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Highlights vom ASH 2019 zum multiplen Myelom

Onkologie | Hämatologie
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Leading Opinions
05. März 2020
Autor:
Prof. Dr. med. Christoph Driessen

FMH Onkologie und Hämatologie<br> Chefarzt Klinik für Onkologie und Hämatologie<br> Departement Innere Medizin<br> Kantonsspital St. Gallen<br> E-Mail: christoph.driessen@kssg.ch

<p class="article-intro">Die 62. Jahrestagung der Amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie (ASH) fand im vergangenen Dezember wieder in Orlando statt. In etwa ein Fünftel der Beiträge beschäftigte sich direkt oder indirekt mit dem multiplen Myelom in Biologie, Pathophysiologie, präklinischer Forschung und Klinik. Aus dem Bereich der Klinik waren aktuell insbesondere die Arbeiten zum Einsatz des CD38-Antikörpers Daratumumab in der Erstlinientherapie sowie der Rezidivtherapie von hoher Relevanz, daneben die Wirksamkeit des Proteasomeninhibitors Ixazomib in der Erhaltungstherapie nach Hochdosischemotherapie sowie der Einsatz von Venetoclax als möglicherweise erste personalisierte und molekular gerichtete Myelomtherapie. Zu all diesen Gebieten lagen die Ergebnisse grosser randomisierter klinischer Studien vor. Im Bereich der Fortentwicklung der Therapien waren natürlich insbesondere der derzeitige Stand der Entwicklung bei den «Chimeric antigen receptor»(CAR)-T-Zell-Therapien sowie anderen Immuntherapien, z. B. mit T-Zell-engagierenden Antikörpern, im Vordergrund.</p> <hr /> <p class="article-content"><h2>Vorteil im Gesamt&uuml;berleben mit Daratumumab in der Frontline</h2> <p>Nachdem der CD38-Antik&ouml;rper Daratumumab zun&auml;chst mit einer Monoaktivit&auml;t von ca. 30 % in der relabiert-refrakt&auml;ren Situation zugelassen worden war, kam er in der j&uuml;ngsten Vergangenheit erfolgreich zun&auml;chst als Zusatz zu den etablierten Rezidivtherapien (CASTOR-Studie und POLLUX-Studie) wie auch zu den etablierten Erstlinientherapien mit Bortezomib, Melphalan und Prednison (VMP, ALCYONE-Studie) und mit Lenalidomid und Dexamethason (RD, MAIA-Studie) zum Einsatz. All diese Studien waren positiv im Sinne eines deutlichen Vorteils im progressionsfreien &Uuml;berleben (PFS) f&uuml;r den experimentellen Arm mit Daratumumab. Die ALCYONE-Studie hat nun als erste Studie eine ausreichende Nachbeobachtungsdauer erreicht, um den Survival- Endpunkt zwischen beiden Studienarmen zu vergleichen. In der Studie wurde die Standardtherapie mit VMP, die wir aus der VISTA-Studie kennen, verglichen mit einer Erweiterung dieser Therapie um Daratumumab jeweils zur Chemotherapie, gefolgt von einer unbegrenzten Erhaltungstherapie mit Daratumumab (Dara) nach Beendigung eines Jahres unter Dara-VMP. Die Studie konnte nach jetzt 40 Monaten Beobachtungszeit die initialen Daten des deutlichen Gewinns an progressionsfreier Zeit best&auml;tigen und es zeigte sich ein statistisch hochsignifikanter Vorteil f&uuml;r den Daratumumab- haltigen Therapiearm im progressionsfreien &Uuml;berleben mit einer Hazard-Ratio von 0,4. Dabei war eine Trennung der Ereigniskurven zwischen beiden Armen bereits w&auml;hrend des ersten Jahres der Chemoimmuntherapie sichtbar, weshalb angenommen werden muss, dass der Vorteil von Daratumumab in beiden Therapiephasen, jener der Chemotherapie und jener der Erhaltungstherapie, entsteht. Entsprechend war das Erreichen einer negativen Situation in Bezug auf die minimale Resterkrankung (MRD) im Daratumumab-haltigen experimentellen Arm ca. 4-mal wahrscheinlicher als im Arm ohne den Antik&ouml;rper. Die aktuellen Ergebnisse zeigen nun erstmalig einen &Uuml;berlebensvorteil durch die zus&auml;tzliche Gabe von Daratumumab beim multiplen Myelom: Nach der 40-monatigen Nachbeobachtungszeit fand sich eine mittlere &Uuml;berlebensrate von 75 % im experimentellen Arm versus 62 % im Standardarm, was einer Hazard-Ratio von 0,6 entspricht und statistisch hochsignifikant ist (Abb. 1). Damit reduzierte Daratumumab das Sterberisiko in dieser Studie um 40 % . Bei Analyse der pr&auml;diktiven Faktoren fand sich, dass diejenigen Patienten, die eine molekulare Remission erreichten und diese &uuml;ber 12 Monate aufrechterhalten konnten, ein besonders langes &Uuml;berleben hatten. Die Toxizit&auml;t w&auml;hrend der Erhaltungstherapie schien gering zu sein und nur 2 % der Patienten brachen aufgrund von Toxizit&auml;t die Erhaltungstherapie mit Daratumumab ab. Ca. 40 % der Patienten erhielten zum Analysezeitpunkt noch die Daratumumab- Erhaltungstherapie. Damit scheint die medizinische Toxizit&auml;t der Erhaltungstherapie gering zu sein, die Kostenfolge mit einem Marktpreis von ca. CHF 80 000.&ndash; pro Jahr Erhaltungstherapie ist dabei ebenfalls signifikant. Damit stehen nun mit D-VMP, D-RD (Daratumumab plus Lenalidomid und Dexamethason) und VRD (Bortezomib plus Lenalidomid und Dexamethason) drei von der Swissmedic zugelassene Triplets oder Quadruplets f&uuml;r die Initialtherapie der Myelomerkrankung zur Verf&uuml;gung, die bei Patienten eingesetzt werden sollen, welche keine Hochdosistherapie erhalten k&ouml;nnen. Sowohl f&uuml;r die Kombination D-VMP als auch f&uuml;r die VRD-Kombination wurde ein &Uuml;berlebensvorteil in der Phase III gezeigt.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2020_Leading Opinions_Onko_2001_Weblinks_lo_onko_2001_s6_abb1_driessen.jpg" alt="" width="550" height="308" /></p> <h2>Kombinationen der n&auml;chsten Generation im Hochdosis-Setting und Ixazomib-Erhaltungstherapie</h2> <p>In einer Anzahl von randomisierten Studien wurde die Optimierung der Induktion und Erhaltungstherapie rund um die Hochdosis- Chemotherapie in der Erstlinie beim multiplen Myelom durch Hinzunahme von monoklonalen Antik&ouml;rpern zu verschiedenen Induktionstriplets untersucht. Die GRIFFIN- Studie randomisierte hier den in der Schweiz praktisch als Standard durchgef&uuml;hrten Approach mit RVD-Induktion und Konsolidation gefolgt von der Revlimid-Erhaltung gegen eine Erweiterung dieser Therapie um Daratumumab in allen Therapiephasen als randomisierte Phase-II-Studie. Es zeigten sich ein klarer Vorteil in Bezug auf das Therapieansprechen und die Ansprechqualit&auml;t im experimentellen Arm mit Daratumumab w&auml;hrend aller Therapiephasen und in etwa eine Verdoppelung der MRD-negativen Ergebnisse. In der Gesamtschau und im Vergleich verschiedener &auml;hnlicher Ans&auml;tze in diesem Bereich k&ouml;nnen wir damit rechnen, dass die Anzahl der MRD-negativen Patienten nach Hochdosis- Chemotherapie in der Erstlinie sich im Vergleich zum heutigen Standardapproach durch optimierten Einsatz der bereits verf&uuml;gbaren Medikamente in etwa verdoppeln l&auml;sst. Die Auswirkungen auf PFS und OS bleiben abzuwarten und werden in den n&auml;chsten Jahren in der PERSEUS-Studie ausgewertet werden, welche im letzten Jahr u. a. in der Schweiz sehr erfolgreich rekrutiert hat.</p> <p>Eine Ixazomib-Erhaltungstherapie nach Hochdosistherapie und Konsolidierung wurde in einer akademischen Studie mit der Standard-Revlimid-Erhaltungstherapie verglichen. Hier fand sich eine numerische Unterlegenheit von Ixazumib in einer Zwischenanalyse, sodass die Studie vorzeitig gestoppt wurde, weil sie als Nichtunterlegenheitsstudie ihren prim&auml;ren Endpunkt nicht mehr erreichen konnte. Die Ixazomib- Erhaltungstherapie ist daher nicht gleich wirksam wie die Lenalidomid-Erhaltung und Lenalidomid bleibt die einzige Standarderhaltungstherapie mit nachgewiesenem &Uuml;berlebensbenefit.</p> <h2>Rezidivtherapie nach Lenalidomid- Erhaltung</h2> <p>Die Studienlage in der Rezidivtherapie war im letzten Jahr sehr unbefriedigend: Ein hoher Anteil von Patienten rezidivierte unter einer zeitlich unbegrenzten Lenalidomid- Erhaltungstherapie und ist somit als Lenalidomid-refrakt&auml;r einzustufen. F&uuml;r diese Situation hatten wir jedoch keine Phase-III-Studiendaten mit Einschluss von relevanten Patientenpopulationen. Dies hat sich mit der Phase-III-Studie CANDOR etwas verbessert, die als &laquo;late breaking abstract &raquo; publiziert wurde. Die Studie vergleicht in der Rezidivtherapie nach ein bis drei Vortherapien den bisherigen Therapiestandard Carfilzomib-Dexamethason (KD) mit einer Erweiterung dieses Standards um eine Daratumumab-Gabe. Beide Therapiearme wurden bis zu Therapieversagen oder Unvertr&auml;glichkeit durchgef&uuml;hrt. Die CANDOR-Studie war positiv und zeigte einen signifikanten Vorteil der experimentellen Therapie mit Zugabe von Daratumumab zu KD mit einer Hazard-Ratio von 0,6 (Abb. 2). In der Subgruppenanalyse zeigte sich, dass insbesondere Patienten nach Lenalidomid-Vortherapie oder Lenalidomid-Versagen besonders von dieser Kombination profitieren. Erstmals waren in diesem Setting auch ca. 150 Lenalidomid- refrakt&auml;re Patienten untersucht worden. Im Arm mit Carfilzomib und Dexamethason (Carfilzomib hoch dosiert mit 56 mg/m<sup>2</sup> an 2 Tagen pro Woche) lag die Rate der Herzinsuffizienzen Grad III oder h&ouml;her unter Therapie bei 8,5 % , im experimentellen Arm war sie aus unklaren Gr&uuml;nden nur halb so hoch. Daf&uuml;r war im experimentellen Arm die Rate der respiratorischen Infektionen erwartungsgem&auml;ss mit ca. 30 % ungef&auml;hr doppelt so hoch wie im Standardarm. Auf kardiale und infektiologische Komplikationen ist unter dieser Therapie mit Dara-KD daher zu achten.</p> <p>Der BCL2-Inhibitor Venetoclax hat eine hohe Wirksamkeit bei reifen B-Zell-Neoplasien gezeigt. Im Unterschied zu diesem ist die Expression von BCL2 bei den meisten Myelomsubtypen nur gering. Eine Ausnahme bildet hier die Myelompopulation mit Translokation mit 11;14, f&uuml;r welche vor einigen Jahren im fortgeschrittenen Stadium eine vielversprechende Monoaktivit&auml;t von Venetoclax nachgewiesen wurde. In einer Phase-III-Studie wurde nun die Kombination Bortezomib, Dexamethason mit oder ohne Zugabe von Venetoclax bei Myelompatienten nach 1&ndash;3 Vortherapien randomisiert untersucht (BELLINI-Studie). F&uuml;r die Gesamtpopulation der Myelompatienten hatte sich hier in einer Interimsanalyse ein &Uuml;berlebensnachteil im experimentellen Arm gezeigt, welcher vor allem durch infekti&ouml;se Komplikationen bedingt schien und zu einem Abbruch der Studienrekrutierung vor 1,5 Jahren f&uuml;hrte. Die Analyse des progressionsfreien &Uuml;berlebens in den verschiedenen Subgruppen zeigt nun einen deutlichen Vorteil im progressionsfreien &Uuml;berleben f&uuml;r die Patienten, die eine t(11;14) oder eine &Uuml;berexpression von BCL2 haben und mit der Venetoclax-haltigen Kombination behandelt worden sind. Dies entspricht in etwa einem Drittel der Myelompatientenpopulation, und in der vorliegenden Studie war der PSF-Vorteil mit einer Hazard-Ratio von 0,3 f&uuml;r diese Patienten doch betr&auml;chtlich, ohne dass sich hier der zuvor f&uuml;r die Gesamtpopulation beobachtete Nachteil im Gesamt&uuml;berleben gezeigt h&auml;tte. Die Gabe von Venetoclax in der Myelompopulation mit t(11;14) oder BCL2-Expression d&uuml;rfte damit in Zukunft die erste molekulargerichtete Myelomtherapie f&uuml;r eine spezifische Subgruppe werden, die entsprechende Phase- III-Studie ist noch ausstehend. Zu dieser Studie bleibt anzumerken, dass der Standardarm VD derzeit keine Standardtherapie mehr ist und uns in der Rezidivsituation heute deutlich wirksamere Therapien zur Verf&uuml;gung stehen als VD. Relevanter w&auml;re es gewesen, diese Kombination in der Patientenpopulation der relabiert-refrakt&auml;ren Patienten mit gleicher molekularer Signatur zu untersuchen.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2020_Leading Opinions_Onko_2001_Weblinks_lo_onko_2001_s7_abb2_driessen.jpg" alt="" width="550" height="388" /></p> <h2>FDA-Zulassung f&uuml;r Myelom-CAR-T f&uuml;r 2020 erwartet</h2> <p>Im Bereich der innovativen immuntherapeutischen Ans&auml;tze zur Behandlung der refrakt&auml;ren Myelomerkrankung liegt der Fokus klar auf der Etablierung von BCMA-gerichteten CAR-T-Zell-Therapien. Die LEGEND-2-Studie, die in China durchgef&uuml;hrt worden war, hatte vor gut 2 Jahren mit sehr guten Ergebnissen bei kompletten und molekularen Remissionen &auml;hnlich dem Bild beim diffusen grosszelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) mit der CAR-T-Zell-Therapie f&uuml;r Aufsehen gesorgt. Nun liegen Nachbeobachtungsuntersuchungen aus dieser Studie vor, die einen mittleren Beobachtungszeitraum von 25 Monaten nach Therapie umfassen. Im Unterschied zur Situation bei den hochmalignen Lymphomen, bei denen durch CAR-T-Zell-Therapien ein Remissionsplateau bei 30&ndash;40 % der behandelten Patienten in klinischen Studien und jetzt auch in der klinischen Praxis erreicht wird, findet sich mit der CAR-T-Zell-Therapie beim multiplen Myelom dieses Plateau derzeit nicht. Stattdessen sehen wir eine einigermassen konstante Rate von j&auml;hrlichem Therapieversagen nach CAR-T-Zell-Therapie aus der LEGEND-2-Studie. Es kann also der Schluss gezogen werden, dass diese Therapie zumindest mit dem hier verwendeten Konstrukt und den hier verwendeten Rahmenbedingungen nicht kurativ ist, im Unterschied zur Situation beim DLBCL. Trotzdem ist die Rate der Komplettremissionen in der refrakt&auml;ren Situation mit 40&ndash;70 % nat&uuml;rlich sehr hoch und die BCMA-gerichtete CAR-T-Zell-Therapie beim multiplen Myelom ist daher eine wichtige Entwicklung f&uuml;r die Zukunft. Die Ergebnisse der LEGEND-2-Studie konnten jetzt auf dem ASH auch im amerikanischen Umfeld mit der CARTITUDE-1-Studie mit dem gleichen CAR-Konstrukt best&auml;tigt werden, das nun weiter entwickelt wird. Parallel zum ASH &ndash; und nicht an diesem demonstriert &ndash; wurde als Pressemitteilung ver&ouml;ffentlicht, dass die einarmige Phase-II-Studie, welche im Rahmen des KARMMA-Programmes die Entwicklung des Bluebird-BCMA-CAR-T-Konstruktes untersucht, positiv ausging. Laut Pressemitteilungen wurden 140 Patienten eingeschlossen, von denen 84 % tripelrefrakt&auml;r waren, und es wurde ein Gesamtansprechen von 73 % mit 31 % kompletten Remissionen erreicht. Es wird erwartet, dass auf Grundlage dieser Studie das Produkt IDE-Cell als erste CAR-T-Zell-Therapie f&uuml;r das multiple Myelom 2020 erfolgreich bei der FDA zur Zulassung eingereicht wird.</p> <p>Insbesondere wenn die CAR-T-Zell-Therapien beim multiplen Myelom nicht kuratives Potenzial haben sollten, ansonsten aber auch f&uuml;r Patienten mit Versagen einer CAR-T-Zell-Therapie, sind T-Zell-engagierende Antik&ouml;rper (BiTE und andere Konstrukte) gegen das BCMA-Oberfl&auml;chenantigen ebenfalls seit einigen Jahren in Entwicklung. Mit CC93269 wurde eine Weiterentwicklung dieses Konzeptes vorgestellt, in dem die Halbwertszeit des Konstruktes ver&auml;ndert werden konnte und die Pharmakokinetik in etwa der eines Immunglobulins entspricht. Damit sind w&ouml;chentliche Injektionen mit dem Wirkstoff m&ouml;glich, anstelle der 4-w&ouml;chentlichen Dauerinfusion der zugelassenen BiTE-Antik&ouml;rper. In einer Phase- I-Dosiseskalationsstudie konnte die Sicherheit dieser Konstrukte demonstriert werden und bei einem hohen Prozentsatz von Patienten, die mit den Zieldosen des Medikamentes behandelt wurden, konnten MRD-negative komplette Remissionen erreicht werden. Zusammenfassend l&auml;sst sich hierzu sagen, dass wir aktuell nur eine klinische Untersuchung mit CAR-T-Zellen beim Myelom haben, deren Follow-up mehr als ein Jahr betr&auml;gt. Angesichts dieser Untersuchung erscheint es zweifelhaft, dass die Therapieantworten unter CAR-T-Zellen beim multiplen Myelom &auml;hnlich gut sind wie beim DLBCL, und das kurative Potenzial ist damit aktuell fraglich. Trotzdem ist eine Einreichung zur Zulassung von BCMACAR- T-Zellen zur Behandlung des multiplen Myeloms f&uuml;r 2020 zu erwarten. Die T-Zell-engagierenden Antik&ouml;rper sind weiterentwickelt worden und haben eine deutlich bessere Pharmakokinetik mit ebenfalls sehr vielversprechender Therapieaktivit&auml;t. Zum jetzigen Zeitpunkt kann daher noch nicht abgesehen werden, welchen Platz im Therapiealgorithmus CAR-T-Zellen und bispezifische Antik&ouml;rper dereinst haben werden. Sehr wahrscheinlich werden beide in den n&auml;chsten Jahren eine Zulassung beim multiplen Myelom erleben.</p> <div id="fazit"> <h2>Fazit</h2> <p>Auch beim diesj&auml;hrigen ASH zeigte sich also, dass sich die Prognose der an multiplem Myelom erkrankten Patienten hinsichtlich des Gesamt&uuml;berlebens weiterhin verbessert. Besonders hoffnungsvoll stimmt, dass wir in der Erstlinientherapie mit den heute zur Verf&uuml;gung stehenden Medikamenten sehr hohe Zahlen an molekularen Komplettremissionen erreichen k&ouml;nnen und dass auch die Entwicklungen im Bereich der Immuntherapie damit rechnen lassen, dass selbst f&uuml;r Patienten, die heute am multiplen Myelom leiden, in vielen F&auml;llen diese Entwicklungen noch einen Nutzen werden bringen k&ouml;nnen.</p> </div></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p>beim Verfasser</p> </div> </p>
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