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Erblicher Brustkrebs, lokale und operative Therapie
<p class="article-intro">Eines der zentralen Themen beim SABCS 2016 war die Darstellung der Studien aus molekularer und genetischer Forschung, die uns zu einem besseren Verständnis der Entstehung, Diagnostik und Therapie des Brustkrebses (BC) verhelfen kann. Ein ganzer Nachmittag wurde dem BRCA1- und dem BRCA2-positiven Brustkrebs sowie der Brustkrebsprädisposition in Zusammenhang mit Mutationen gewidmet.</p>
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<p class="article-content"><h2>Genetische Prädisposition</h2> <p>Couth JF präsentierte Resultate einer breit angelegten Studie, welche die genetische Prädisposition für Brustkrebs untersuchte.<sup>1</sup> Aus einer genetischen Datenbank von 121 197 Personen, welche sich genetischen Testungen bei Ambry Genetics unterzogen hatten, wurden 60 000 Brustkrebspatientinnen identifiziert, bei denen eine Testung mit den „hereditary carcinoma gen panels“ durchgeführt worden war. Ziel der Studie waren die Identifizierung jener Genmutationen, welche ein Risiko bzw. eine Prädisposition für Brustkrebs darstellen, und die Bestätigung der bereits identifizierten Genmutationen, welche in Zusammenhang mit Brustkrebs diskutiert werden (z.B. MRE11A und RAD50). Als Kontrollgruppe zur Berechnung des genspezifischen Brustkrebsrisikos wurden die Daten aus der ExAC-Datenbank verwendet. Das „Exome Aggregation Consortium“ (ExAC) ist eine Forschergruppe, die versucht, Sequenzierungsdaten aus einer Vielzahl von umfangreichen Sequenzierprojekten zu aggregieren und zu harmonisieren sowie zusammenfassende Daten für die breitere wissenschaftliche Gemeinschaft zur Verfügung zu stellen. Die Frequenzen von pathologischen Mutationen im Studiensetting (kaukasische Patientinnen mit BC) wurden mit den Frequenzen der Mutationen in der ExAC-Datenbank verglichen (kaukasische Patientinnen, ausgenommen finnische und TCGA[The Cancer Genome Atlas]-Daten).<br /> Die Mutationen wurden bei 9 % der Brustkrebspatientinnen gefunden. 12 Gene zeigten eine signifikante Assoziation mit Brustkrebs (p<0,05). Neben BRCA1 und BRCA2 zeigte PALB2 eine hohe Assoziation (RR>5,0). Weitere neue Gene (unter anderem auch ATM, RAD50, NF1, MSH6, BARD1, BRIP1, CHECK2) zeigten eine mittlere (moderate) Assoziation mit Brustkrebs (RR >2,0). Diese Resultate füllten die leeren Stellen der BC-assoziierten Gene. Die Ergebnisse dieser und anderer bereits publizierter Studien spiegeln sich in den letzten NCCN-Guidelines wider.<sup>2</sup></p> <h2>BRCA1- und BRCA2-Mutationen</h2> <p>Mit der Studie, welche danach Geyer FC präsentierte, wurde die Chronologie der Mutationen bei BRCA1- und BRCA2- positivem BC dargestellt.<sup>3</sup> Es ist bereits bekannt, dass eine BRCA1- und BRCA2- Keimbahnmutation mit einem 45- bis 80 % igen Risiko für BC assoziiert ist. Für die Tumorgenese ist eine biallelische Inaktivierung der Tumorsuppressorgene in den Tumorzellen entscheidend. Vor Kurzem publizierte Studien zeigten, dass der Verlust der Heterozygotie (LOH) in den Wildtypallelen von BRCA meistens dieses zweite, spätere Ereignis darstellt. Zusätzliche somatische Ereignisse vor der kompletten Inaktivierung des BRCA1-/BRCA2- Gens treten vorher auf und sind möglicherweise entscheidender für die Tumorgenese bzw. für die Tumorentstehung.<sup>4</sup><br /> Aus dem Tumorgewebe von 29 BRCA1- und 10 BRCA2-positiven BC wurde DNA extrahiert und eine Analyse durchgeführt. Die Sequenzierung erfolgte mithilfe des MSK-IMPACT Assay bzw. eines Assays, welches Exons aller 254 Gene umfasst, die in Zusammenhang mit DNAReparatur oder deren Mutation im Brustkrebs nachgewiesen wurden. In 28 von 29 Fällen BRCA1-positiver BC wurde eine biallelische Inaktivierung von BRCA1 nachgewiesen. In 93 % der Fälle handelte es sich um eine LOH und in 3 % um eine sekundäre somatische Mutation. (Eine biallelische Inaktivierung wurde nur in einem Fall, einem lobulären, östrogenrezeptorpositiven BC, nicht nachgewiesen.) Auch bei BRCA2-positiven BC wurde in allen 10 Fällen (100 % ) eine biallelische Inaktivierung von BRCA2 gefunden.<br /> Wie bereits erwähnt, treten weitere somatische Ereignisse vor der kompletten Inaktivierung des BRCA1-/BRCA2-Gens auf. So wurde beim BRCA1-BC in 76 % der Fälle als weiteres Ereignis eine somatische Mutation von TP53 gefunden, in 58 % handelte sich um eine klonale Mutation (die Mutation wurde in allen Tumorzellen nachgewiesen). Neben der TP53-Mutation wurden weitere klonale Mutationen bzw. homozygote Deletionen von bekannten Tumorsuppressorgenen wie PTEN, RB1, CDKN2A und NF1 festgestellt.<br /> Im Gegensatz zu den Resultaten in der BRCA1-BC-Subgruppe wurde nur in 10 % der BRCA2-positiven BC eine TP53-Mutation nachgewiesen. Obwohl verschiedene Genmutationen in den BRCA2-positiven BC gefunden wurden, zeigte sich keine spezifische Mutation in dieser Subgruppe. Insgesamt blieben 40 % der BRCA2-positiven BC ohne nachgewiesene Mutation im untersuchten Gen-Panel.<br /> Die Autoren schließen daraus, dass bei BRCA1- und BRCA2-positivem BC eine biallelische Inaktivierung (fast) immer vorhanden ist, dass diese jedoch zumindest bei BRCA1-positivem BC ein späteres (subklonales) Ereignis ist. Eine klonale somatische Mutation von TP53 und/oder anderen Tumorsuppressorgenen findet in dieser Subgruppe (BRCA1-positive BC) vorher statt und macht damit die darauffolgende biallelische Inaktivierung (LOH) von BRCA1 möglich.</p> <h2>Prognostische Faktoren bei jungen BC-Patientinnen</h2> <p>Eccles D präsentierte als Vertreterin der POSH(Prospective study of Outcomes for Sporadic vs Hereditary BC)-Gruppe die Resultate der gleichnamigen Studie.<sup>5</sup> Ziel der Studie war die Identifizierung von Faktoren, welche die Prognose der jungen BC-Patientinnen beeinflussen. Bisherige Publikationen zeigten, dass ein junges Alter zur Zeit der BC-Diagnose mit einem höheren Rezidivrisiko und einer insgesamt schlechteren Prognose verbunden ist. Die schlechtere Prognose wurde zum Teil durch die Biologie des Tumors im jungen Alter erklärt. Bekannt ist, dass überproportional viele junge Frauen an tripelnegativem BC (TNBC) erkranken (3 % der gesamten BC-Population sind junge Frauen, jedoch mehr als 10 % der TNBC-Fälle treten im jungen Alter auf). Welche weiteren Faktoren im jungen Alter die Prognose der BC beeinflussen, wurde bis jetzt nicht geklärt.<br /> Ziel der POSH-Studie war, den Einfluss der nachgewiesenen BRCA-Mutation auf die Prognose der jungen BC-Patientinnen (=40 Jahre) zu untersuchen. Die Prognose von BRCA1- und BRCA2-positivem BC wird in der Literatur unterschiedlich diskutiert: von besser (gleich wie bei sporadischem BC) bis schlechter (schlechter als bei sporadischem BC).<br /> Zwischen 2000 und 2008 wurden 3053 BC-Patientinnen, die zum Zeitpunkt der Diagnose jünger als 40 Jahre waren, in die POSH-Studie eingeschlossen. Insgesamt wurden 212 Frauen mit einer BRCA1-Mutation und 170 Frauen mit einer BRCA2-Mutation identifiziert. Die Patientinnen mit einer BRCA1-Mutation waren zum Zeitpunkt der Diagnose signifikant jünger im Vergleich zur Reststudienpopulation (34a vs. 36a; p<0,001). In dieser Gruppe war auch die Familienanamnese signifikant öfter positiv (p<0,001). BRCA-positiver BC war statistisch signifikant öfter tripelnegativ bzw. hatte öfter N0-Status.<br /> Nach einem medianen Follow-up von 8,2 Jahren zeigte sich kein Unterschied in Bezug auf das Gesamtüberleben (OS) zwischen BRCA-positiven und BRCA-negativen BC-Patientinnen. Die OS-Rate bei BRCA-negativen BC-Patientinnen betrug nach 5 Jahren 84,82 % vs. 84,20 % bei BRCA-positiven BC-Patientinnen, nach 10 Jahren 69,74 % vs. 72,85 % (p=0,938) (Abb. 1). Auch die Analyse der Subgruppe von BRCA1-positiven BC-Patientinnen verglichen mit der Reststudienpopulation zeigte keinen Unterschied im OS nach 5 bzw. 10 Jahren (p=0,762). Jedoch zeigte die Subgruppenanalyse von tripelnegativen, BRCA1-positiven BC-Patientinnen nach 5 Jahren ein statistisch signifikant längeres OS im Vergleich zu tripelnegativen, BRCA1-negativen BC-Patientinnen (83,51 % vs. 71,50 % ; p=0,006). Die Patientinnen beider Gruppen wurden mit einer Antrazyklin/Taxan-Chemotherapie (CTX) behandelt. Der Unterschied von etwa 11 % in der OS-Rate war auch nach 10 Jahren vorhanden, obwohl er nicht mehr statistisch signifikant war (76,37 % vs. 65,85 % ) (Abb. 2).<br /> In dieser TNBC-Subgruppe wurde auch die Durchführung einer bilateralen Mastektomie in Hinblick auf ihre Auswirkung auf das OS untersucht. Von insgesamt 511 TNBC-Patientinnen im Register (19 % der Gesamtpopulation) hatten nur 99 Patientinnen mit einem BRCA-positiven BC und 373 Patientinnen mit einem BRCA-negativen BC keine bilaterale Mastektomie innerhalb eines Jahres nach der Diagnose (15 % vs. 3 % ; p<0,001). Ein Vergleich des OS der Patientinnen mit einem BRCA-positiven BC ohne bilaterale Mastektomie mit dem OS der Patientinnen mit einem BRCA-negativen BC ohne bilaterale Mastektomie zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied.<br /> Die POSH-Studie zeigte keine Unterschiede im 10-Jahres-Überleben zwischen BRCA-positiven und BRCA-negativen BCPatientinnen, die jünger als 40 Jahre waren. Jedoch zeigte die Subgruppe der BRCA1-positiven TNBC, die eine Antrazyklin/ Taxan-haltige CTX erhielt, eine bessere 10-Jahres-Überlebens-Rate (Unterschied von 11 % ) verglichen mit der TNBCReststudienpopulation, welche die gleiche CTX erhielt. Eine bilaterale Mastektomie nach dem Zeitpunkt der Diagnose zeigte keinen Einfluss auf die Prognose in diesem Studiensetting.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Onko_1702_Weblinks_s74_abb1.jpg" alt="" width="1457" height="908" /></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Onko_1702_Weblinks_s74_abb2.jpg" alt="" width="1457" height="908" /></p> <h2>RANKL als Target in der Prävention</h2> <p>RANK-Ligand (RANKL, „receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand“) als Target für die BC-Prävention in BRCAMutationsträgerinnen war das Thema der Studie, die Lindeman GJ vom Institute of Medical Research Melbourne, Australien, vorgestellt hat.<sup>6</sup> Hintergrund der Studie war die Erkenntnis, dass Zellen von BRCA1-positivem BC eine hohe RANKExpression zeigen (über 40 % ) und dass der genetische Abdruck des tripelnegativen, BRCA1-positiven BC sehr ähnlich dem der luminalen Progenitorzellen im Brustgewebe ist und eine Dysregulation des Progesteron-abhängigen Signalwegs der Zellproliferation vorhanden ist. Parakriner Schlüsseleffektor in diesem Progesteron- abhängigen Signalweg ist RANKL. In dieser Studie wurde die Rolle des RANK-RANKL-Signalwegs im gesunden Brustgewebe von BRCA1-Mutations-Trägerinnen untersucht.<br /> Die histologische Untersuchung des gesunden Brustgewebes der BRCA1-Mutations- Trägerinnen zeigte zwei verschiedene Subgruppen von luminalen Progenitorzellen: RANK-negative und RANK-positive Zellen. Die Tatsache, dass BRCA1-assoziierter BC eine sehr hohe RANK-Expression zeigt, führt zu der Conclusio, dass in der Tumorgenese des BRCA-abhängigen BC RANK-positive luminale Progenitorzellen eine wesentliche Rolle spielen und möglicherweise ein Target für die Therapie sind. In einer Pilotstudie wurde den gesunden BRCA1- (n=20) und BRCA2- Mutations-Trägerinnen (n=10) sowie gesunden Frauen mit einem „high risk“ für BC (n=10) Denosumab (Inhibitor des RANK-RANKL-Signalwegs; 120mg, 3x) verabreicht. Eine Brustgewebsprobe wurde vor und nach der Verabreichung von Denosumab entnommen und die Expression von Ki67 bestimmt. Das untersuchte Gewebe zeigte eine signifikante Reduktion von Ki67 im Denosumab-therapierten Gewebe.<br /> In Versuchen mit Mäusen zeigte eine Gruppe von BRCA1-defizienten Tieren, bei denen der RANK-RANKL-Signalweg inhibiert wurde, ebenfalls eine signifikante Verzögerung der Tumorentstehung im Vergleich zu einer Kontrollgruppe ohne Inhibition des Signalwegs.<br /> Eine randomisierte Präventionsstudie, welche die Effektivität von Denosumab als BC-Prävention bei BRCA-Mutations-Trägerinnen untersuchen wird, ist bereits in Planung (BRCA-P-Studie).</p> <h2>PARP-Inhibitoren in der Therapie</h2> <p>Die Effektivität von PARP-Inhibitoren in der Therapie von BRCA-abhängigen Tumoren wurde in den letzten Jahren im Rahmen von verschiedenen Studien beim Brust- und Ovarialkarzinom untersucht. Im Rahmen des SABCS 2016 wurden die Resultate der BROCADE-Studie präsentiert.<sup>7</sup> Es handelt sich um eine Phase-II-Studie, welche die Effektivität und Tolerierbarkeit von Veliparib in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel geprüft hat. Die Patientinnen mit BRCA-positivem metastatischem BC wurden in drei verschiedene Arme randomisiert: Veliparib in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel vs. Carboplatin und Paclitaxel vs. Veliparib und Temozolomid. Insgesamt 196 Patientinnen mit einer nachgewiesenen BRCA-Mutation wurden in dieser dreiarmigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie randomisiert. Die Ergebnisse der zwei Arme Veliparib + Carboplatin + Paclitaxel vs. Placebo + Carboplatin + Paclitaxel wurden präsentiert. Die zusätzliche Verabreichung von Veliparib (median 10 Zyklen) zeigte keine klinisch relevante zusätzliche Toxizität. Statistisch signifikant traten weniger Schmerzen, Fatigue und Schlaflosigkeit im Veliparib-Arm auf (p<0,05) (Tab. 1).<br /> Numerisch zeigte sich eine Verlängerung von PFS und OS im experimentellen Veliparib-Arm (statistisch nicht signifikant; PFS: 14,1 vs. 12,3 Monate; OS: 28,5 vs. 25,0 Monate). Die ORR zeigte ein statistisch signifikantes Ergebnis (77,8 vs. 61,3 % ) zugunsten des Veliparib-Arms.<br /> Diese Studie ist die erste randomisierte Studie, die Effektivität und Tolerierbarkeit der PARP-Inhibitoren in der Kombination mit Carboplatin beim metastasierten, BRCA-positiven Brustkrebs untersuchte. Weitere Phase-III-Studien laufen derzeit (BROCADE 3).</p> <h2>SN-Biopsie nach neoadjuvanter Chemotherapie</h2> <p>Die lokoregionale Therapie des BC war am SABCS 2016 ein Randthema. Trotzdem verdienen es zwei Studien, mit ihren Ergebnissen erwähnt zu werden.<br /> Die französische Gruppe um Classe JM hat die Resultate der GANEA-2-Studie präsentiert.<sup>8</sup> Es handelt sich um eine prospektive multizentrische Kohortenstudie über die Sicherheit (Rezidivrate) der SN-Biopsie nach neoadjuvanter CTX bei Patientinnen mit einem T1–T3-, N<sup>+</sup>- oder N<sup>–</sup>-BC. Zwischen 2010 und 2014 wurden 587 Patientinnen aus 17 französischen Zentren, welche eine neoadjuvante CTX erhielten, in die Studie eingeschlossen. Bei allen Patientinnen waren vor der neoadjuvanten CTX ein axilläres Staging mittels US und beim Verdacht auf positive LK eine Feinnadelbiopsie durchgeführt worden. Nach der neoadjuvanten CTX gab es folgendes Prozedere:</p> <ul> <li>Bei N<sup>+</sup> prätherapeutisch wurden eine SN-Biopsie und eine axilläre Dissektion durchgeführt.</li> <li>Bei N<sup>–</sup> prätherapeutisch wurde eine SN-Biopsie durchgeführt; im Fall einer Mikro- (n=54) oder Makrometastase (n=86) in der SN-Biopsie wurde in weiterer Folge eine axilläre Dissektion durchgeführt (n=128).</li> <li>Bei negativer SN-Biopsie (75 % , n=430/570) war die Durchführung einer axillären Dissektion nicht obligat (in 14 Fällen wurde eine axilläre Dissektion durchgeführt).</li> <li>Bei nicht darstellbarem SN (17/587) nach der neoadjuvanten CTX wurde ebenfalls eine axilläre Dissektion durchgeführt.</li> </ul> <p>Die Identifikation von SN war in 97 % (570/587) mit im Durchschnitt zwei entfernten LK möglich. Ein Follow-up von 2,3 Jahren (0,5–5,6 Jahre) war für 399 Patientinnen mit negativer SN-Biopsie nach der neoadjuvanten CTX und ohne durchgeführte axilläre Dissektion möglich. Die 3-Jahres-OS-Rate betrug 97,8 % (94,9– 99,1), die DFS-Rate 94,8 % (91,0–97,1 % ). Ein Rezidiv wurde bei 15 Patientinnen diagnostiziert, jedoch nur ein axilläres Rezidiv. Diese Studie bestätigt die bereits in vielen Zentren gelebte Praxis: Eine SNBiopsie nach neoadjuvanter CTX bei Patientinnen mit prätherapeutisch negativem LK-Status (US ± Feinnadelbiopsie) ist machbar und sicher.</p> <h2>Strahlentherapie und Brustrekonstruktion</h2> <p>Die Aktualität des Themas und die steigenden Zahlen von Brustrekonstruktionen nach einer Mastektomie haben dazu geführt, dass folgende Studie für Aufsehen gesorgt hat. Jagsi R vom Memorial Sloan Kettering Cancer Centre in New York präsentierte die Ergebnisse der bis dato größten prospektiven multizentrischen Studie über den Effekt von Strahlentherapie (PMRT) auf die Brustrekonstruktion, MROC („Mastectomy Reconstruction Outcomes Consortium“).<sup>9</sup> Primäres Ziel war die Erfassung von Komplikationen (Infektion, Hämatome etc.) und der subjektiven Zufriedenheit der Patientinnen mit der Rekonstruktion ein Jahr postoperativ, abhängig von der Art der Rekonstruktion (Implantate vs. autologes Gewebe) und durchgeführter PMRT.<br /> Zwischen 2012 und 2015 wurden die Daten von insgesamt 2014 Patientinnen aus 11 Zentren analysiert, welche eine Rekonstruktion nach einer Mastektomie hatten. 553 Patientinnen erhielten eine PMRT, bei 1461 Patientinnen war eine PMRT nicht notwendig. Bei den Patientinnen, welche eine PMRT hatten, wurde die Sofortrekonstruktion statistisch signifikant seltener durchgeführt (82,6 % vs. 95,6 % , p<0,001) und es wurde öfter eine Rekonstruktion mit autologem Gewebe durchgeführt (38,3 % autologes Gewebe vs. 25,1 % Implantatrekonstruktion; p<0,001).<br /> Die Komplikationsrate ein Jahr postoperativ betrug 28,8 % in der Gruppe mit der PMRT und 22,3 % in der Gruppe ohne PMRT. Zwei Jahre postoperativ stieg die Komplikationsrate auf insgesamt 34,1 % in der PMRT-Gruppe und auf 22,5 % in der Nicht-PMRT-Gruppe. Die Patientinnen mit einer Implantatsrekonstruktion und PMRT hatten eine statistisch signifikant höhere Komplikationsrate im Vergleich zu der Gruppe ohne PMRT und Implantatsrekonstruktion (38,9 % vs. 21,8 % ; p<0,001).<br /> Im Gegensatz zu den Implantatrekonstruktionen zeigte PMRT keinen negativen Effekt auf die Rekonstruktion mittels autologen Gewebes. Die Komplikationsrate in der PMRT- vs. Nicht-PMRT-Gruppe war ähnlich (25,6 % vs. 28,3 % ). Die subjektive Zufriedenheit der Patientinnen und Satisfaktion mit der Rekonstruktion – erfasst mit BREAST-Q – zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen verschiedenen Arten der Rekonstruktion (autolog vs. Implantat) bzw. PMRT vs. kein PMRT. Numerisch jedoch zeigt sich ein Trend eines besseren subjektiven Outcomes in der Gruppe der Patientinnen mit autologer Rekonstruktion, die PMRT erhielten, im Vergleich zu jenen mit Implantatrekonstruktion, welche ebenfalls eine PMRT hatten.<br /> Die Studie zeigt eine hohe Komplikationsrate in der Gruppe der Patientinnen, die eine PMRT und eine Rekonstruktion mit Implantat hatten. In diesen Fällen soll eine genaue Aufklärung der Patientin in Hinblick auf die höhere Komplikationsrate erfolgen und eine Entscheidung für oder gegen die Rekonstruktion mit dem Implantat unter Einbeziehung der Patientin getroffen werden.</p> <div id="fazit"> <h2>Fazit</h2> <ul> <li>In einer Studie an 60 000 BC-Patientinnen wurden 12 mit BC assoziierte genetische Mutationen gefunden. BRCA1, BRCA2 und PALB2 zeigten eine hohe Assoziation mit BC (RR >5,0). Neue Gene sind u.a.: ATM, RAD50, NF1, MSH6, BARD1, BRIP1, CHECK2 (RR >2,0).</li> <li>In BRCA1- und BRCA2-positiven BC ist eine biallelische Inaktivierung des Wildtyps BRCA (fast) immer vorhanden, bei BRCA-positivem BC ist dies ein späteres (subklonales) Ereignis. Eine klonale somatische Mutation von TP53 und/oder anderen Tumorsuppressorgenen findet bei BRCA1-positivem BC vorher statt und macht damit die darauf folgende biallelische Inaktivierung von BRCA1 möglich.</li> <li>Die POSH-Studie zeigte, dass Patientinnen =40 Jahren mit BRCA1-positivem TNBC nach 5 Jahren ein statistisch signifikant längeres OS haben, verglichen mit BRCA1-negativem TNBC (83,51 % vs. 71,50 % ; p=0,006).</li> <li>In der Tumorgenese des BRCAabhängigen BC spielen RANKpositive luminale Progenitorzellen eine wesentliche Rolle und stellen möglicherweise ein Target für die Therapie dar.</li> <li>Die GANEA-2-Studie bestätigte, dass eine SN-Biopsie nach neoadjuvanter CTX bei Patientinnen mit prätherapeutisch negativem LKStatus machbar und sicher ist.</li> <li>Die MROC-Studie zeigte eine hohe Komplikationsrate in der Gruppe der Patientinnen, die eine PMRT und eine Rekonstruktion mit Implantat hatten.</li> </ul> </div></p>
<p class="article-footer">
<a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a>
<div class="collapse" id="collapseLiteratur">
<p><strong>1</strong> Couch FJ et al: Breast cancer risks associated with mutations in cancer predisposition genes identified by clinical genetic testing of 60 000 breast cancer patients. SABCS 2016, S2-01 <strong>2</strong> NCCN Guidelines, Version 2.2017, Genetic/ Familian High Risk Assessment: Breast and Ovarian Cancer <strong>3</strong> Burke KA et al: The landscape of somatic genetic alterations in BRCA1 and BRCA2 breast cancers. SABCS 2016, S2-02 <strong>4</strong> Martins FC et al: Evolutionary pathways in BRCA1-associated breast tumors. Cancer Discov 2012; 2(6): 503-11 <strong>5</strong> Eccles DM et al: Does BRCA status affect outcome in young breast cancer patients? Results from the prospective study of outcomes in sporadic and hereditary breast cancer (POSH). SABCS 2016, S2-03 <strong>6</strong> Lindeman GJ et al: RANK ligand as a target for breast cancer prevention in BRCA1 mutation carriers. SABCS 2016, S2- 04 <strong>7</strong> Han HS et al: Efficacy and tolerability of veliparib (V; ABT-888) in combination with carboplatin (C) and paclitaxel (P) vs placebo (Plc)+C/P in patients (pts) with BRCA1 or BRCA2 mutations and metastatic breast cancer: a randomized, phase 2 study. SABCS 2016, S2-05 <strong>8</strong> Classe JM et al: Sentinel node detection after neoadjuvant chemotherapy in patients without previous axillary node involvement (GANEA 2 trial): follow-up of a prospective multi-institutional cohort. DABCS 2016, S2-07 <strong>9</strong> Jagsi R et al: Impact of radiotherapy on complications and patient-reported satisfaction with breast reconstruction: findings from the prospective multicenter MROC study. SABCS 2016, S3-07</p>
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</p>
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