Débat: immunothérapie continue vs limitée dans le temps

Les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ICI) ont révolutionné le traitement du cancer. Cependant, la durée optimale du traitement n’a toujours pas été établie. Peut-on maximiser les bénéfices dans le cancer du poumon par une administration continue? Quelques arguments pour et contre cette stratégie.

Les avantages de l’administration prolongée d’ICI sont incertains

Je suis d’accord avec le fait que maximiser la durée de l’immunothérapie dans le cancer du poumon est la meilleure stratégie si au moins un des arguments suivants s’applique:

• une meilleure activité biologique ou de meilleurs résultats cliniques,

• pas d’augmentation significative de la toxicité ou d’altération de la qualité de vie,

• un rapport coût-efficacité favorable.

En ce qui concerne l’efficacité biologique, les études de phaseI montrent unanimement qu’une saturation des récepteurs est obtenue dans >95% des cas avec de très faibles doses d’inhibiteur de point de contrôle immunitaire (ICI).^1–3 Cette saturation dure ≥2 mois, même avec des doses significativement plus faibles et plus espacées que celles utilisées dans la pratique. Une étude a montré à la TEP avec des anticorps marqués au 89Zr qu’il n’y avait pas de différence significative dans la saturation des récepteurs avec un large éventail de doses radioactives.⁴ La durée d’occupation des récepteurs après une dose unique était également comparable lors de deux TEP effectuées à au moins un mois d’intervalle.

Dans l’ensemble, les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques plaident certes en faveur d’une administration continue d’ICI, mais à des doses plus faibles et à des intervalles plus longs que ceux autorisés dans la pratique clinique. En tout état de cause, les données probantes disponibles montrent qu’une administration illimitée n’améliore pas la saturation des récepteurs ou sa durée dans le temps.

Données d’efficacité tirées d’essais cliniques

Il n’est pas certain qu’une maximisation de la durée du traitement contribue à optimiser les résultats cliniques. Dans les trois études pivots de phaseIII sur le pembrolizumab en première ligne, un peu plus de la moitié des patient·es qui ont arrêté l’immunothérapie conformément au protocole après deux ans de traitement présentaient des récidives après cinq ans.^5–8 Il n’y a pas de données probantes convaincantes tirées d’essais contrôlés et randomisés qui indiquent que l’administration d’ICI pendant plus de deux ans aurait pu permettre d’éviter cela.

Dans l’étude CheckMate 153, la poursuite du traitement par nivolumab au-delà d’un an a amélioré la survie sans progression et la survie globale (OS).⁹ Il s’agissait toutefois d’une analyse exploratoire d’une étude basée sur la communauté, sans aveugle et non stratifiée en termes de réponse initiale à l’ICI. Le groupe de patient·es randomisé·es comprenait un grand nombre de patient·es dont la maladie était en progression. Les bénéfices de la poursuite du traitement n’ont été observés que dans le sous-groupe en rémission complète ou partielle, mais pas dans les cas de maladie stable.

Parallèlement, deux grandes études de cohorte basées sur la population en France et aux Etats-Unis ont montré de façon unanime qu’un traitement de plus de deux ans n’apportait pas de bénéfice en termes d’OS par rapport à un traitement à durée fixe.^10,11 L’étude DICIPLE, qui évaluait le nivolumab plus l’ipilimumab sur plus de six mois, a été interrompue prématurément en raison d’un mauvais recrutement; on peut au moins retenir que la stratégie «stop-and-go» n’a pas entraîné d’effets négatifs par rapport au traitement continu.¹²

Toxicité et rapport coût-efficacité

L’administration prolongée d’ICI entraîne clairement des taux supérieurs d’effets secondaires liés au traitement (TRAE) et notamment d’EI immuno-associés, qui ont tendance à être chroniques et à affecter la qualité de vie. Dans l’étude CheckMate-9LA, qui évaluait le schéma nivolumab/ipilimumab plus chimiothérapie, 62,5% des survivant·es avaient arrêté l’ipilimumab après cinq ans en raison de toxicités.¹³ Selon un test de corrélation de Pearson, la durée d’administration de l’ipilimumab ne semblait pas avoir d’influence sur la survie à long terme. Dans le même temps, les études CheckMate 227 et CheckMate 9LA ont même montré de meilleurs résultats que les bras témoins après l’arrêt du traitement par ICI en raison de TRAE.^13,14

Enfin, il ne fait aucun doute que le rapport coût/bénéfice d’une administration prolongée d’ICI est défavorable. Par exemple, en Grèce, le traitement de première ligne par pembrolizumab pendant deux ans au lieu de cinq permettrait d’économiser près de 200 millions d’euros.

Maximisation des bénéfices par une administration prolongée d’ICI

Dans le traitement de deuxième ligne du cancer du poumon métastatique, l’étude CheckMate-153 a montré qu’un traitement anti-PD-1 pendant un an était inférieur à l’administration continue de nivolumab.⁹ Cet effet était indépendant de l’indice de performance ECOG et de l’expression de PD-L1. Malgré tous les «caveats», l’étude CheckMate 153 reste l’une des rares études sur la durée du traitement.

Il est indéniable que, dans un pourcentage substantiel de cas, une reprise du traitement après un traitement à durée fixe ne fonctionne pas. Dans l’étude KEYNOTE-010, 57% des patient·es n’ont pas répondu à la reprise du traitement après avoir reçu du pembrolizumab en deuxième ligne pendant deux ans.¹⁵ L’étude KEYNOTE-024 a montré des résultats similaires pour le traitement de première ligne, où seul un tiers des patient·es ont obtenu une nouvelle réponse au pembrolizumab après deux ans de traitement.⁶ Il est impossible de prédire chez qui la reprise du traitement fonctionnera, nous devrions donc maximiser les bénéfices, car nos options sont ensuite assez limitées.

Cependant, le point le plus important, selon moi, est que la durée du traitement est arbitraire et indépendante de la biologie de la maladie. Ni la tumeur ni le système immunitaire ne perçoivent le temps selon un format calendaire. Dans les essais cliniques, la durée du traitement n’est généralement liée qu’à des facteurs comme la disponibilité des médicaments. Au niveau de la population, les valeurs limites sont utiles, mais elles ne servent pas nécessairement de base aux décisions cliniques. Ces décisions doivent être prises au cas par cas, car certain·es patient·es n’ont pas besoin d’un traitement permanent.

Une voie possible pour l’avenir est de prendre des décisions en fonction de la maladie résiduelle minimale. Cette approche a déjà été utilisée avec succès pour les GIST, certains sarcomes, le cancer du sein et la leucémie myéloïde chronique (LMC). Certain·es patient·es doivent être traité·es pendant six mois, d’autres pendant deux ans. Beaucoup de patient·es atteint·es de LMC reçoivent même leur traitement pendant une durée indéterminée. Dans l’ensemble, l’administration à long terme est une approche raisonnable pour les patient·es qui n’ont pas d’EI immunologique et qui sont motivé·es à tirer le meilleur parti de l’immunothérapie.