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Die HLH bei Erwachsenen: Konsensus zu Diagnostik und Therapie
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<p class="article-intro">Die HLH ist eine Zytokinsturmerkrankung mit klinischer Überlappung zur Sepsis. Als seltenes Syndrom immunsupprimierter und onkologischer Patienten bleibt sie oft unerkannt, bei hoher Letalität. Die Histiocyte Society (HS) hat ein internationales Konsensuspapier publiziert, welches die gegenwärtige Evidenz für strukturierte Diagnostik und Therapie zusammenstellt.<sup>1</sup></p>
<hr />
<p class="article-content"><p>Die HLH, auch bekannt als hämophagozytisches Syndrom, galt in der Erwachsenenmedizin lange Zeit als spezifisch pädiatrisches Immundefektsyndrom. Wegen der Manifestation der primär hereditären HLH im Säuglingsalter wurde eine evidenzbasierte Therapie in der pädiatrischen Studiengruppe der HS HLH-1994 und HLH-2004 systematisch entwickelt und als Standard etabliert.<sup>2–5</sup> Die zunehmende Bedeutung der HLH in den Bereichen Infektiologie, Hämatologie und Onkologie, Rheumatologie und Intensivmedizin der Erwachsenenmedizin führte dazu, dass die pädiatrische Evidenz auf erwachsene Patienten zuweilen unkritisch übertragen wurde, ohne die pathophysiologischen Besonderheiten der verschiedenen Patientengruppen zu berücksichtigen. Dies verursacht nicht selten erhebliche Morbidität und durch Therapie- bedingte Verschleierung der zumeist sekundär erworbenen Ursache der HLH im Erwachsenenalter eine hohe Rate von Therapieversagen.<sup>6</sup> Das „steering committee“ der HS hat daher eine interdisziplinäre Expertengruppe, zusammengesetzt aus Pädiatern, Hämatologen, Immunologen, Genetikern, Rheumatologen und Intensivmedizinern, beauftragt, den aktuellen Stand der Erkenntnis und die Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie der HLH im Erwachsenenalter im Rahmen von Consensus-Empfehlungen zusammenzustellen.<sup>1</sup><br /> 15 Statements, unterlegt mit der aktuellen Datenlage, wurden publiziert. Sie sollen im Folgenden näher erläutert werden.</p> <h2>Statement 1</h2> <p>Primäre und sekundäre HLH, inklusive des Makrophagenaktivierungssyndroms (MAS-HLH), sind hyperferritinämische, hyperinflammatorische Syndrome mit einer gemeinsamen Endstrecke, aber unterschiedlichen pathogenetischen Ursachen. Familiäre und syndromale Immundefektsyndrome verursachen meist in der Kindheit, in der Regel Infekt-getriggert, schwere HLH mit der Notwendigkeit der intensiven immunmodulierenden Chemotherapie und häufig konsolidierenden allogenen Stammzelltransplantation (Allo-SZT). Dagegen ist die HLH im Erwachsenenalter meist erworben durch prolongierte Immunsuppression, okkulte Malignome oder Erkrankungen aus dem rheumatologischen Formenkreis (MAS-HLH). Diese sehr variable Pathogenese verlangt angepasste diagnostische Algorithmen und gezielte Behandlung der Triggererkrankung (beispielsweise Therapie eines malignen Lymphoms).<sup>7</sup></p> <h2>Statement 2</h2> <p>Die HLH bedarf einer intensiven Suche nach der zugrunde liegenden Erkrankung. Auch wenn aus vitaler Indikation die HLHTherapie eingeleitet werden muss, ist die Suche nach der auslösenden Erkrankung fortzusetzen.<br /> Die HLH trifft Patienten aller Altersstufen. Je älter die Patienten werden, desto häufiger finden sich – wenn auch durch die Hyperinflammation verzögert – maligne hämatologische Erkrankungen, in der Regel maligne Lymphome.</p> <h2>Statement 3</h2> <p>Die Diagnose der HLH erwachsener Patienten sollte anhand der pädiatrisch definierten HLH-2004-Kriterien erfolgen (Tab. 1). Dabei sind die klinische Einschätzung und die eingehende Erhebung der Vorgeschichte von zentraler Bedeutung.<br /> „Red flag“ diagnostischer Marker ist ein ungewöhnlich hoher Ferritinwert. Nicht selten finden sich Werte über 10 000 μg/l. Obgleich hohe Ferritinwerte in der Hämatologie nach Transfusion oder bei Hämolyse keine Seltenheit sind, spricht die Kombination mit einer schweren Fiebererkrankung und einer ungewöhnlichen Dynamik des Ferritinanstieges dafür, gezielt nach einer HLH zu fahnden. Hierbei ist die frühzeitige Erhebung des löslichen Interleukin-2-Rezeptors (sIL2-R, sCD25) als Marker für Lymphoproliferation von hoher Bedeutung.<sup>8</sup> Der Kliniker sollte darauf achten, dass die Patientenproben im Labor in den linearen Messbereich verdünnt werden, um für die Therapie verlässliche Baseline-Werte für das Therapieansprechen zur Verfügung zu haben. Die Angabe „> 7500 μg/l“ ist für das klinische Management nicht ausreichend.<br /><br /></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Jatros_Onko_1907_Weblinks_s16_tab1.jpg" alt="" width="650" /></p> <h2>Statement 4</h2> <p>Tests für den Nachweis genetischer HLH sind die funktionelle Analyse der Lymphozytenzytotoxizität und gezielte genetische Diagnostik. Diese Testverfahren sind nützlich zum Erkennen einer genetischen Prädisposition, ausstehende Testergebnisse haben aber keine Relevanz für akute Therapieentscheidungen.</p> <p>Genetische Diagnostik ist nicht grundsätzlich empfohlen, sollte aber bei jungen Patienten (Epstein-Barr-Virus[EBV]-Infektion junger Männer), Patienten mit V. a. syndromale Immundefekte (z. B. Albinismus), auffälliger Familienanamnese und HLH ohne nachweisbare Triggererkrankung durchgeführt werden.<sup>9 </sup></p> <h2>Statement 5</h2> <p>Lymphome als versteckte Triggererkrankungen sind häufig schwierig zu detektieren. Die Nutzung der Positronen- Emissions-Tomografie (PET), wiederholte Biopsien (Knochenmark, Haut, Leber, Milz) und die Einbeziehung von Referenz- Pathologen sind empfohlen.</p> <h2>Statement 6–8</h2> <p>Die Behandlungskomponenten des HLH-94-Protokolls (Etoposid, Dexamethason und Ciclosporin A) sind hochwirksam in der Behandlung der Hyperinflammation. Die sehr unterschiedlichen Verläufe und Schweregrade der Erkrankung bedürfen individueller Therapieintensität. Neben der gezielten Suppression der Hyperinflammation muss insbesondere die zugrunde liegende Erkrankung spezifisch behandelt werden. <br />Sekundäre Infektionen sind Ursache hoher Therapie-assoziierter Morbidität und laufen Gefahr, fälschlicherweise als HLHRezidiv fehlinterpretiert zu werden.</p> <h2>Statement 9</h2> <p>Die HLH bei Patienten mit maligner Grunderkrankung ist entweder das Signalsyndrom für eine neu zu diagnostizierende Krebserkrankung oder die zumeist Infektgetriggerte HLH bei Patienten unter Chemotherapie. <br />Bei paraneoplastischer HLH gilt es, den Patienten durch HLH-gerichtete Immunsuppression behandlungsfähig zu machen (Wiederherstellung der Organfunktion), um dann die maligne Grunderkrankung im Sinne einer Kausaltherapie zu behandeln. Bei Infekt-getriggerter HLH nach Chemotherapie ist Zurückhaltung bezüglich Etoposid geboten, hier sind kurze Kortikosteroid-Stöße (CS), ggf. kombiniert mit immunmodulierender Gabe polyvalenter Immunglobuline (IVIG), empfohlen.<sup>10 </sup></p> <h2>Statement 10</h2> <p>Virale Infektionen, insbesondere EBV, Cytomegalievirus (CMV), Influenza oder humanes Immundefizienzvirus (HIV), sind übliche HLH-Triggerkrankungen. <br />Die führende Viruserkrankung hierbei ist EBV. Frühe Etoposid-Therapie, ggf. kombiniert mit Rituximab zur Elimination des B-Zellpools der EBV-Replikation, ist für die erfolgreiche Therapie entscheidend.<sup>11</sup> Eine EBV-Polymerase-Kettenreaktion gehört zu den wichtigsten diagnostischen Tests bei neu diagnostizierter HLH.</p> <h2>Statement 11</h2> <p>Infektionen intrazellulärer Erreger wie Tuberkulose, Leishmaniose oder Rickettsiosen mit dem Vollbild einer HLH bedürfen selten einer Etoposid-basierten Therapie. Hier ist die antiinfektive Therapie entscheidend für die Kontrolle der Hyperinflammation. <br />Die viszerale Leishmaniose gilt in den Lehrbüchern als morphologisch im Knochenmark zu diagnostizierende Infektion des retikuloendothelialen Systems. Im deutschen HLH-Register sind einige Patienten erfasst, bei welchen die morphologische Diagnostik falsch negativ ausfiel (Birndt et al., in review). Ähnliche Fallberichte gibt es in der Pädiatrie.<sup>12</sup> PCR-Diagnostik aus dem Knochenmark ist daher dringlich empfohlen. Insbesondere Anwohner des Mittelmeerraumes, Heimkehrer aus dieser Region und Migranten gelten als Risikokollektiv.</p> <h2>Statement 12</h2> <p>Die Salvagetherapie der rezidivierten/ refraktären (r/r) HLH bedarf einer Intensivierung mit kombinierter Chemotherapie und bei Erreichen einer Remission und einem adäquaten Performancestatus einer konsolidierenden Allo-SZT.<br /> Bei primärer HLH des Kindes- und Jugendalters liegt das primäre Therapieversagen in den HLH-94- und HLH-2004-Studien bei 20–30 %. Für Patienten mit primärer HLH ist nun mit Emapalumab ein Interferon-γ-Antikörper FDA-zugelassen, welcher als erste HLH-spezifische Therapie mit „Fast track“-Zulassung auf dem Boden einer Phase-II/III-Studie mit 34 behandelten Patienten verfügbar ist.<sup>13</sup> Nach Versagen der HLH-gerichteten Induktionstherapie erwachsener Patienten mit sekundärer HLH ist eine Anthrazyklin- basierte Salvagetherapie aus der chinesischen HLH-Studiengruppe mit einer Gesamtansprechrate von 75 % und einer kompletten Remissionsrate von 27 % etabliert (DEP[Doxorubicin, Etoposid und Methylprednisolon]-Protokoll).<sup>14</sup> Mittlerweile häufen sich Fallberichte mit effektiver Hemmung des Zytokinsturms durch den Januskinase1/2(Jak1/2)-Tyrosinkinaseinhibitor Ruxolitinib in einer Dosierung zwischen 2 x 10 bis 2 x 15 mg/Tag als Off- Label-Therapie und gut verträgliche Möglichkeit, die Zeit bis zur Allo-SZT zu überbrücken.<sup>15, 16</sup></p> <h2>Statement 13</h2> <p>Bei kritisch kranken Patienten auf einer Intensivstation mit persistierendem Fieber, Zytopenien und Splenomegalie, insbesondere bei Patienten mit Sepsis-ähnlichen Krankheitsbildern und/oder Entwicklung eines Multiorganversagens, sollte unmittelbar eine HLH-gerichtete Diagnostik initiiert werden.<br />Die klinische Überlappung von HLH/ MAS-HLH und Sepsis führt dazu, dass diese Patienten auf Intensivstationen mit der Diagnose „Sepsis“ unerkannt bleiben.<sup>17</sup> Der Arbeitskreis Intensivmedizin der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie ( DGHO)/Österreichischen Gesellschaft für Hämatologie & Medizinische Onkologie (OeGHO) hat in seinem Konsensuspapier zur Intensivmedizin onkologischer Patienten daher auch empfohlen, bei onkologischen und immunsupprimierten Patienten das Routinelabor um Ferritin, Triglyzeride, Fibrinogen und sIL2-R zu ergänzen.<sup>18</sup> Je nach Gesamtsituation ist auch eine Knochenmarkbiopsie durchzuführen. Rasche Immunsuppression, Gabe von IVIG in therapeutischer Dosierung und ggf. Notfalltherapie mit Etoposid bedürfen enger Abstimmung zwischen Intensivmedizinern und Hämatologen.</p> <h2>Statement 14</h2> <p>Die Behandlung von Patienten mit MAS-HLH unterscheidet sich aufgrund der differenziellen Pathogenese von der kanonischen HLH-Therapie. Die HLH der Patienten mit Autoimmunerkrankungen wie Lupus oder rheumatischer Polyarthritis wird historisch Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) genannt. In der aktuellen Klassifikation der HS wurde die Terminologie in MAS-HLH umgewandelt, um dieser einheitlichen Endstrecke mit Endorgan-schädigendem Zytokinsturm wie bei HLH Rechnung zu tragen.<sup>19</sup> Ebenfalls auf dieser Endstrecke finden sich Patienten mit Inflammasom-Erkrankungen wie dem Morbus Still („adult onset Still’s disease“, AOSD) oder den „NLR family CARD domain-containing protein 4“(NLRC4)-mutierten Erkrankungen.<sup>20</sup> Hoch dosiertes Methylprednisolon in einer Anfangsdosierung von 1g/d über 3 bis 5 Tage, bei Versagen Ciclosporin A oder mit zunehmender Evidenzlage Anakinra in einer modifzierten Dosierung von 2–6 mg/kg, eskaliert bis 10 mg/kg verteilt auf 2 Einzelgaben zeigen das unterschiedliche Vorgehen. Letztlich gilt jedoch auch hier Etoposid in einer Dosierung von 10–50 mg/m<sup>2</sup> als hochwirksame Salvage-Option.<sup>1 </sup></p> <h2>Statement 15</h2> <p>Immuntherapie mit bispezifischen Antikörpern, Checkpoint-Antikörpern, „chimären Antigenrezeptor“(CAR)-T-Zellen oder Allo-SZT können einen iatrogenen Zytokinsturm bis zur HLH induzieren, welcher einer spezifischen HLH-gerichteten Therapie bedarf. <br />Bei Therapie mit dem bispezifischen Antikörper Blinatumomab oder mit CART- Zellen ist der gegen IL-6 gerichtete Antikörper Tocilizumab als „Antidot“ des Zytokinsturms bereits gut etabliert.<sup>21, 22</sup> Zunehmend Beachtung findet auch die iatrogene HLH in Zusammenhang mit immunonkologischer Therapie mit Checkpoint- Inhibitoren.<sup>23</sup> Absetzen der Therapie, Immunsuppression mit CS, ggf. Einsatz von Etoposid sind individuell nach Schweregrad zu entscheiden.</p> <div id="fazit"> <h2>Fazit</h2> <p>Die HLH im Erwachsenenalter ist ein sehr heterogenes syndromales Krankheitsbild, welches zur Kontrolle der aberranten Immunaktivierung mit drohendem Multiorganversagen rascher Immunsuppression zur Unterbindung der verursachenden Grunderkrankung häufig unter laufender Therapie intensiver Diagnostik und schließlich krankheitsspezifischer Therapie bedarf (Abb. 1). Interdisziplinäre Abstimmung und Konsultation bei HLH-Referenzzentren sowie Registermeldung zur Erfassung dieses zunehmend besser verstandenen Krankheitsbildes sind empfohlen (z. B. unter <a href="http://www.hlh-registry.org)">www.hlh-registry.org)</a>.<br /><br /></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Jatros_Onko_1907_Weblinks_s16_abb1.jpg" alt="" width="922" height="906" /></p> </div></p>
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<p><strong>1</strong> La Rosée P et al.: Recommendations for the management of hemophagocytic lymphohistiocytosis in adults. Blood 2019; 133(23): 2465-77 <strong>2</strong> Henter JI et al.: HLH- 2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediat Blood Cancer 2007; 48(2): 124-31 <strong>3</strong> Trottestam H et al.: Chemoimmunotherapy for hemophagocytic lymphohistiocytosis: long-term results of the HLH-94 treatment protocol. Blood 2011; 118(17): 4577-84 <strong>4</strong> Bergsten E et al.: Confirmed efficacy of etoposide and dexamethasone in HLH treatment: long-term results of the cooperative HLH- 2004 study. Blood 2017; 130(25): 2728-38 <strong>5</strong> Ehl S et al.: Recommendations for the use of etoposide-based therapy and bone marrow transplantation for the treatment of HLH: consensus statements by the hlh steering committee of the histiocyte society. J Allergy Clin Immunol Pract 2018; 6(5): 1508-17 <strong>6</strong> Arca M et al.: Prognostic factors of early death in a cohort of 162 adult haemophagocytic syndrome: impact of triggering disease and early treatment with etoposide. Br J Haematol 2015; 168(1): 63-8 <strong>7</strong> La Rosée P: Treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis in adults. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2015; 2015: 190-6 <strong>8</strong> Hayden A et al.: Soluble interleukin-2 receptor is a sensitive diagnostic test in adult HLH. Blood advances 2017; 1(26): 2529-34 <strong>9</strong> Lehmberg K, Ehl S: Diagnostic evaluation of patients with suspected haemophagocytic lymphohistiocytosis. Br J Haematol 2013; 160(3): 275-87 <strong>10</strong> Delavigne K et al.: Hemophagocytic syndrome in patients with acute myeloid leukemia undergoing intensive chemotherapy. Haematologica 2014; 99(3): 474-80 <strong>11</strong> Chellapandian D et al.: Treatment of Epstein Barr virus-induced haemophagocytic lymphohistiocytosis with rituximab-containing chemo-immunotherapeutic regimens. Br J Haematol 2013; 162(3): 376-82 <strong>12</strong> Bode SF et al.: Hemophagocytic lymphohistiocytosis in imported pediatric visceral leishmaniasis in a nonendemic area. J Pediatr 2014; 165(1): 147-53.e1 <strong>13</strong> Vallurupalli M, Berliner N: Emapalumab for the treatment of relapsed/refractory hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood 2019; 134(21): 1783-6 <strong>14</strong> Wang Y et al.: Multi-center study of combination DEP regimen as a salvage therapy for adult refractory hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood 2015; 126(19): 2186-92 <strong>15</strong> Ahmed A et al.: Ruxolitinib in adult patients with secondary haemophagocytic lymphohistiocytosis: an open-label, single-centre, pilot trial. Lancet Haematol 2019; 6(12): e630-7 <strong>16</strong> Wang J et al.: Ruxolitinib for refractory/ relapsed hemophagocytic lymphohistiocytosis. Haematologica 2019; [E-pub ahead of print] <strong>17</strong> Lachmann G et al.: Hemophagocytic lymphohistiocytosis: potentially underdiagnosed in intensive care units. Shock 2018; 50(2): 149-55 <strong>18</strong> Kiehl MG et al.: Consensus statement for cancer patients requiring intensive care support. Annals Hematol 2018; 97(7): 1271-82 <strong>19</strong> Emile JF et al.: Revised classification of histiocytoses and neoplasms of the macrophage-dendritic cell lineages. Blood 2016; 127(22): 2672-81 <strong>20</strong> Schulert GS, Canna SW: Convergent pathways of the hyperferritinemic syndromes. Int Immunol 2018; 30(5): 195-203 <strong>21</strong> Neelapu SS et al.: Chimeric antigen receptor T-cell therapy - assessment and management of toxicities. Nat Rev Clin Oncol 2018; 15(1): 47-62 <strong>22</strong> Teachey DT et al.: Cytokine release syndrome after blinatumomab treatment related to abnormal macrophage activation and ameliorated with cytokine- directed therapy. Blood 2013; 121(26): 5154-7 <strong>23</strong> Laderian B et al.: Association of hemophagocytic lymphohistiocytosis and programmed death 1 checkpoint inhibitors. J Thorac Oncol 2019; 14(4): e77-8 <strong>24</strong> Ravelli A et al.: Macrophage activation syndrome as part of systemic juvenile idiopathic arthritis: diagnosis, genetics, pathophysiology and treatment. Genes Immun 2012; 13(4): 289-98</p>
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