Pourquoi est-il important de connaître la cause pour le traitement?

Que faut-il prendre en compte lors de la détermination des causes d’une hypercholestérolémie prononcée et quels sont les critères qui indiquent la présence d’une hypercholestérolémie familiale? Lors du cours sur la lipidologie clinique du GSLA à Zurich, le Pr Dr méd. Arnold von Eckardstein a présenté en détail les relations pathophysiologiques dans l’apparition de taux élevés de C-LDL.

Le traitement des taux élevés de C-LDL fait certes partie de la pratique clinique quotidienne, mais il ne faut pas oublier de clarifier les causes, selon A. von Eckardstein de l’Institut de chimie clinique de l’Université de Zurich. Dans la plupart des cas, la cause de l’augmentation du taux de LDL est multifactorielle, c’est-à-dire qu’elle repose sur la conjonction de plusieurs facteurs, dont la génétique, les médicaments, le mode de vie et les maladies sous-jacentes, telles que l’obésité. Outre les facteurs monocausaux, c’est-à-dire les maladies sous-jacentes qui peuvent avoir un effet très important sur l’augmentation du LDL, il existe également des causes monogéniques, plus rares, qui reposent le plus souvent sur des mutations du gène LDLR.

Selon A. von Eckardstein, lorsqu’on réfléchit à la cause de l’hypercholestérolémie d’un·e patient·e, il est important de commencer par se remémorer les différentes étapes du métabolisme du C-LDL. Ainsi, il peut y avoir une production trop importante dans le foie, mais cela se manifeste plutôt par une hypertriglycéridémie. Une perturbation de la dégradation des triglycérides/VLDL au niveau périphérique peut entraîner également le symptôme prédominant de la triglycéridémie. En revanche, les hypercholestérolémies pures peuvent être dues à des troubles de l’élimination des LDL par le foie. Cela inclut notamment l’hypercholestérolémie familiale (HF) hétérozygote autosomique codominante avec des mutations dans le gène du récepteur des LDL (LDLR), de l’apolipoprotéine B (ApoB) ou du gène PCSK9.¹ «Lorsque le taux de LDL est supérieur à 5mmol/l, il faut toujours suspecter une HF qui, avec une prévalence de 0,2 à 0,3%, est la maladie monogénique la plus fréquente.^1,2 Cette valeur correspond au 90^e centile des taux de LDL des adultes en Suisse – 10% des Suisses se situent donc au-dessus de cette valeur limite. Chez les enfants et les adolescents, la valeur limite est de 4mmol/l», a expliqué A. von Eckardstein.³ En l’absence de traitement, l’HF entraîne chez les personnes concernées une morbidité et une mortalité cardiovasculaires prématurément accrues – et pas seulement chez ces personnes. «Si, lors de l’examen d’une hypercholestérolémie prononcée chez un·e patient·e, on trouve toujours une hypercholestérolémie dans l’anamnèse familiale sur plusieurs générations, il s’agit d’un cas classique d’HF – et il faut alors toujours penser aux autres membres de la famille du·de la patient·e et leur conseiller d’effectuer un examen», a souligné A. von Eckardstein.³ Si l’hypercholestérolémie n’apparaît que chez aucun autre membre de la famille, il s’agit généralement plutôt d’une hypercholestérolémie secondaire, causée par exemple par une hypothyroïdie, une cholestase ou un syndrome néphrotique. En outre, il existe aussi quelques maladies rares qui entraînent des taux élevés de cholestérol et qu’il faut absolument détecter afin que les personnes concernées puissent bénéficier à temps d’un traitement adéquat.

Causes rares d’hypercholestérolémie à ne pas manquer⁴

L’hypercholestérolémie familiale homozygote autosomique récessive, causée par des mutations bialléliques dans les gènes LDLR ou LDLRAP1, provoque des taux extrêmement élevés de C-LDL dès l’enfance, accompagnés de xanthomes et d’athérosclérose à un jeune âge. Celle-ci peut tout à fait être traitée avec succès en combinant différentes approches.^5,6 De nouvelles approches sont également en cours de développement et certaines sont déjà utilisées dans le cadre d’études, par exemple l’anticorps dirigé contre l’angiopoïétine-like protein-3 (ANGPTL3).^7,8

Les patient·es atteint·es d’hyperlipoprotéinémie de type 3 (dysbêtalipoprotéinémie familiale, maladie des remnants), qui se développe généralement sur la base d’une homozygotie pour le variant ApoE2, présentent une hypertriglycéridémie en plus de l’hypercholestérolémie. Un rapport entre le non-HDL-C et l’ApoB ≥5 ou entre le cholestérol total et l’ApoB >6,1 est considéré comme un indice diagnostique de la maladie.⁹ Sur le plan clinique, les xanthomes de la paume des mains et de la plante des pieds sont pathognomoniques, mais on ne les observe que chez environ 20 à 60% des personnes atteintes.¹⁰ Le plus souvent, des xanthomes tendineux sont également présents, ainsi qu’une maladie coronarienne et une MAOP précoces. Le diagnostic est confirmé par le génotypage de l’ApoE (90% APOE2/E2, 10% de variants rares d’APOE).

La présence simultanée d’un taux élevé de C-LDL et d’un taux élevé d’enzymes hépatiques – environ 3 fois la norme – sans explication, par exemple une hépatite existante, une consommation accrue d’alcool ou peut-être une hémochromatose, est un indice de la maladie de stockage des esters de cholestérol (lysosomale) (mutations bialléliques dans le gène LIPA). Comme il s’agit d’une maladie orpheline, le test génétique devrait être pris en charge par les caisses-maladie en cas de suspicion fondée. Il est également possible d’effectuer un test phénotypique, qui consiste à mesurer l’activité de la lipase acide dans le sang périphérique. Il est important de savoir qu’un traitement par des statines n’est pas un bon choix dans cette maladie, car les LDL absorbées en plus grande quantité dans le sang ne sont pas dégradées dans les lysosomes et les cellules hépatiques sont encore plus endommagées par la surcharge en LDL. C’est pourquoi il convient de recourir dans ce cas au traitement de substitution enzymatique, même s’il est coûteux.¹¹

Dans le cas de la sitostérolémie (ou phytostérolémie) due à des mutations bialléliques dans les gènes ABCG5 et ABCG8, il y a une hyperabsorption des phytostérols et du cholestérol dans l’intestin, ainsi qu’une diminution de leur sécrétion par les cellules hépatiques dans les canaux biliaires au niveau du foie.¹² L’hypercholestérolémie est ici parfois très prononcée, en particulier chez les enfants, et tend à diminuer avec l’âge. Sur le plan clinique, les personnes atteintes présentent également des xanthomes et une athérosclérose précoce. Les concentrations de phytostérols dans le sang sont très élevées chez les enfants comme chez les adultes et peuvent être utilisées pour confirmer le diagnostic. Sur le plan thérapeutique, l’ézétimibe est une bonne option thérapeutique.

Existe-t-il une hypercholestérolémie familiale?

Pour évaluer si un·e patient·e présentant un taux nettement élevé de C-LDL souffre d’hypercholestérolémie familiale, on utilise en Suisse le score HF du Dutch Lipid Clinic Network, qui est disponible gratuitement sur le site Internet du GSLA (voir encadré).^1,13 Sur le plan clinique, les antécédents personnels et familiaux ainsi que les résultats de l’examen physique sont pris en compte dans le calcul du score, de même que le taux de C-LDL et la détection d’une mutation dans le gène LDLR, APOB1 ou PCSK9. «Il est important de prêter attention aux xanthomes, qui se trouvent généralement sur les faces d’extension des articulations. Les xanthélasmas ne sont pas spécifiques, car ils apparaissent également chez de nombreuses personnes sans HF. En revanche, un gérontoxon observé chez des patient·es jeunes est évocateur», a-t-il ajouté. Si le score est supérieur à 8, l’HF est considérée comme confirmée – ce qui est déjà atteint si le C-LDL est >8,5mmol/l ou si une mutation est détectée (Fig.1).

Fig. 1

Pourquoi le diagnostic précoce est-il si important dans le cas de l’HF?

«Des études suisses nous ont appris que, dans le collectif des personnes ayant subi un infarctus du myocarde, la prévalence de l’HF est de 1 à 2%. Chez les femmes âgées de moins de 60 ans et les hommes âgés de moins de 55 ans ayant subi un infarctus du myocarde, ce chiffre atteint même près de 5%», a expliqué A. von Eckardstein.¹⁶«Il est donc extrêmement important de diagnostiquer l’HF le plus tôt possible afin de tenir compte du risque accru d’infarctus du myocarde chez les personnes concernées et de les traiter le plus tôt possible. À taux de LDL égal par rapport aux personnes sans HF, l’exposition cumulée au LDL est en effet nettement plus élevée chez les personnes atteintes d’HF, car elles ont déjà passé toute leur vie avec un taux élevé de LDL et présentent donc des lésions vasculaires beaucoup plus tôt.¹⁷ Des études néerlandaises nous ont appris que les enfants dont l’HF est connue et traitée dès leur plus jeune âge peuvent vivre 40 à 50 ans sans infarctus du myocarde – contrairement à leurs parents, qui n’ont généralement pas eu de diagnostic précoce.¹⁸ L’idéal serait bien sûr de réaliser un test génétique très tôt dans la vie, car le dépistage par le biais du taux de C-LDL ne présente pas une bonne sensibilité ni spécificité (50–80%). Si le diagnostic est confirmé, le traitement par une statine peut être commencé dès le plus jeune âge – il est actuellement autorisé à partir de 8 ans – et l’adoption d’un mode de vie sain est généralement beaucoup plus efficace chez l’enfant que chez l’adulte. Un autre avantage du test génétique résiderait dans le fait que les inhibiteurs de la PCSK9 sont uniquement autorisés en prévention primaire pour les personnes atteintes d’HF et seraient donc clairement indiqués en cas de détection génétique», a-t-il déclaré. Contrairement à la plupart des autres pays d’Europe occidentale et centrale, le test génétique de l’HF n’est pas pris en charge par les caisses-maladie en Suisse.