIIB besonders von der Hinzunahme der Immuntherapie profitierten. So lag die pCR unter Pembrolizumab plus Chemotherapie im Stadium IIIA um 24,6 % h&ouml;her (66,7 % vs. 42,1 % ) und im Stadium IIIB um 25,6 % h&ouml;her (48,6 % vs. 23,1 % ) als unter Placebo plus Chemotherapie. Nodal-positive Patientinnen profitierten von Pembrolizumab ebenfalls mehr (64,8 % vs. 44,1 % ; Delta: 20,6 %) als nodal-negative (64,9 % vs. 58,6 % ; Delta: 6,3 % ). Von Pembrolizumab profitierten aber auch Patientinnen, die eine k&uuml;rzere Chemotherapie als urspr&uuml;nglich geplant erhalten hatten (51,1 vs. 35,7 % ; Delta: 15,4 % ). Mit Pembrolizumab erreichten zudem mehr Patientinnen ein &bdquo;residual tumor burden&ldquo; (RCB) von 0&ndash;1. Hinsichtlich der PD-L1-Expressionslevel profitierten PD-L1-negative Patientinnen (45,3 % vs. 30,3 % ; Delta: 18,3 % ) und PD-L1-positive Patientinnen (68,9 % vs. 54,9 % ; Delta: 14,2 % ) gleicherma&szlig;en. Als PD-L1-negativ bzw. -positiv galten Tumoren, die PD-L1 mit einem kombinierten positiven Score (CPS) der Tumor- und Immunzellen von &lt;1 % bzw. &ge;1 % exprimieren. PD-L1-Hochexprimierer zeigten bei Zugabe von Pembrolizumab bislang noch unerreicht hohe pCR-Raten, der Unterschied zur Chemotherapie war allerdings nicht gr&ouml;&szlig;er als bei niedriger oder fehlender PD-L1-Expression (CPS &ge;10 % : 77,9 % vs. 59,8 % ; Delta: 17,5 % ; CPS &ge;20 % : 81,7 vs. 62,5; Delta: 18,5 % ). Zu diesem fr&uuml;hen Zeitpunkt ergab sich in der Pembrolizumab-Gruppe bereits ein deutlicher Trend zum verbesserten EFS mit einer gesch&auml;tzten 18-Monats-EFS-Rate von 91,3 versus 85,3 % (HR:0,63). Es ist zu erwarten, dass sich die signifikant h&ouml;here pCR noch in ein deutlich verbessertes EFS und OS &uuml;bertragen wird.</p> <p>Es wurden keine unerwarteten oder neuen Sicherheitssignale beobachtet und auch die Rate der immunvermittelten Nebenwirkungen lag im bekannten Bereich. Im weiteren Follow-up der Studie m&uuml;ssen noch der EFS-Vorteil und die Langzeitsicherheit best&auml;tigt werden. Es werden auch noch weitere Biomarkeranalysen folgen.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2020_Jatros_Onko_2001_Weblinks_jat_onko_2001_s58_abb2_emrich.jpg" alt="" width="550" height="328" /></p></p> <p class="article-quelle">Quelle: 42. San Antonio Breast Cancer Symposium, 10.–14. Dezember 2019, San Antonio, USA </p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Murthy RK et al.: Tucatinib vs placebo added to trastuzumab and capecitabine for patients with pretreated HER2+ metastatic breast cancer with and without brain metastases (HER2CLIMB). SABCS 2019; Abstr. #GS1-01 <strong>2</strong> Krop I et al.: [Fam-] trastuzumab deruxtecam (T-Dxd; DS-8201a) in subjects with HER2-positive metastatic breast cancer previously treated with T-DM1: A phase 2, multicenter, open-label study (DESTINY-Breast01). SABCS 2019; Abstr. #GS1-03 <strong>3</strong> Martin M et al.: Results from PEARL study (GEICAM/2013-02_CECOG/BC.1.3.006): a phase 3 trial of palbociclib (PAL) in combination with endocrine therapy (ET) versus capecitabine (CAPE) in hormonal receptor (HR)-positive/ human epidermal growth factor receptor (HER) 2-negative metastatic breast cancer (MBC) patients (pts) whose disease progressed on aromatase inhibitors (AIs). SABCS 2019; Abstr. #GS2-07 <strong>4</strong> Schmid P et al.: Keynote-522 study of pembrolizumab + chemotherapy vs placebo + chemotherapy as neoadjuvant treatment, followed by pembrolizumab vs placebo as adjuvant treatment for early triple-negative breast cancer: Pathologic complete response in key subgroups. SABCS 2019; Abstr. #GS3-03 <strong>5</strong> Schmid P et al.: KEYNOTE-522: phase III study of pembrolizumab (pembro) + chemotherapy (chemo) vs placebo (pbo) + chemo as neoadjuvant treatment, followed by pembro vs pbo as adjuvant treatment for early triple-negative breast cancer (TNBC). ESMO 2019; Abstr. #LBA8_PR</p> </div> </p>