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Die wichtigsten Daten vom ASCO 2019 zum Melanom

Onkologie | Dermatologie
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Leading Opinions
28. November 2019
Interview-Partner:
Univ.-Prof. Priv.-Doz. Dr. Erika Richtig

Universitätsklinik für Dermatologie und Venerologie<br> Medizinische Universität Graz<br> E-Mail: erika.richtig@medunigraz.at

Interview geführt von:
Dr. Nicole Leitner

<p class="article-intro">Fast 40 000 Teilnehmer aus über 100 Nationen fanden sich auch dieses Jahr wieder in Chicago ein, um die Ergebnisse der aktuellsten onkologischen Studien zu diskutieren. Wir sprachen mit Univ.-Prof. Dr. Erika Richtig über einige der spannendsten Studien, die zum Melanom präsentiert wurden.</p> <hr /> <p class="article-content"><p><strong>Welche Neuigkeiten gab es beim ASCO zur adjuvanten Therapie von Melanompatienten im Stadium III?</strong><br /> <strong>E. Richtig:</strong> Bei der adjuvanten Therapie wurde viel dar&uuml;ber diskutiert, welche Patienten wirklich von der Behandlung profitieren. Wie Melinda L. Yoshak<sup>1</sup> in ihrer Pr&auml;sentation erw&auml;hnte, profitieren Melanompatienten im Stadium IIIB oder h&ouml;her wahrscheinlich von der Immuntherapie und Dabrafenib plus Trametinib. Bei der Behandlung von Patienten im Stadium IIIA gab es Diskussionen: Aufgrund der Studienlage ist f&uuml;r Patienten in diesem Stadium derzeit noch nicht gekl&auml;rt, ob sie &uuml;berhaupt von einer adjuvanten Therapie profitieren, denn alle Zulassungsstudien wurden mit einer Tumorlast von &uuml;ber 1 mm im Sentinellymphknoten durchgef&uuml;hrt.<br /> Eine Phase-II-Studie aus Br&uuml;ssel untersuchte niedrig dosiertes Nivolumab mit oder ohne niedrig dosiertes Ipilimumab als adjuvante Therapie nach Resektion bei Melanompatienten.<sup>2</sup> In Kohorte A wurde 50 mg Ipilimumab plus 10 mg Nivolumab als fixe Dosis verabreicht, in Kohorte B 10 mg Nivolumab. Die Rekrutierung in Kohorte B wurde allerdings vorzeitig durch die EMA-Zulassung von Nivolumab im adjuvanten Setting geschlossen. Aus den Ergebnissen l&auml;sst sich vermuten, dass geringere Dosen des PD-1-Inhibitors ausreichend sind, wobei diese Schlussfolgerung nat&uuml;rlich nicht aus der Phase-II-Studie gezogen werden kann. Es ist jedenfalls ein interessanter Ansatz.<br /> Ebenfalls im adjuvanten Setting wurde ein Update der Phase-III-Studie E1609 pr&auml;sentiert, die Ipilimumab (3 oder 10 mg/kg) im Vergleich zu hoch dosiertem Interferon-&alpha;2b (IFN-&alpha;2b) bei resezierten Hochrisiko-Melanompatienten untersuchte.<sup>3</sup> In Bezug auf rezidivfreies &Uuml;berleben (RFS) gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen IFN- &alpha;2b und den beiden Ipilimumab-Dosierungen. Beim Gesamt&uuml;berleben zeigte sich allerdings ein signifikanter Unterschied zum Vorteil von Ipilimumab (3 mg/kg) im Vergleich zur IFN-Gruppe (HR: 0,78; p = 0,044).<br /> Die vierte interessante Studie kam aus Australien unter Wiener Beteiligung: Die multizentrische Studie untersuchte Melanompatienten, die unter adjuvanter PD-1-Antik&ouml;rper-Therapie progredient wurden.<sup>4</sup> Gemeinsam wurden retrospektiv 147 Patienten auf die darauffolgenden Therapien analysiert. Die vorangegangenen PD-1-Antik&ouml;rper-Therapien waren entweder mit Nivolumab (43 % ), Pembrolizumab (29 % ), Nivolumab + Ipilimumab (15 % ) oder Nivolumab &plusmn; Ipilimumab (14 % ) durchgef&uuml;hrt worden. 71 % der Patienten wurden w&auml;hrend der adjuvanten PD-1-Antik&ouml;rper-Therapie progredient, 29 % nach der Therapie. Von jenen Patienten, die unter einer adjuvanten PD-1-Antik&ouml;rper- Therapie progredient wurden, sprach keiner auf eine darauffolgende Anti-PD-1-Therapie an. Auch wenn die Fallzahlen der Studie nur sehr klein sind, deutet dies doch darauf hin, dass diese Option in dieser Patientengruppe nicht als Folgetherapie infrage kommt. Bei jenen Patienten, die nach der adjuvanten PD-1-Antik&ouml;rper-Therapie einen Relaps erlitten und nochmals einen PD-1-Antik&ouml;rper erhielten, zeigten hingegen 40 % der Patienten ein Ansprechen; allerdings war auch hier die untersuchte Population sehr klein.</p> <p><strong>Gab es auch spannende Daten zur adjuvanten Therapie bei Melanompatienten im Stadium II?</strong><br /> <strong>E. Richtig:</strong> Bei Patienten im Stadium IIB oder IIC haben wir derzeit nur Interferon als Behandlungsm&ouml;glichkeit und auch am ASCO-Kongress wurde nicht viel Neues pr&auml;sentiert. Es wurde jedoch eine Studie angek&uuml;ndigt, die in dieser Patientenpopulation Pembrolizumab versus Placebo untersuchen wird (MK3475-716/ KEYNOTE-716).<sup>1</sup> Weitere Studien sind ebenfalls in Planung.</p> <p><strong>Was waren aus Ihrer Sicht die wichtigsten Studien, die zur neoadjuvanten Therapie vorgestellt wurden?</strong><br /> <strong>E. Richtig:</strong> Prof. Reinhard Dummer pr&auml;sentierte die Ergebnisse einer Phase-II-Studie, die den neoadjuvanten Einsatz von Talimogene Laherparepvec (T-VEC) bei resezierbaren Stadium IIIB&ndash;IVM1a-Melanompatienten untersuchte.<sup>5</sup> Die Patienten wurden 1 : 1 randomisiert und entweder mit oder ohne vorherige intral&auml;sionale T-VEC-Verabreichung einer chirurgischen Resektion unterzogen. In dem Behandlungsarm mit T-VEC wurden bei 22,8 % der Patienten komplette pathologische Remissionen beobachtet. Auch das rezidivfreie &Uuml;berleben war in der T-VEC-Gruppe besser als in der Gruppe mit alleiniger Resektion (HR: 0,73; p = 0,048). Beim Gesamt&uuml;berleben zeigte sich ein Trend zugunsten der neoadjuvanten T-VEC-Therapie, der allerdings statistisch nicht signifikant war (HR: 0,47; p = 0,076).<br /> Generell l&auml;sst sich feststellen, dass derzeit die Behandlung mehr in Richtung der neoadjuvanten Therapie geht. Dies hat bereits die OpACIN-neo-Studie gezeigt, die in drei verschiedenen Armen neoadjuvantes Ipilimumab und Nivolumab testete.<sup>6</sup> In allen drei Gruppen konnten gute radiologische und pathologische Ansprechraten erzielt werden, wobei im Behandlungsarm mit 1 mg/kg Ipilimumab plus 3 mg/kg Nivolumab das Toxizit&auml;tsprofil am vorteilhaftesten war. Im rezidivfreien &Uuml;berleben zeigte sich, dass Patienten, die ein pathologisches Ansprechen aufweisen, sehr gute Chancen haben, dass kein Relaps mehr auftritt.<br /> Eine weitere Studie hat den Zusammenhang von pathologischer Remission und rezidivfreiem &Uuml;berleben unter neoadjuvanter Immun- oder zielgerichteter Therapie untersucht.<sup>7</sup> Es konnte gezeigt werden, dass alle Patienten (100 % ) unter neoadjuvanter Immuntherapie, die ein komplettes pathologisches Ansprechen zeigten, nach einem Follow-up von 33 Monaten noch keinen Relaps aufwiesen &ndash; bei der zielgerichteten Therapie waren es nach 2 Jahren 78 % der Patienten (Abb. 1).</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Leading Opinions_Onko_1906_Weblinks_lo_onko_1906_s75_abb1_richtig.jpg" alt="" width="800" height="314" /></p> <p><strong>Bei Melanompatienten im Stadium IV gibt es viele Diskussionen, ob Immunoder zielgerichtete Therapien zum Einsatz kommen sollen. Gab es hierzu interessante Studien?</strong><br /> <strong>E. Richtig:</strong> Hierzu gab es auch am ASCO Diskussionen. Ryan Sullivan hat in seinem Vortrag darauf hingewiesen, dass Patienten, die auf eine PD-1-Antik&ouml;rper- Therapie gut ansprechen, das beste Outcome haben.<sup>8</sup> Patienten, die zuerst eine zielgerichtete und dann eine PD-1-Antik&ouml;rper-Therapie erhalten, weisen ein intermedi&auml;res Outcome auf. Jene Patienten, die schlecht auf die PD-1-Antik&ouml;rper- Therapie ansprechen, haben auch unter darauffolgender zielgerichteter Therapie ein schlechtes Outcome &ndash; wobei die zielgerichtete Therapie nach der Immuntherapie in diesem Fall relativ toxisch und wenig effektiv ist.</p> <p><strong>Es gab zahlreiche Studienupdates am ASCO-Kongress &ndash; welche waren f&uuml;r Sie relevant?</strong><br /> <strong>E. Richtig:</strong> Die 5-Jahres-Daten von Dabrafenib plus Trametinib bei Patienten mit <em>BRAF<sup>V600</sup></em>-Mutation bei nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom wurden pr&auml;sentiert.<sup>9</sup> Hier l&auml;sst sich anhand der Daten zum progressionsfreien &Uuml;berleben (PFS) und OS kein Unterschied nach 4 bzw. 5 Jahren feststellen, weil sich ein Plateau bildet. Jene Patienten, die normale Laktat- Dehydrogenase(LDH)-Level aufweisen und weniger als drei Organmetastasen haben, schneiden nat&uuml;rlich am besten ab, mit einer 5-Jahres-PFS-Rate von 31 % .<br /> Auch ein Update zur Phase-III-Studie COLUMBUS wurde pr&auml;sentiert, die Encorafenib plus Binimetinib versus Vemurafenib versus Encorafenib alleine bei Melanompatienten mit <em>BRAF<sup>V600</sup></em>-Mutation untersucht.<sup>10</sup> Die 4-Jahres-Daten ergaben eine PFS-Rate von 25 % versus 12 % (Encorafenib plus Binimetinib versus Vemurafenib) und eine OS-Rate von 39 % versus 25 % (Abb. 2). Auch hier scheint sich nach 4 Jahren ein Plateau zu bilden.<br /> Georgina Long pr&auml;sentierte ein Update der KEYNOTE-029-Studie, die den Einsatz von Pembrolizumab und relativ niedrig dosiertem Ipilimumab (50 mg Q6W oder 100 mg Q12W) kombiniert.<sup>11</sup> Die Therapie zeigte gute Ansprech- und Krankheitskontrollraten. Die PFS-Raten nach 12 Monaten waren in der Patientengruppe mit 100 mg Ipilimumab 82 % und in der Gruppe mit 50 mg 65 % . Die OS-Raten waren nach 12 Monaten vergleichbar (94 % bzw. 90 % ). Die niedriger dosierte Ipilimumab-Kombination mit Pembrolizumab scheint also sehr gut zu wirken. Die h&ouml;her dosierte Kombination scheint zwar etwas effektiver, aber auch toxischer zu sein.<br /> Eine weitere interessante Studie war die COMBI-i-Studie, in der der PD-1-Antik&ouml;rper Spartalizumab in Kombination mit Dabrafenib und Trametinib ebenfalls bei fortgeschrittenen Melanompatienten mit <em>BRAF<sup>V600</sup></em>-Mutation getestet wurde.<sup>12</sup> Es konnte eine CR-Rate von 42 % beobachtet werden. Das sind nat&uuml;rlich noch sehr pr&auml;limin&auml;re, aber sehr spannende Daten.<br /> Eine Studie zur Salvage-Therapie im metastasierten Setting nach Therapieversagen eines PD-1-Antik&ouml;rpers pr&auml;sentierte Michael Weichenthal.13 In vier unterschiedlichen Gruppen erhielten die Patienten folgende Therapien: (1) Ipilimumab, (2) Nivolumab + Ipilimumab (3) BRAF/MEK-Inhibitor-Rechallenge (Dabrafenib/Trametinib, Vemurafenib/ Cobimetinib, Encorafenib/Binimetinib) oder (4) andere Regime (z. B. Chemotherapie, T-VEC, TKI). Patienten, die <em>BRAF<sup>V600</sup></em>- mutiert waren, mussten zuvor bereits eine BRAF/MEK-Inhibitor-Therapie erhalten haben. Sowohl progressionsfreies als auch Gesamt&uuml;berleben waren unter der Kombination Nivolumab + Ipilimumab am l&auml;ngsten (medianes PFS: 3,4 Monate; HR: 0,63; p = 0,02 und medianes OS: 15,6 Monate; HR: 0,66; p = 0,07) (Abb. 3). Ipilimumab alleine war hingegen relativ unwirksam. Der Nachteil dieser Studie ist allerdings, dass sie f&uuml;r <em>BRAF</em>-mutierte Patienten als Voraussetzung hatte, dass alle Patienten zuvor schon einen BRAF/MEK-Inhibitor erhalten hatten.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Leading Opinions_Onko_1906_Weblinks_lo_onko_1906_s76_abb2_richtig.jpg" alt="" width="550" height="384" /></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Leading Opinions_Onko_1906_Weblinks_lo_onko_1906_s78_abb3_richtig.jpg" alt="" width="550" height="408" /></p> <p><strong>Am diesj&auml;hrigen ASCO-Kongress wurden Daten von HIV-positiven Krebspatienten gezeigt &ndash; was gibt es hier zu berichten?</strong><br /> <strong>E. Richtig:</strong> Dazu gab es eine sehr interessante Phase-II-Studie mit dem PD-L1-Antik&ouml;rper Durvalumab bei HIV1-infizierten Patienten.<sup>14</sup> Das Wichtige bei diesen Patienten ist, dass sie w&auml;hrend der Krebsbehandlung mit ihrer HIV-Therapie gut abgedeckt sind. 20 Patienten mit soliden Tumoren, darunter auch Melanompatienten, wurden unter der Durvalumab-Therapie ausgewertet. Bei 20 % der Patienten wurde eine partielle Remission beobachtet, bei 25 % eine stabile Erkrankung. Das mediane OS betrug 9,2 Monate, das mediane PFS 2,4 Monate. Dies ist zwar eine kleine Studie, aber die Ansprechraten sind bei der Patientenpopulation sehr ermutigend.</p> <p><strong>Gab es auch wichtige Ergebnisse zu den uvealen Melanomen?</strong><br /> <strong>E. Richtig:</strong> Hier m&ouml;chte ich eine Phase- II-Studie erw&auml;hnen, die Ipilimumab plus Nivolumab bei Patienten mit metastasiertem uvealem Melanom analysierte.<sup>15</sup> In dieser Studie wurde eine Gesamtansprechrate von 17 % beobachtet, ein medianes PFS von 6,3 Monaten und ein medianes OS von 19,1 Monaten. Dies sind zwar ebenfalls Daten aus kleinen Studiengruppen, aber sie geben Hoffnung f&uuml;r die Zukunft.<br /> Ausserdem gab es eine spannende Phase-I-Studie mit Tebentafusp (IMCgp100).<sup>16</sup> Dieses Fusionsprotein dockt auf der einen Seite bei der Tumorzelle an und hat auf der anderen Seite einen Anti-CD3-Rezeptor f&uuml;r die Effektorfunktion. Die Ergebnisse waren sehr gut: Die 1-Jahres-PFS-Rate belief sich auf 31,6 % , die 1-Jahres OS-Rate auf 74 % . Das mediane PFS war nach einem medianen Follow-up von 19,1 Monaten noch nicht erreicht.</p> <p><strong>Wie sieht&rsquo;s mit den mukosalen Melanomen aus?</strong><br /> <strong>E. Richtig:</strong> Eine randomisierte Phase- II-Studie untersuchte bei Patienten mit fortgeschrittenem mukosalem Melanom in der Erstlinie Bevacizumab in Kombination mit Carboplatin plus Paclitaxel.<sup>17</sup> Im Vergleich zu Carboplatin plus Paclitaxel plus Placebo war sowohl das mediane PFS als auch das mediane OS signifikant verl&auml;ngert (medianes PFS: 4,9 vs. 3,2 Monate; p = 0,00031 und medianes OS: 13,7 Monate vs. 9,1 Monate; p = 0,016).</p> <p><strong>Gab es auch Pr&auml;sentationen zu neuen Substanzen?</strong><br /> <strong>E. Richtig:</strong> Eine Phase-I-Studie testete MK-4166, einen Antik&ouml;rper gegen GITR (Glukokortikoid-induzierter Tumornekrosefaktor-Rezeptor).<sup>18</sup> Die Patienten erhielten entweder eine MK-4166-Monotherapie oder eine Kombination aus MK4166 mit Pembrolizumab. In der Dosis-Eskalationskohorte wurde nur im Kombinationsarm ein Gesamtansprechen beobachtet (ORR: 8,9 % ), wobei nur Patienten, die zuvor noch keinen Checkpoint-Inhibitor erhielten, ein Ansprechen zeigten. In Kombination mit Pembrolizumab wird MK-4166 also in Zukunft m&ouml;glicherweise eine hoffnungsvolle Option.</p> <p><strong><em>Vielen Dank f&uuml;r das Gespr&auml;ch!</em></strong></p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Yushak ML: When is observation appropriate for resected stage II or III melanoma? ASCO 2019, Education Session <strong>2</strong> Schwarze JK et al.: A sequential dual cohort phase II clinical trial on adjuvant low-dose nivolumab with or without low-dose ipilimumab as adjuvant therapy following the resection of melanoma macrometastases (MM). ASCO 2019, Abstr. #9585 <strong>3</strong> Tarhini AA et al.: United States Intergroup E1609: a phase III randomized study of adjuvant ipilimumab (3 or 10 mg/kg) versus high-dose interferon-&alpha;2b for resected high-risk melanoma. ASCO 2019, Abstr. #9504 <strong>4</strong> Owen CN et al.: A multicenter analysis of melanoma recurrence following adjuvant anti-PD1 therapy. ASCO 2019, Abstr. #9502 <strong>5</strong> Dummer R et al.: One-year (yr) recurrence-free survival (RFS) from a randomized, open label phase II study of neoadjuvant (neo) talimogene laherparepvec (T-VEC) plus surgery (surgx) versus surgx for resectable stage IIIBIVM1a melanoma (MEL). ASCO 2019, Abstr. #9520 <strong>6</strong> Rozeman EA et al.: OpACIN-neo &ndash; a multicenter phase 2 study to identify the optimal neo-adjuvant combination scheme of ipilimumab (IPI) and nivolumab (NIVO). ESMO 2018; Abstr. #LBA42 <strong>7</strong> Menzies AM et al.: Pathological response and survival with neoadjuvant therapy in melanoma: a pooled analysis from the International Neoadjuvant Melanoma Consortium (INMC). ASCO 2019, Abstr. #9503 <strong>8</strong> Sullivan RJ: Debate: Immunotherapy targeted therapy versus immunotherapy sequencing &ndash; immunotherapy sequencing should be frontline. ASCO 2019, Education Session <strong>9</strong> Nathan PD et al.: Five-year analysis on the long-term effects of dabrafenib plus trametinib (D + T) in patients with BRAF V600- mutant unresectable or metastatic melanoma. ASCO 2019, Abstr. #9507 <strong>10</strong> Liszkay G et al.: Update on overall survival in COLUMBUS: a randomized phase III trial of encorafenib (ENCO) plus binimetinib (BINI) versus vemurafenib (VEM) or ENCO in patients with BRAF V600&ndash;mutant melanoma. ASCO 2019, Abstr. #9512 <strong>11</strong> Long GV et al.: Standard-dose pembrolizumab (pembro) plus alternate-dose ipilimumab (ipi) in advanced melanoma: initial analysis of KEYNOTE- 029 cohort 1C. ASCO 2019, Abstr. #9514 <strong>12</strong> Long GV et al.: The anti&ndash;PD-1 antibody spartalizumab (S) in combination with dabrafenib (D) and trametinib (T) in previously untreated patients (pts) with advanced BRAF V600&ndash;mutant melanoma: updated efficacy and safety from parts 1 and 2 of COMBI-i. ASCO 2019, Abstr. #9531 <strong>13</strong> Weichenthal M et al.: Salvage therapy after failure from anti-PD-1 single agent treatment: a study by the German ADOReg melanoma registry. ASCO 2019, Abstr. #9505 <strong>14</strong> Gonzalez-Cao M et al.: Phase II study of durvalumab (MEDI4736) in cancer patients HIV-1-infected. ASCO 2019, Abstr. #2501 <strong>15</strong> Pelster M et al.: Phase II study of ipilimumab and nivolumab (ipi/nivo) in metastatic uveal melanoma (UM). ASCO 2019, Abstr. #9522 <strong>16</strong> Orloff M: What is available for the treatment of uveal/mucosal melanoma? ASCO 2019, Education Session <strong>17</strong> Yan X et al.: A randomized phase II study evaluating the activity of bevacizumab in combination with carboplatin plus paclitaxel in patients with previously untreated advanced mucosal melanoma (NCT02023710). ASCO 2019, Abstr. #9521 <strong>18</strong> Papadopoulos KP et al.: Phase 1 study of MK-4166, an anti-human glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor (GITR) antibody, as monotherapy or with pembrolizumab (pembro) in patients (pts) with advanced solid tumors. ASCO 2019, Abstr. #9509</p> </div> </p>
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