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Panel Discussion am San Antonio Breast Cancer Symposium 2019

«Das ist eine Substanz, die wir uns wünschen»

Onkologie | Gynäkologie & Geburtshilfe
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Leading Opinions
05. März 2020
Bericht:
Dr. med. Thomas Ferber

<p class="article-intro">Das San Antonio Breast Cancer Meeting 2019 hat wieder einige Highlights zur Behandlung des Mammakarzinoms hervorgebracht. Ein Panel* diskutierte die Ergebnisse dieser Konferenz aus Schweizer Sicht und verriet, welche Folgen die neusten Daten aus San Antonio für die tägliche klinische Praxis haben können. Hier eine Auswahl der diskutierten Studien.</p> <hr /> <p class="article-content"><p>Intensiv diskutierte das Panel die Studien zur Immuntherapie, insbesondere die randomisierte KEYNOTE-522-Studie, welche die neoadjuvante Chemotherapie beim tripelnegativen Mammakarzinom in Hinsicht auf die Frage gepr&uuml;ft hat, ob eine zus&auml;tzliche Gabe von Pembrolizumab die Rate an pathologisch kompletten Remissionen (pCR) erh&ouml;ht.<sup>1</sup> Die Resultate sind aus Michael Schwitters Sicht beeindruckend: &laquo;Es sind zwar fr&uuml;he Resultate, aber dass die pCR-Rate von 50 % auf 65 % verbessert wird, das finde ich doch relevant.&raquo;<br /> Es gab noch eine zweite Studie, die italienische NeoTRIPaPDL1, die ein &auml;hnliches Design hatte.<sup>2</sup> Hier wurde aber neoadjuvant Carboplatin/Taxol ohne das Anthrazyklin gegeben und es wurden im Vergleich zu KEYNOTE-522 auch deutlich weniger PD-L1-positive Patienten eingeschlossen. Diese Studie zeigte keinen Benefit.<br /> F&uuml;r Andreas M&uuml;ller ist in beiden Studien sichtbar, dass die PD-L1-Positivit&auml;t die pCR-Rate durch die Immuntherapie nicht erh&ouml;ht hat, hingegen war sie prognostisch f&uuml;r die pCR-Rate insgesamt, unabh&auml;ngig von der Immuntherapie.</p> <h2>&laquo;Da muss man sicher noch selektionieren&raquo;</h2> <p>Salome Riniker gibt zu bedenken, dass die unterschiedlichen Ergebnisse auch mit der Form der Chemotherapie zusammenh&auml;ngen und wahrscheinlich f&uuml;r die pCR relevant sein k&ouml;nnten: &laquo;Die italienische Studie hat die Anthrazykline erst danach gegeben. Das kann man nicht ... es wurde weniger Chemotherapie verabreicht.&raquo; Das ist auch f&uuml;r M&uuml;ller wahrscheinlich bedeutsam, weil die Anthrazykline die Immunogenit&auml;t von Tumoren erh&ouml;hen.<br /> Es stellt sich f&uuml;r Riniker die Frage, welche Patientinnen eine so starke Therapie brauchen, auch in der adjuvanten Situation &ndash; angesichts der Nebenwirkungen, beispielsweise auf die Schilddr&uuml;se, die im Heilungsfall relevant sind: &laquo;Da muss man sicher noch selektionieren, bei welchen Patienten eine so starke Therapie eingesetzt werden soll.&raquo;<br /> M&uuml;ller stellt die Frage: &laquo;Wer wird n&auml;chsten Montag bei tripelnegativen Patientinnen, die eine neoadjuvante Therapie brauchen, einen Antrag auf Kostengutsprache f&uuml;r Pembrolizumab stellen?&raquo; F&uuml;r Knauer w&auml;re eine hohe Tumorbelastung relevant, ein fortgeschrittenes Stadium, der Wunsch nach einem starken Ansprechen. Riniker f&uuml;hrt Hochrisikopatientinnen an und M&uuml;ller reichen schon Risikopatientinnen: &laquo;Zum Vergleich: Die neoadjuvante Therapie mit Pertuzumab haben wir aufgrund von wesentlich weniger stabilen Daten begonnen, als wir hier f&uuml;r die Immuntherapie vorliegen haben, und in die Community aufgenommen. &raquo;</p> <h2>Gutes neoadjuvantes Ansprechen: Chirurgie obsolet?</h2> <p>F&uuml;r Michael Knauer besonders interessant war eine chirurgische Session, in der es mehr oder weniger darum ging, ob bei sehr gutem neoadjuvantem Ansprechen die chirurgische Therapie zur&uuml;ckgefahren werden kann. Es wurden mehrere Studien pr&auml;sentiert, die mit Biopsien versucht hatten, eine pCR vorherzusagen. Allerdings wurde in allen Studien auch noch operiert, um die Falsch-negativ-Rate dieser Biopsien zu bestimmen. Knauer: &laquo;Allesamt waren die Studien negativ. Sie haben ihre gesteckten Ziele nicht erreicht. Das war uns bekannt. Trotzdem ist es entt&auml;uschend, dass alle diese Studien in die gleiche Richtung zeigen.&raquo; Bei der deutschen RESPONDER-Studie mit fast 400 Patientinnen lag die Falsch-negativ-Rate nach Vakuumbiopsie immer noch bei 18 % .<sup>3</sup> Eine weitere gepoolte Analyse mit 166 Patientinnen ergab eine Falsch-negativ-Rate von 18,7 % .<sup>4</sup> Interessant war die Fokussierung auf eine Subgruppe, beispielsweise tripelnegative und HER2-positive Tumoren, wo h&ouml;here pCR-Raten erzielt werden, wenn mehr Vakuumbiopsien vorgenommen werden. Die ENERGY-Studie mit knapp 100 Patientinnen hatte nur 50 % Sensitivit&auml;t.<sup>5</sup> Auch die niederl&auml;ndische Studie MICRA, in die sehr hohe Erwartungen gesetzt wurden, produzierte eine Falsch-negativ-Rate von 37 % .<sup>6</sup> Knauer: &laquo;Wir k&ouml;nnen also sicher nicht morgen oder am Montag dazu &uuml;bergehen, auf die Chirurgie zu verzichten. Selbst das MRI alleine war hier keine gute Vorhersage. Es gibt derzeit kein Instrument, um die pCR verl&auml;sslich vorherzusagen.&raquo;</p> <h2>PEARL negativ</h2> <p>Weitere Ergebnisse kamen, so Thomas Ruhstaller, von den Studien zu den CDK4/6-Inhibitoren, wobei schon viel am ASCO und am ESMO gezeigt worden war. Am SABCS wurde eine Zweitlinienbehandlung bei metastasierten Aromataseinhibitor(AI)-resistenten Patientinnen vorgestellt. Dabei wurde randomisiert eine orale Chemotherapie mit Capecitabin versus Exemestan und Palbociclib verglichen.<sup>7</sup> Ruhstaller: &laquo;Diese Studie &ndash; wir wussten das eigentlich schon vorher &ndash; war negativ. Es konnte nicht gezeigt werden, dass der CDK4/6-Inhibitor mit AI besser ist als die Chemotherapie, weder beim progressionsfreien &Uuml;berleben (PFS) noch beim Gesamt&uuml;berleben (OS).&raquo; Auch bei Tumoren mit Wildtyp-<em>ESR1</em> gab es f&uuml;r Ruhstaller &uuml;berraschenderweise absolut keinen Unterschied.</p> <h2>&laquo;Das ist eine Substanz, die wir uns w&uuml;nschen&raquo;</h2> <p>Riniker war sehr beeindruckt von den Resultaten bei HER2-positiven, stark vorbehandelten metastasierten Mammakarzinomen. Es wurden in zwei Studien sehr erfreuliche und gute Daten gezeigt: zun&auml;chst in der HER2CLIMB-Studie, bei der der Tyrosinkinase- Inhibitor Tucatinib in Kombination mit Trastuzumab (Herceptin&reg;) und Capecitabin untersucht wurde.<sup>8</sup> In HER- 2CLIMB gab es auch zum Teil unbehandelte ZNS-Metastasen. In der Gruppe mit Tucatinib lag die Ansprechrate bei 41 % versus 23 % beim PFS und das mediane OS wurde nicht erreicht. Tucatinib wird relativ gut toleriert und daher war auch die Therapiedauer aufgrund der guten Ansprache verh&auml;ltnism&auml;ssig lange. Diarrh&ouml;, eine bekannte Nebenwirkung bei Tyrosinkinase-Inhibitoren, trat nicht bei vielen Patientinnen auf. Riniker: &laquo;Das ist eine Substanz, von der wir uns w&uuml;nschen, sie zur Verf&uuml;gung zu haben.&raquo;</p> <h2>Zweifellos wirksame Substanz mit problematischer Nebenwirkung</h2> <p>Eine weitere Pr&auml;sentation, die Riniker beeindruckte, war die DESTINY-Breast- Studie mit dem Antik&ouml;rper-Wirkstoff-Konjugat Trastuzumab Deruxtecan.<sup>9</sup> Phase- I-Studien ergaben bereits sehr gute Resultate bei Patientinnen mit HER2-positivem Brustkrebs, aber auch bei Brustkrebspatientinnen mit geringem HER2. Die vorliegende Phase-II-Studie bei stark vorbehandelten Patientinnen zeigte ein sehr gutes Ansprechen mit einer Krankheitskontrollrate von 79 % und einer sehr langen Ansprechdauer von 14,5 Monaten. Neben Nausea und H&auml;matotoxizit&auml;t traten erstaunlicherweise bei einigen Frauen interstitielle Pneumonien auf, die sogar zu Todesf&auml;llen f&uuml;hrten. Riniker: &laquo;Ich denke, das ist ein heikler Punkt, der gut beachtet werden muss, damit bei Lungenproblemen die Therapie fr&uuml;hzeitig gestoppt werden kann, um mit Steroiden zu behandeln. Da werden wir noch Erfahrung sammeln m&uuml;ssen.&raquo; Dazu M&uuml;ller: &laquo;Eine zweifellos wirksame Substanz mit einer problematischen Nebenwirkung, deren Handling wir lernen m&uuml;ssen.&raquo;</p> <h2>Patientinnen ohne Lymphknotenbefall brauchen adjuvant kein Pertuzumab</h2> <p>Weiter wurde ein Update der APHINITY- Studie nach sechs Jahren Follow-up gezeigt.<sup>10</sup> Die Rate des &Uuml;berlebens ohne invasive Erkrankung (IDFS) war im Pertuzumab- Arm um 4,5 % h&ouml;her bei nodalpositiven Patientinnen. Dieser Unterschied im PFS war sowohl bei hormonrezeptorpositiven als auch hormonrezeptornegativen Patientinnen vorhanden. Hingegen WAR der Unterschied bei nodalnegativen Patientinnen praktisch nicht sichtbar. M&uuml;ller dazu: &laquo;Wer wird ab Montag nodalpositiven Patientinnen Pertuzumab geben? Adjuvant?&raquo; Dazu Ruhstaller: &laquo;Wir geben es ja fast nicht mehr adjuvant. Diese Indikation wird nat&uuml;rlich immer schmaler.&raquo;M&uuml;ller gibt zu bedenken, dass es die &uuml;berraschend nodalpositiven Patientinnen noch gibt: &laquo;Die werden wir immer wieder haben. Ich denke, sobald wir eine &uuml;berraschend nodalpositive Patientin haben, sollten wir Perztuzumab geben.&raquo; F&uuml;r Knauer betrifft es diejenigen, die auf die neoadjuvante Therapie mit Doppelblockade nicht ausreichend ansprechen. Auch bei diesen Patientinnen wird es die Diskussion geben, ob man die Therapie doppelt weiterf&uuml;hren soll. M&uuml;ller abschliessend: &laquo;Hingegen brauchen Patientinnen ohne Lymphknotenbefall adjuvant kein Pertuzumab, sie profitieren davon nicht.&raquo;</p> <h2>Extendierte endokrine Therapie nur bei h&ouml;herem Risiko</h2> <p>F&uuml;r die Studie NSABP B-42 wurde ein 10-Jahres-Follow-up vorgestellt.<sup>11</sup> Es geht um die adjuvante endokrine Therapie im Stadium I bis IIIa, und zwar um die erweiterte endokrine Therapie nach f&uuml;nf Jahren AI oder mindestens zwei bis drei Jahren AI. Tamoxifen war auch erlaubt f&uuml;r zwei bis drei Jahre, und dann f&uuml;r f&uuml;nf Jahre eine Behandlung mit AI. Sehr konstant kann beobachtet werden, dass der Unterschied im DFS 4 % betr&auml;gt. Dazu Ruhstaller: &laquo;Das wussten wir schon. Aber interessant ist nat&uuml;rlich die Untergruppe, in diesem Fall sind es vor allem die nodalpositiven Patienten, die profitieren, vor allem die, die zu Beginn Tamoxifen erhalten haben.&raquo;<br /> F&uuml;r M&uuml;ller ist allerdings bedeutsam, dass die heutigen Patientinnen eine bessere Prognose haben als diejenigen aus fr&uuml;heren Studien, wie beispielsweise BIG 1-98 oder NSABP B-42: &laquo;Unsere Patientinnen haben absolut ein geringeres Risiko. Es ist etwa ein Viertel geringer als damals. Das heisst, der Benefit von Interventionen ist automatisch auch geringer. Und der ohnehin schon geringe Benefit von der extendierten adjuvanten endokrinen Therapie wird noch einmal um ein Viertel kleiner. Und f&uuml;r mich ist die Schlussfolgerung: Wir sollten strikt die extendierte endokrine Therapie nur bei Patientinnen mit h&ouml;herem Risiko, vor allem bei nodalpositiven Patientinnen, anwenden.&raquo;</p> <h2>Es m&uuml;sste eine separate Studie f&uuml;r unter 50-J&auml;hrige gemacht werden</h2> <p>Das war f&uuml;r Knauer das Stichwort, zur Diskussion der Auswertung mit dem validierten CTS5-Score (gratis online verf&uuml;gbar unter cts5-calculator.com) &uuml;berzugehen. Dieser Score wurde von Ivana Sestak in der TAILORx-Studie angewandt, in der mit 3,8 % relativ wenig Fernmetastasen in der High-Risk-Gruppe beobachtet wurden. <sup>12</sup> In der Low-/Intermediate-Risk- Gruppe waren es 3,1 % . Knauer: &laquo;Insgesamt bleibt dieser Score prognostisch, aber noch deutlicher ist dies bei den &uuml;ber 50-J&auml;hrigen. Das bedeutet, dass wir das Alter mehr in unsere Berechnungen einbeziehen m&uuml;ssen: ob es hier einen Unterschied im Nutzen gibt oder nicht.&raquo;<br /> Beim Vergleich der MINDACT-Studie mit TAILORx wurde festgestellt, dass das Alter ein Risikofaktor ist und dass der Nutzen einer Chemotherapie nicht g&auml;nzlich ausgeschlossen werden kann.<sup>13</sup> Dieser wurde quantifiziert mit 3 % Unterschied in der Rate des fernmetastasenfreien &Uuml;berlebens (93 % versus 96 % ). Bei den &uuml;ber 50-J&auml;hrigen gab es allerdings keinen Unterschied mehr. Somit sind f&uuml;r Knauer TAILORx und MINDACT nicht dazu geeignet, diesen Unterschied auszuschliessen: &laquo;Hier m&uuml;sste eine separate Studie f&uuml;r unter 50-J&auml;hrige gemacht werden, was aber nat&uuml;rlich relativ schwierig ist, weil diese Studien sehr aufwendig sind.&raquo;</p> <h2>Adjuvantes Capecitabin ohne Zusatznutzen bei HR+-Patientinnen</h2> <p>Am SABCS wurde eine Metaanalyse zum Einsatz von adjuvantem Capecitabin vorgestellt.<sup>14</sup> Sie konnte einen kleinen Benefit beim Gesamt&uuml;berleben f&uuml;r Patientinnen unter Therapie mit Capecitabin zeigen. Die Metaanalyse baut haupts&auml;chlich auf zwei positiven Studien auf: CREATE-X, in der vor allem die asiatische Population getestet wurde, und FIN-XX, in die Europ&auml;erinnen eingeschlossen waren.<br /> F&uuml;r M&uuml;ller ist eine wichtige Schlussfolgerung aus dieser Metaanalyse, dass die hormonrezeptorpositiven Patientinnen durch die zus&auml;tzliche Gabe von Capecitabin keinen Zusatznutzen hatten: &laquo;Ich glaube, das hilft uns zu entscheiden, dass eine Capecitabin-Erhaltungstherapie ohne pCR ausschliesslich bei Patientinnen mit hormonrezeptornegativem Karzinom durchgef&uuml;hrt werden soll.&raquo;</p> <h2>Partielle Brustbestrahlung: Toxizit&auml;t geringer und Kosmetik besser</h2> <p>Abschliessend erw&auml;hnte Knauer noch die partielle Brustbestrahlung. Hierzu wurde ein 10-Jahres-Update zur partiellen Brustbestrahlung gezeigt. Es handelt sich um 520 Patientinnen mit haupts&auml;chlich niedrigem Risiko, die den Einschlusskriterien, wie sie von den europ&auml;ischen und amerikanischen Strahlentherapie-Gesellschaften f&uuml;r die partielle Brustbestrahlung empfohlen werden, entsprachen.<sup>15</sup> Das Lokalrezidivrisiko in der ipsilateralen Brust war minimal erh&ouml;ht, es betrug 3,9 % in 10 Jahren versus 2,6 % , das entspricht 6 F&auml;llen versus 9. Das sei, so Knauer, wirklich wenig. Auch die Rate an lokoregion&auml;ren Rezidiven war nicht massiv erh&ouml;ht, n&auml;mlich von 3,0 auf 3,9 % . Im Brustkrebs-spezifischen &Uuml;berleben gab es &uuml;berhaupt keinen Unterschied. Neu ist, dass die Toxizit&auml;t geringer und das kosmetische Ergebnis besser ist. Es gab immer Bedenken wegen der eingeschr&auml;nkten kosmetischen Resultate, gerade von Studien, die andere Techniken angewendet hatten. Dazu Knauer: &laquo;Aber bei der externen Bestrahlung in dieser Technik waren die kosmetischen Ergebnisse sogar signifikant besser als unter der Ganzbrustbestrahlung.&raquo; F&uuml;r Knauer ist weiter noch erw&auml;hnenswert, dass das Risiko f&uuml;r ein kontralaterales Mammakarzinom anscheinend auch numerisch etwas verkleinert war, wenn nur partiell brustbestrahlt wurde (0,9 % vs. 3,5 % ). &laquo;Dies ist zwar wegen der geringen Fallzahlen kein signifikanter, aber doch numerisch ein gr&ouml;sserer Unterschied. Und darum k&ouml;nnte man schon sagen, dass in dieser Risikogruppe durchaus &uuml;berlegt werden kann, das zum Standard zu erkl&auml;ren&raquo;, so Knauer. Dazu Ruhstaller: &laquo;Wobei es sich um Low-Risk-Patientinnen gehandelt hat, bei denen manchmal auch zu &uuml;berlegen ist &ndash; das war auch eine Frage eines Teilnehmers &ndash;, ob &uuml;berhaupt bestrahlt werden soll.&raquo;</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2020_Leading Opinions_Onko_2001_Weblinks_lo_onko_2001_s13_abb1_ferber.jpg" alt="" width="550" height="338" /></p></p> <p class="article-quelle">Quelle: Expertenmeeting im Rahmen des SABCS am 13. 12. 2019 in San Antonio, Texas, USA. Teilnehmer: PD Dr. med. et scient. med. Michael Knauer, Brustzentrum Ostschweiz, St. Gallen; Moderation: Dr. med. Andreas Müller, Kantonsspital Winterthur; Dr. med. Salome Riniker, Kantonsspital St. Gallen: Prof. Dr. med. Thomas Ruhstaller, Brustzentrum Ostschweiz, St. Gallen; Dr. med. Michael Schwitter, Kantonsspital Graubünden, Chur </p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Schmid P et al.: Keynote-522 study of pembrolizumab + chemotherapy vs placebo + chemotherapy as neoadjuvant treatment, followed by pembrolizumab vs placebo as adjuvant treatment for early triple-negative breast cancer: Pathologic complete response in key subgroups. SABCS 2019, Abstr. #GS3-03 <strong>2</strong> Gianni L et al.: Pathologic complete response (pCR) to neoadjuvant treatment with or without atezolizumab in triple negative, early high-risk and locally advanced breast cancer. NeoTRIPaPDL1 Michelangelo randomized study. SABCS 2019, Abstr. #GS3- 04 <strong>3</strong> Heil J et al.: Diagnosing residual disease and pathologic complete response after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer patients by image-guided vacuum-assisted breast biopsy: Results of a prospective multicenter trial. SABCS 2019, Abstr. #GS5-03 <strong>4</strong> Tasoulis MK et al.: Accuracy of post-neoadjuvant chemotherapy image-guided breast biopsy to predict the presence of residual cancer: A multi-institutional pooled analysis. SABCS 2019, Abstr. #GS5-04<strong> 5</strong> Basik M et al. Primary analysis of NRG-BR005, a phase II trial assessing accuracy of tumor bed biopsies in predicting pathologic complete response (pCR) in patients with clinical/radiological complete response after neoadjuvant chemotherapy (NCT) to explore the feasibility of breast-conserving treatment without surgery. SABCS 2019, Abstr. #GS5-05 <strong>6</strong> Vrancken Peeters MJ et al.: Towards omitting breast surgery in patients with a pathologic complete response after neoadjuvant systemic treatment: interim analysis of the MICRA trial (Minimally Invasive Complete Response Assessment). SABCS 2019, Abstr. #GS5-06 <strong>7</strong> Mart&iacute;n M et al.: Results from PEARL study (GEICAM/2013-02_CECOG/BC.1.3.006): A phase 3 trial of Palbociclib (PAL) in combination with endocrine therapy (ET) versus Capecitabine (CAPE) in hormonal receptor (HR)-positive/human epidermal growth factor receptor (HER) 2-negative metastatic breast cancer (MBC) patients (pts) whose disease progressed on aromatase inhibitors (AIs). SABCS 2019, Abstr. #GS2-07 <strong>8</strong> Murthy R et al.: Tucatinib vs placebo, both combined with capecitabine and trastuzumab, for patients with pretreated HER2- positive metastatic breast cancer with and without brain metastases (HER2CLIMB). SABCS 2019, Abstr. #GS1-01 <strong>9</strong> Krop IE et al.: [Fam-] trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201a) in subjects with HER2-positive metastatic breast cancer previously treated with T-DM1: A phase 2, multicenter, open-label study (DESTINY-Breast01 SABCS 2019, Abstr. #GS1-03<strong> 10</strong> Piccart M et al.: Interim overall survival analysis of APHINITY (BIG 4-11): A randomized multicenter, double-blind, placebo-controlled trial comparing chemotherapy plus trastuzumab plus pertuzumab versus chemotherapy plus trastuzumab plus placebo as adjuvant therapy in patients with operable HER2-positive early breast cancer. SABCS 2019, Abstr. #GS1-04 <strong>11</strong> Mamounas EP et al.: Ten-year results from NRG Oncology/ NSABP B-42: A randomized, double-blinded, placebocontrolled clinical trial of extended adjuvant endocrine therapy with letrozole (L) in postmenopausal women with hormone-receptor+ breast cancer (BC) who have completed previous adjuvant therapy with an aromatase inhibitor (AI). SABCS 2019, Abstr. #GS3-01 <strong>12</strong> Sestak I et al.: Validation of the clinical treatment score post 5 years (CTS5) in women with hormone-receptor positive, HER2-negative, node-negative disease from the TAILORx study. SABCS 2019, Abstr. #GS3-03 <strong>13</strong> Piccart MJ et al.: Should age be integrated together with clinical and genomic risk for adjuvant chemotherapy decision in early luminal breast cancer? MINDACT results compared to those of TAILOR-X. SABCS 2019, Abstr. #GS4-05 <strong>14</strong> van Mackelenbergh M et al.: Effects of capecitabine as part of neo-/adjuvant chemotherapy. A meta-analysis of individual patient data from 12 randomized trials including 15,457 patients. SABCS 2019, Abstr. #GS1-07 <strong>15</strong> Meattini I et al.: Accelerated partial breast or whole breast irradiation after breast conservation surgery for patients with early breast cancer: 10-year follow up results of the APBI IMRT Florence randomized phase 3 trial. SABCS 2019, Abstr. #GS4-06</p> </div> </p>
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