Neue Möglichkeiten mit Biologika

Am FOMF Allergologie Update Refresher beleuchtete PD Dr. med. Oliver Fuchs, Chefarzt für Allergologie und Co-Leiter am Zentrum für Dermatologie und Allergologie des Luzerner Kantonsspitals, die Behandlung der chronischen Rhinosinusitis mit nasaler Polypose (CRSwNP) aus allergologischer Sicht.

Für die CRSwNP gibt es ganz unterschiedliche Behandlungsmöglichkeiten. Etwa die tägliche Nasenspülung, Kortikosteroide oder die endoskopische Sinus-Chirurgie. Vor wenigen Jahren ist eine neue Möglichkeit hinzugekommen: Biologika.¹ Auf diesen setzte der Allergologe Fuchs in seinem Vortrag den Fokus. An seiner Klinik hätten sie ein multidisziplinäres Board für CRSwNP zusammengestellt, erzählte er. «Die Allergologie wird insbesondere dann beigezogen, wenn Betroffene mit Biologika behandelt werden», so Fuchs weiter.

Eine umfassende Metaanalyse von 2025 aus 20 Ländern und mit über 237 Millionen Teilnehmenden kam zu dem Schluss, dass global 8,71% der Bevölkerung an einer chronischen Rhinosinusitis (CRS) leiden. Bei 0,65% besteht zudem eine nasale Polypose. Eine höhere Prävalenz wurde bei Menschen festgestellt, die rauchen, Asthma, Diabetes, Ekzeme oder eine Septumdeviation haben, sowie bei jenen, die adipös sind. Hinzu kommt: Weltweit nehmen die Fälle von CRS zu.² Ob es sich dabei um eine tatsächliche Zunahme der Krankheit handelt oder ob lediglich mehr Diagnosen gestellt würden, sei nicht ganz klar, sagte Fuchs. «Wahrscheinlich ist es eine Mischung aus mehreren Gründen», vermutete er.

Warum sich heutzutage bei so vielen Personen im Erwachsenenalter eine CRS entwickelt, ist bislang nicht abschliessend erforscht. Eine Langzeitstudie aus Tasmanien konnte aber zeigen, dass das Auftreten einer CRS mit frühkindlichen Risikofaktoren assoziiert ist. Die Studie begleitete über 8000 Schulkinder über Jahre hinweg – fast die Hälfte von ihnen bis ins 53. Lebensjahr. Bis zu diesem Zeitpunkt wurde bei 5,8% eine CRS diagnostiziert. Es zeigte sich, dass bei den CRS-Betroffenen gewisse Risiken aus der Kindheit assoziiert werden konnten. Dazu gehörten: häufige Infekte oder Tonsillitiden, Asthma sowie eine ganzjährige allergische Sensibilisierung, etwa mit Hausstaubmilben, Tierhaaren oder Schimmelpilzen.³

Von Anosmie über Entzündungsfaktoren zu Endotypen

Zu den Symptomen einer CRS gehören Gesichtsschmerzen, eingeschränkte Nasenatmung, Rhinorrhö und Riechstörungen.⁴ «Dass Betroffene schlecht riechen können, liegt aber nicht nur daran, dass die Nase verstopft oder durch Polypen obstruiert ist», erklärte Fuchs. «Da steckt mehr dahinter.» Die Ursache des Riechverlusts wurde in einer tierexperimentellen Studie an Mäusen erforscht: Wurde den Tieren intranasal Interleukin 4 (IL-4) verabreicht, so spürten sie versteckte Schokoladestückchen nicht mehr auf. Durch die Gabe von Anti-IL-4-Antikörpern konnte die Anosmie behoben werden. Die Studie zeigt somit, dass der Riechverlust eine direkte immunologische Ursache hat. Bei Menschen mit CRS wird durch die lokale Entzündung der Riechschleimhaut IL-4 produziert, das an die IL-4-Rezeptoren der olfaktorischen Neuronen bindet und damit deren Funktion beeinträchtigt.⁵

IL-4 schränkt aber nicht nur die Riechfähigkeit ein, sondern ist zusammen mit IL-5 und IL-13 ein typischer Trigger des allergischen Phänotyps bei Menschen mit CRS. Die Interleukine werden von «group 2 innate lymphoid cells» (ILC2) und T-Helferzellen des Typs 2 (Th2) ausgeschüttet. Man spricht daher auch von einer Typ-2-Entzündung oder seit einiger Zeit vermehrt von einem T2-Endotyp. Bei diesem Endotyp werden durch die ausgeschütteten Interleukine eosinophile Zellen rekrutiert, Fibrin wird abgelagert und die endotheliale Funktion gestört. Dieser Endotyp wird zudem mit dem Auftreten von nasalen Polypen und allergischen Komorbiditäten assoziiert.⁶

Anders der T1/T3-Endotyp: Dieser Endotyp wird nicht mit einer allergischen Reaktion assoziiert. Die Entzündungsreaktion wird durch IL-17 und Interferon-gamma getriggert, die unter anderem von Th1-Zellen und ILC3 ausgeschüttet werden. Durch die Interleukine werden bei diesem Endotyp neutrophile Zellen rekrutiert und es kommt vermehrt zur Kollagenablagerung, wodurch sich das Gewebe verdickt. Die Endotypen T2 und T1/T3 sind nicht immer eindeutig voneinander unterscheidbar. Die genaue Einteilung ist schwierig, da spezifische Biomarker für eine Diagnose im Klinikalltag bislang fehlen. Manchmal wird daher auch von einem gemischten Endotyp gesprochen.⁶ «Der gemischte Endotyp ist besonders schwierig zu behandeln», sagte Fuchs.

Dennoch: Kennt man den Endotyp einer von CRSwNP betroffenen Person, kann die Behandlung deutlich spezifischer gewählt werden. Bestehen Anzeichen für einen T2-Endotyp, so eröffnet sich die Möglichkeit, mit der neusten Therapieoption zu behandeln – mit Biologika.

Biologika – was, wie, wann?

Biologika blockieren die Wirkung spezifischer proinflammatorischer Zytokine, wie etwa IL-4, IL-5, IL-13, oder auch den Immunglobulin-Subtyp IgE. Diese dominieren beim Endotyp T2. Indem die Faktoren neutralisiert werden, wird die Immunantwort abgeschwächt und die chronische Entzündung klingt ab. Bei Patient:innen mit Endotyp T2 werden Biologika daher heute vermehrt als spezifische Therapieoption bei CRSwNP eingesetzt.¹

Die beiden Fachgremien EUFOREA (European Forum for Research and Education in Allergy and Airway Diseases) und EPOS (European Position Paper on Chronic Rhinosinusitis and Nasal Polyps) haben 2023 zusammen eine Publikation verfasst, die als Leitlinie in der Behandlung der CRSwNP gilt. Die Leitlinie empfiehlt, dass Biologika die klassischen Behandlungsoptionen bei schwerer, unkontrollierter CRSwNP ergänzen können.¹ Wann genau eine Behandlung mit Biologika indiziert ist, wird gemäss EUFOREA/EPOS mittels klar definierter Kriterien festgelegt (Abb. 1). Das Vorliegen beidseitiger Polypen bei Patient:innen, die bereits eine endoskopische Sinus-Chirurgie hatten, ist die Grundbedingung für die Indikationsstellung gemäss der europäischen Leitlinie. Ferner müssen drei von fünf Kriterien erfüllt sein, wie etwa die Evidenz eines T2-Endotyps, eine signifikante Beeinträchtigung der Lebensqualität oder die Diagnose eines komorbiden Asthmas.⁷

In der Schweiz sind vier Biologika zur Behandlung von CRSwNP zugelassen: Tezepelumab (Anti-TSLP, «thymic stromal lymphopoietin»), Dupilumab (Anti-IL-4/IL-13), Mepolizumab (Anti-IL-5) und Omalizumab (Anti-IgE). Die Biologika haben auch eine Zulassung für andere Indikationen, wie beispielsweise Asthma, atopische Dermatitis oder chronische spontane Urtikaria. Gemeinsam haben die Zulassungen der vier Biologika, dass eine vorgängige Dauertherapie mit intranasalen Kortikosteroiden und eine unzureichende Krankheitskontrolle vorausgesetzt wird. Ferner erfordern die Zulassungen je nach Arzneistoff zusätzlich eine vorangehende Therapie mit systemischen Kortikosteroiden oder eine endoskopische Sinus-Chirurgie.⁸

Biologika werden nur so lange eingesetzt, wie sich dies durch ein positives Ansprechen begründen lässt. Die EUFOREA/EPOS-Leitlinie gibt daher einen Kriterienkatalog für das Ansprechen von Biologika bei CRSwNP vor. Zu den Ansprechkriterien gehören: das Zurückgehen der nasalen Polypen, ein reduzierter Bedarf an oralen Kortikosteroiden, eine verbesserte Lebensqualität, besseres Riechvermögen und weniger Last durch Komorbiditäten. Das Ansprechen wird jeweils nach sechs beziehungsweise zwölf Monaten unter Therapie evaluiert.⁷

Real-World-Evidenz

Wie aber sieht nun die wissenschaftliche Evidenz für die Behandlung der CRSwNP mit Biologika aus? Eine prospektive Studie der Universitätsklinik Florenz untersuchte die Ansprechrate unter Therapie mit Dupilumab gegenüber jener unter endoskopischer Sinus-Chirurgie bei 47 Patient:innen mit schwerer CRSwNP. Die Zuteilung der Therapie erfolgte nach Patientenpräferenz. Es zeigte sich, dass Patient:innen der Dupilumab-Gruppe vermehrt Allergien aufwiesen und mehr Sinus-Operationen hinter sich hatten als die Vergleichsgruppe. Und dennoch war der Effekt der beiden Therapien vergleichbar. Obschon mit einer Sinus-Chirurgie kurzfristig die Krankheitslast abnahm, stieg sie über die Zeit bei vielen Teilnehmenden wieder an. Im Gegensatz dazu zeigten Patient:innen unter Dupilumab eine kontinuierliche Verbesserung oder Stabilisierung der Symptome.⁹

Auch eine Registerstudie mit über 700 Teilnehmenden aus sechs europäischen Zentren zeigte die Wirksamkeit von Dupilumab auf. Gemessen wurden die Ansprechkriterien gemäss der EUFOREA/EPOS-Leitlinie. Die Studie zeigte, dass sich bei 94,4% der Teilnehmenden nach einem Jahr unter Behandlung mindestens ein Kriterium verbesserte und bei mehr als zwei Dritteln gar vier Kriterien. Der Effekt von Dupilumab war dabei unabhängig von Alter, Geschlecht, BMI, Raucherstatus, Asthma und Allergien sowie Anzahl vorgängiger Sinus-Operationen.¹⁰ «Die Resultate gleichen denen, die wir auch bei uns in der Klinik beobachten», sagte Fuchs. Interessant sei zudem, dass Teilnehmende die Studien vor allem bei fehlendem Ansprechen abbrächen und nicht aufgrund von Nebenwirkungen.

Eine bekannte Nebenwirkung von Dupilumab ist der Anstieg von eosinophilen Granulozyten im Blut. Eine Studie von 2023 untersuchte das unerwünschte Ereignis genauer und kam zu dem Schluss, dass erstens der Anstieg weder eine klinische Relevanz noch einen Einfluss auf die Wirksamkeit von Dupilumab habe und zweitens, dass es sich um einen transienten Effekt handle. Dieser müsse aber dennoch klinisch beobachtet werden und bei Gefahr relevanter Nebenwirkungen sei ein entsprechendes Einschreiten notwendig. Die Studie untersuchte die Expression von Rezeptoren und Molekülen, die für die Migration von Eosinophilen aus dem Blut ins Gewebe zuständig sind. Es zeigte sich, dass Studienteilnehmende mit Eosinophilie weniger VCAM-1 aufwiesen, ein Adhäsionsmolekül, das an die Oberfläche von Eosinophilen bindet und die Migration in entzündetes Gewebe ermöglicht. Weiter beeinträchtigt wurde die Migration der Zellen dadurch, dass CXCR4, ein Oberflächenrezeptor auf Eosinophilen, herunterreguliert war. Diese Herunterregulierung konnte als Folge des erhöhten IL-4 identifiziert werden. Da aber IL-4 bei einer Behandlung mit Dupilumab blockiert wird, erhöhen sich die Werte von CXCR4 folglich, was die Migration der Zellen aus dem Blut wieder ermöglicht.¹¹

Ein neues Behandlungsparadigma

Tezepelumab, Dupilumab, Mepolizumab und Omalizumab werden alle paar Wochen subkutan injiziert.⁸ «Die Frage stellt sich, ob das lebenslänglich gemacht werden muss», sagte Fuchs in seinem Vortrag. Eine Studie bei Patient:innen mit CRSwNP unter Mepolizumab versuchte, diese Frage zu beantworten. Nach 52 Wochen unter Behandlung wurde Mepolizumab gestoppt. Innerhalb der darauffolgenden 24 Wochen zeigten die Studienteilnehmenden zwar keine Vergrösserung der nasalen Polypen und auch kein erhöhtes Risiko, das für eine Sinus-Chirurgie indizieren würde, allerdings stiegen die Eosinophilen wieder auf den Wert zu Studienstart. Auch die von den Studienteilnehmenden berichteten Symptome, die sich unter Mepolizumab verbesserten, wurden nach Behandlungsstopp wieder vermehrt vermerkt. Damit verbunden ging auch die krankheitsspezifische Lebensqualität zurück.¹²

«Die aktuellen Daten deuten darauf hin, dass mit der Behandlung noch keine anhaltende Remission erreicht wird», schlussfolgerte Fuchs. Zwar keine vollständige Remission, aber immerhin eine Verlängerung der Injektionsintervalle konnte in einer anderen Studie mit Dupilumab erreicht werden. Die 228 Studienteilnehmenden mit CRSwNP wurden über zwei Jahre begleitet, das Ansprechen auf Dupilumab wurde gemäss EUFOREA/EPOS-Leitlinie evaluiert. Bei mässigem bis ausgezeichnetem Ansprechen wurde das Dosisintervall von zwei Wochen verlängert. Es zeigte sich: Nach zwei Jahren hatten rund drei Viertel der Patient:innen auch mit einem verlängerten Intervall von sechs bis acht Wochen ein gutes Ansprechen.

Die Therapien entwickeln sich kontinuierlich weiter. Und so auch die Therapieziele. «Wir wollen zukünftig mindestens die Remission erreichen», sagte Fuchs. Die EUFOREA/EPOS-Gremien unterscheiden diesbezüglich drei Stufen: Auf der untersten Stufe ist die Krankheitskontrolle, auf der mittleren die Remission. Sie wird von EUFOREA/EPOS definiert als Ausbleiben von Symptomen und endoskopischen Anzeichen einer aktiven Krankheit während mindestens eines Jahres. Auf der obersten Stufe ist die Heilung, die als anhaltende Symptomfreiheit von fünf und mehr Jahren nach Absetzen der Therapie definiert wird.⁷

«In letzter Zeit hat sich das Behandlungsparadigma bei Typ-2-Erkrankungen geändert», sagte Fuchs weiter. Während man bislang eine «Add-on»-Strategie verfolgte, das heisst, ein Medikament auf das andere verabreichte, um die Symptome zu kontrollieren, versuche man heute, von Beginn an auf eine Remission hinzusteuern. Dieser Ansatz verfolgt das Ziel, die Krankheit zu modifizieren, anstatt sie bloss zu kontrollieren. Dazu muss der zugrunde liegende Pathomechanismus der Erkrankung – sprich: der Endotyp – zuvor charakterisiert werden.¹³ «Das geht in Richtung personalisierte Medizin», schloss Fuchs.

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