La gestion de la polycythémie vraie en pleine évolution

Au cours des dernières années, le traitement de la polycythémie vraie a été constamment amélioré. Toutefois, le besoin de développer de nouvelles thérapies persiste, alors que nos concepts concernant cette maladie sont en constante évolution.

Dans le groupe des néoplasies myéloprolifératives, la polycythemia vera (PV) est considérée comme une maladie plutôt indolente. L’incidence est d’environ 0,84/100000.¹ Les problèmes cliniques sont principalement dus aux thromboses et aux hémorragies, tandis que la progression vers une myélofibrose ou une leucémie aiguë représente un risque considérable. La médiane de survie globale est estimée à environ 20ans.2 Les études ECLAP et CYTO-PV ont établi comme principes fondamentaux de traitement l’acide acétylsalicylique à faible dose ou les phlébotomies avec des valeurs cibles d’hématocrite <45%.^3,4

Le risque faible est-il vraiment faible?

Le concept de la PV à risque élevé ou faible est actuellement en pleine évolution. Jusqu’à présent, on partait du principe que le traitement cytoréducteur n’était indiqué que pour les patient·es à haut risque. Cependant, les données ont montré que le risque des patient·es à «faible» risque était supérieur à celui de la population générale appariée pour l’âge, même si plusieurs facteurs de risque cardiovasculaire étaient présents dans la population de contrôle.^5,6 Une étude suédoise basée sur la population a montré une augmentation significative du risque de maladie thrombo-embolique veineuse, d’hémorragies graves et de mortalité globale chez les patient·es atteint·es de PV.⁷ Comme il s’agit d’une étude relativement récente, nous devons partir du principe que la prise en charge de nos patient·es avec les traitements actuels laisse à désirer, quel que soit leur risque.

Plusieurs facteurs entrent en ligne de compte dans la définition des patient·es à risque élevé (Tab. 1). Des facteurs de risque supplémentaires s’appliquent en relation avec les thromboses artérielles ou veineuses, les hémorragies et la progression. Une augmentation de la fréquence des variants alléliques (variant allele frequency, VAF) liée à la mutation JAK2-V617F (>50%) revêt aujourd’hui une importance croissante dans la pratique clinique. Dans l’ensemble, de nombreux patient·es qui étaient auparavant classé·es dans la catégorie à faible risque doivent aujourd’hui être considéré·es comme des patient·es à haut risque.

Tab. 1: Facteurs de risque en cas de polycythémie vraie

Traitement de première ligne par interféron vs HU

S’il existe une indication de cytoréduction, le traitement de première ligne demande essentiellement de choisir entre l’hydroxyurée (HU) et l’interféron (IFN). Dans l’étude randomisée de phaseIII PROUD-PV et son extension CONTINUATION-PV, les patient·es ont reçu soit du ropeginterféron alfa-2b (Ropeg), soit du HU/BAT («best available treatment»). L’analyse finale de l’efficacité a été réalisée après que tous/toutes les participant·es ont été traité·es pendant sixans. Elle a révélé les avantages significatifs de Ropeg, tant en termes de rémission hématologique complète (RHC) selon le nombre de cellules (54,5% contre 34,9%; p=0,02) qu’en termes de réponse moléculaire (RM; 66,0% contre 19,4%; p<0,0001).⁸ La survie sans événement (SSE) a été significativement prolongée dans le bras expérimental (HR: 0,34; p=0,04). Ce critère d’évaluation était en corrélation avec la RM, dans la mesure où les patient·es ayant présenté une RM lors de leur dernier contrôle étaient nettement moins susceptibles de développer des événements que ceux/celles n’ayant pas présenté de RM (3,8% contre 15,7%; HR: 0,24; p=0,02).

Une étude rétrospective a démontré l’efficacité de l’IFN alfa recombinant sur une période allant jusqu’à 28ans chez 470patient·es atteint·es de PV.⁹ L’IFN a permis de prolonger de manière significative la survie sans myélofibrose ainsi que la survie globale par rapport à l’UH et à la phlébotomie. Un autre aspect important résulte de l’option de rémission sans traitement. Les données montrent une faible probabilité de récidive après l’arrêt chez les patient·es qui ont atteint une RHC de ≥24mois et qui présentaient un VAF de JAK2-V617F <10% au moment de l’arrêt.¹⁰ Ces paramètres peuvent servir de guide lorsqu’il est question d’arrêter un traitement par IFN.

S’il n’y a aucun doute sur l’efficacité de l’IFN dans le traitement de la PV, les effets secondaires tels que les symptômes pseudo-grippaux, les complications métaboliques ou l’auto-immunité doivent également être pris en compte avec les nouvelles formulations pégylées. Il convient donc de les utiliser avec prudence, et un certain pourcentage de patient·es ne pourra pas bénéficier d’un traitement à l’IFN ou devra l’interrompre.

Données d’études sur le ruxolitinib

Dans le domaine de l’inhibition des JAK, l’étude randomisée MAJIC-PV a comparé le ruxolitinib au BAT en tant que traitement de deuxième ligne chez des patient·es à haut risque.¹¹ Tout comme l’IFN, le ruxolitinib a prolongé la SSE (HR: 0,58; p=0,03). Les résultats soulignent également l’importance d’un contrôle complet de l’hémogramme, puisque le risque d’événements était réduit de 59% chez les patient·es ayant atteint une rémission complète dans les douze mois, quel que soit le type de traitement. Cela renforce l’importance des contrôles des leucocytes et des thrombocytes en plus de la surveillance de l’hématocrite.

En outre, une association entre une RM persistante et la SSE est à nouveau évidente, la survie sans progression et la survie globale étant également corrélées à la RM, indépendamment du traitement. Cela remet en question notre concept de contrôle de la maladie dans le cas de la PV et demande que l’on se concentre sur la RM. Des réductions des cellules souches positives pour JAK2-V617F déterminées en laboratoire indiquent un effet modulateur moléculaire du ruxolitinib au niveau des cellules souches. Le profil de sécurité de la substance comprend, entre autres, la prise de poids, l’augmentation du cholestérol, l’immunosuppression et le développement de carcinomes épidermoïdes cutanés. Contrairement à l’IFN, il n’est pas possible de l’utiliser en toute sécurité pendant la grossesse.

Perspectives d’avenir

Une série de nouvelles substances actives pour le traitement de la PV sont actuellement en cours de développement clinique. Le rusfertide, le sapablursen et le divésiran agissent sur la voie de signalisation de l’hepcidine, le givinostat est un inhibiteur de HDAC et le bomedemstat est un inhibiteur du LSD1. Toutes ces substances sont actuellement en phaseII ou III d’évaluation. Les inhibiteurs de JAK2 présentant une spécificité plus élevée, comme les substances sélectives de JAK2-V617F et les inhibiteurs de typeII, pourraient améliorer l’efficacité et la sécurité par rapport aux préparations établies.

Toutes ces nouvelles substances actives laissent envisager une influence sur l’évolution naturelle de la PV, ce qui est déjà possible dans une certaine mesure. À l’avenir, la RM pourrait être utilisée comme marqueur, bien que la mise en œuvre doive être précédée d’une validation en laboratoire et en tant que critère d’évaluation clinique. Pour l’instant, les contrôles complets de l’hémogramme restent importants, de même que la gestion des facteurs de risque cardiovasculaires et de la toxicité du traitement.