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Guidelines zur chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) – Onkopedia

Erweiterung des CLL-Behandlungsspektrums

Onkologie | Hämatologie
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Leading Opinions
26. Dezember 2019
Bericht:
Mag. Dr. med. Anita Schreiberhuber

<p class="article-intro">Die Therapieoptionen bei CLL erweitern sich ständig. So wird Ibrutinib inzwischen für alle Subgruppen als Erstlinientherapie angeführt, Venetoclax ist mittlerweile für (spät) rezidivierte Patienten unabhängig vom Vorliegen von Risikofaktoren und in der Erstlinie für Patienten mit dem Nachweis einer Deletion (del) (17p13) oder einer TP53-Mutation zugelassen. Um diesen Änderungen gerecht zu werden, wurden die Onkopedia- Guidelines upgedatet – die wichtigsten Änderungen aus der Version vom April 2019 werden hier vorgestellt.</p> <hr /> <p class="article-content"><h2>Diagnostik und Prognose</h2> <p>Neu hinzugekommen bei der genetischen Diagnostik ist die Bestimmung des IGHV(Immunglobulinschwerketten- Gene)-Mutations(Mt)-Status, da in der Studie E1912 nachgewiesen wurde, dass IGHV-mt-Patienten in besonderem Ausmass von Ibrutinib in der Erstlinie profitieren.<sup>1</sup> <br />Die Bestimmung des &beta;2-Mikroglobulinspiegels wird ebenfalls neu angef&uuml;hrt, da sie neben Alter (&le; vs. &gt; 65 Jahre), Binet-Stadium, IGHV- und TP53-Mt-Status sowie del(17p) ein f&uuml;r die Berechnung des CLL International Prognostic Index (IPI)<sup>2</sup> erforderlicher Parameter ist. Der Cut-off- Wert bei &beta;2-Mikroglobulin liegt bei 3,5 mg/dl.</p> <h2>Erstlinientherapie (Abb. 1)</h2> <p><strong>Patienten ohne Nachweis einer del(17p13) bzw. einer TP53-Mt </strong></p> <p>Guter Allgemeinzustand (AZ; fitte Patienten) Neu ist bei Ibrutinib als Erstlinientherapie, dass eine Unterteilung nach IGHVStatus vorgenommen wurde. Die Substanz f&uuml;hrte in der Studie E19121 vs. Fludarabin/ Cyclophosphamid/Rituximab (FCR) bei Patienten &lt; 70 Jahren zu einer signifikanten &Uuml;berlegenheit in Bezug auf das progressionsfreie &Uuml;berleben (PFS) und Gesamt&uuml;berleben (OS) und in der Studie ALLIANCE<sup>3</sup> vs. Bendamustin/Rituximab (BR) bei Patienten &ge; 65 Jahre zu einer signifikanten PFS-, nicht aber OSVerl&auml;ngerung. FCR, der bisherige Standard of Care (SOC) f&uuml;r Patienten &lt; 65 Jahren, ist immer noch angef&uuml;hrt &ndash; insbesondere bei Patienten mit einer IGHV-Mt k&ouml;nnen damit lang anhaltende Remissionen erzielt werden.<sup>4, 5</sup> Ebenso wird BR, der bisherige SOC bei Patienten &gt; 65 Jahre, noch angef&uuml;hrt und im Gegensatz zur Vorversion auch als m&ouml;gliche Alternative f&uuml;r j&uuml;ngere Patienten erw&auml;hnt.</p> <p>Reduzierter AZ (unfitte Patienten)<br />Auch bei Patienten mit reduziertem AZ ist Ibrutinib als weitere Therapieoption hinzugekommen. In der Studie iLLUMINATE<sup>6</sup> wurde unter Ibrutinib + Obinutuzumab vs. Chlorambucil eine signifikante PFS-Verl&auml;ngerung erzielt. Da Ibrutinib im Gegensatz zu Immunchemotherapien unabh&auml;ngig vom IGHV-Status wirksam ist, wird es v. a. f&uuml;r Patienten mit dem prognostisch ung&uuml;nstigen Nicht-mt-IGHV, aber insgesamt f&uuml;r das Kollektiv der unfitten Patienten in der Erstlinie als orale Dauertherapie empfohlen. Die Substanz wird &ndash; basierend auf der hohen Wirksamkeit<sup>3</sup> &ndash; wie bei fitten Patienten als Monotherapie empfohlen.</p> <p>Schlechter AZ (gebrechliche Patienten) <br />Wenn der schlechte AZ wesentlich durch die CLL bedingt ist, ist neben Steroiden, Chlorambucil, Bendamustin und Ibrutinib unter den Anti-CD20-Antik&ouml;rpern zus&auml;tzlich zu Rituximab auch Obinutuzumab aufgelistet.</p> <p><strong>Patienten mit Nachweis einer del(17p13) bzw. einer TP53-Mt</strong> <br />Bei Patienten, die f&uuml;r die empfohlene Erstlinientherapie mit Ibrutinib nicht geeignet sind, wird neben der Kombination Idelalisib + Rituximab erstmals als Alternative der &laquo;B-cell lymphoma 2&raquo;(BCL2)- Inhibitor Venetoclax empfohlen.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Leading Opinions_Onko_1907_Weblinks_s47_abb1.jpg" alt="" width="1044" height="887" /></p> <p>&nbsp;</p> <h2>Zweitlinientherapie (Abb. 2)</h2> <p><strong>Progress/Refrakt&auml;rit&auml;t/Fr&uuml;hrezidiv</strong> <br />Neu in die Empfehlungen eingegangen ist, dass bei Patienten mit Progress, Therapierefrakt&auml;rit&auml;t bzw. Fr&uuml;hrezidiv (Remission &lt; 2&ndash;3 Jahre) eine stabile Erkrankung nach den Kriterien des International Workshop on CLL (IWCLL) 2018<sup>7</sup> ebenfalls als Therapieversagen eingestuft wird. <br />Auch f&uuml;r dieses Kollektiv wurde f&uuml;r Venetoclax eine erweiterte Empfehlung ausgesprochen: In den Leitlinien aus dem Jahr 2017 findet Venetoclax Erw&auml;hnung, da es bei rezidivierten/refrakt&auml;ren CLL-Patienten mit dem Vorliegen einer del(17p13) bzw. TP53-Mt nach Vorbehandlung mit einem B-Zell-Rezeptor(&laquo;B-cell receptor&raquo;, BCR)-Inhibitor als Monotherapie zu einer Remissionsrate von 79 % gef&uuml;hrt hat.<sup>8, 9</sup> <br />Mittlerweile liegen die Ergebnisse der Phase-III-Studie MURANO vor, in der unter der Kombination Venetoclax + Rituximab bei Patienten mit mindestens einem Rezidiv vs. BR eine Verl&auml;ngerung des PFS und OS sowie h&ouml;here Raten an h&auml;matologischen Remissionen und &laquo;Minimale Resterkrankung&raquo;- (MRD)-Negativit&auml;t erzielt worden sind.<sup>10</sup></p> <p>F&uuml;r Patienten mit Ibrutinib-Vortherapie wird die Kombination Venetoclax + Rituximab aufgrund der hohen Wirksamkeit und der limitierten Therapiedauer von zwei Jahren als pr&auml;ferierter Therapiestandard ab der Zweitlinie empfohlen. Diese Empfehlung wird unabh&auml;ngig vom Vorliegen von Risikofaktoren und von der Fitness ausgesprochen. <br />F&uuml;r Patienten, die in der Erstlinie eine Chemoimmuntherapie erhalten haben, ist auch Ibrutinib in der Zweitlinie eine Option. Bislang liegen keine Ergebnisse aus Head-to-Head-Studien zum Vergleich von Venetoclax + Rituximab vs. Ibrutinib vor. <br />Ausserdem wird erw&auml;hnt, dass zus&auml;tzlich zum Kollektiv der jungen CLL-Patienten eine allogene Stammzelltransplantation (SZT) auch bei Hochrisikopatienten eine Option darstellt (s.u.).</p> <p><strong>Sp&auml;trezidiv</strong> <br />Die &Uuml;berlegenheit der Kombination Venetoclax + Rituximab vs. BR konnte in der MURANO-Studie bei einer Therapiedauer von zwei Jahren auch f&uuml;r die Subgruppe der sp&auml;t rezidivierten Patienten (Rezidiv nach &gt; 24 Monaten) nachgewiesen werden. Aus diesem Grund wird Venetoclax + Rituximab unabh&auml;ngig vom Fitness-Status als pr&auml;ferierte Therapieoption bei Patienten mit Sp&auml;trezidiv angef&uuml;hrt.</p> <p><strong>Allogene SZT</strong> <br />Aufgrund der Verf&uuml;gbarkeit hoch wirksamer molekularer Therapien hat sich der Stellenwert der allogenen SZT modifiziert. Die Indikationskriterien wurden von der European Research Initiative on CLL (ERIC) und der European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) in die folgenden zwei Hochrisikogruppen unterteilt:<sup>11</sup></p> <ul> <li>CLL Hochrisiko I: resistent gegen&uuml;ber Chemoimmuntherapie, TP53-Mutation, sensitiv gegen&uuml;ber zielgerichteten Substanzen (Pathway-Inhibitoren)</li> <li>CLL Hochrisiko II: resistent gegen&uuml;ber Chemoimmuntherapie und gegen&uuml;ber zielgerichteten Substanzen (Pathway- Inhibitoren)</li> </ul> <p>Hochrisiko I: Erw&auml;gung einer allogenen SZT bei Response auf zielgerichtete Substanz und niedrigem Transplantationsrisiko (gut passender Spender, keine Komorbidit&auml;ten, Alter &lt; 65 Jahren). Bei Patienten mit einer TP53-Aberration wird hingegen eine konsolidierende SZT nicht mehr empfohlen.</p> <p>Hochrisiko II: Die allogene SZT stellt unabh&auml;ngig vom TP53-Mt-Status eine Option dar. Auch bei Patienten mit einer Richter-Transformation sollte eine allogene SZT durchgef&uuml;hrt werden, vorausgesetzt, dass diese aufgrund der Fitness und Spenderverf&uuml;gbarkeit realisierbar ist.</p> <p><strong>Supportive Therapie und Therapie von Komplikationen </strong></p> <p>Die European Medicines Agency (EMA) hat im Juni 2018 ihre Guideline zur prophylaktischen i.v. Gabe von Immunglobulinen f&uuml;r Patienten mit sekund&auml;rem Immundefekt upgedatet und die folgenden Indikationen definiert:<sup>12</sup></p> <ul> <li>schwere, rezidivierende Infektionen</li> <li>ineffektive antimikrobielle Therapie</li> <li>Nachweis des Fehlens einer spezifischen Antik&ouml;rperbildung (nach einer Impfung) oder Serum-IgG-Spiegel &lt; 4 g/L</li> </ul> <p>&nbsp;</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Leading Opinions_Onko_1907_Weblinks_s46_abb2.jpg" alt="" width="1044" height="908" /></p></p> <p class="article-quelle">Quelle: Onkopedia-Leitlinien: CLL. Online unter https://www.onkopedia. com/de/onkopedia/guidelines/chronische-lymphatische- leukaemie-cll/@@view/pdf/index.pdf. Abgerufen am 24. Juni 2019 </p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Shanafelt TD et al.: ASH 2018; Abstract #LBA4 <strong>2</strong> QxMD: CLL-IPI. Online unter https://www.qxmd.com/calculate/cllipi. Abgerufen am 24. Juni 2019 <strong>3</strong> Woyach JA et al.: N Engl J Med 2018; 379: 2517-28 <strong>4</strong> Hallek M et al.: Lancet 2010; 376: 1164-74 <strong>5</strong> Stilgenbauer S et al.: Blood 2014; 23: 3247- 54 <strong>6</strong> Moreno C et al.: Lancet Oncol 2019; 20: 43-56 <strong>7</strong> Hallek M et al.: Blood 2018; 131: 2745-60 <strong>8</strong> Stilgenbauer S et al.: Lancet Oncol 2016; 17: 768-78<strong> 9</strong> Stilgenbauer S et al.: J Clin Oncol 2018; 36: 1973-80 <strong>10</strong> Seymour JF et al.: N Engl J Med 2018; 378: 1107-20 <strong>11</strong> Dreger P et al.: Blood 2018; 132: 892-902 <strong>12</strong> EMA: Guideline on core SmPC for human normal immunoglobulin for intravenous administration (IVIg). 2018; online unter https://www.ema.europa.eu/en/ documents/scientific-guideline/guideline-core-smpc-human- normal-immunoglobulin-intravenous-administration- ivig-rev-5_en.pdf. Abgerufen am 24. Juni 2019</p> </div> </p>
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