Interstitielle Lungenerkrankungen: Therapien in Phase III

Mit zwei zugelassenen Substanzen in der Indikation idiopathische Pulmonalfibrose (IPF) und nur einer Option bei der progredienten Non-IPF-Lungenfibrose ist die Auswahl bei den Therapien der interstitiellen Lungenerkrankungen aktuell sehr überschaubar. Mit dem PDE4B-Inhibitor Nerandomilast und der inhalativen Formulierung des Prostazyklin-Analogons Treprostinil werden aktuell zwei weitere Optionen in der Phase III untersucht bzw. haben sie die Phase III bereits durchlaufen.

Das aktuell weithin akzeptierte Modell der Pathogenese fibrotischer interstitieller Lungenerkrankungen (ILD) geht davon aus, dass eine Noxe wie Infektion oder Schadstoffbelastung eine Kaskade pathologischer Prozesse in Gang setzt. Diese führt zunächst zur Seneszenz des bronchoalveolären Epithels und weiter über aberrante Wundheilung zur Ablagerung pathologischer Matrix in der Lunge. Ist dieser Prozess einmal in Gang gekommen, so setzt er sich auch dann fort, wenn die initiale Noxe nicht mehr präsent ist,¹ erläuterte Prof. Dr. Maria Molina Molina vom Hospital de Bellvitge in Barcelona im Rahmen der ERS Satellites.

Bislang sind zwei Medikamente zugelassen, die relativ weit unten in dieser Kaskade in die Fibrosierung eingreifen, nämlich der Tyrosinkinaseinhibitor Nintedanib und das Antifibrotikum Pirfenidon, das mehrere involvierte Faktoren, Kollagen und Myfibroblasten hemmt. Während die Zulassung in der Indikation idiopathische Pulmonalfibrose (IPF) für beide Substanzen gilt, ist bei der progressiven Pulmonalfibrose außerhalb der exakten IPF-Diagnose nur Nintedanib indiziert und empfohlen. Die Kombination von Pirfenidon und Nintedanib hat keinen Vorteil, dabei jedoch mehr Nebenwirkungen gebracht, so Molina Molina.

Zahlreiche weitere Substanzen, die in unterschiedlichen Punkten in die Kaskade der Fibrosierung eingreifen, werden aktuell beforscht. Molina Molina wies darauf hin, dass einige dieser Substanzen deutlich höher in die Fibrosierungskaskade eingreifen sollen. Aktuell befinden sich mehr als 50 Substanzen in Phase-I-Studien, acht in der Phase II und zwei, konkret Nerandomilast sowie inhalatives Treprostinil, in der Phase III.

Positive Phase-III-Daten für Nerandomilast

Nerandomilast hemmt die Phosphodiesterase 4B (PDE4B) und wird in den Studien FIBRONEER-IPF und FIBRONEER-PPF in einer breiten Patientenpopulation untersucht. Durch die Inhibition von PDE4B wird der Abbau von cAMP blockiert, was weiter „downstream“ die Synthese proinflammatorischer Zytokine hemmt, die Produktion antiinflammatorischer Zytokine fördert und die Proliferation von Fibroblasten, die Differenzierung von Myofibroblasten sowie die Synthese von extrazellulärer Matrix inhibiert.^2,3

Die Ergebnisse der Phase III sind noch nicht publiziert. Laut einer Presseaussendung des Herstellers Boehringer Ingelheim wurde der primäre Endpunkt (Abnahme der forcierten Vitalkapazität) in beiden untersuchten Indikationen erreicht. Zulassungen sollen nun beantragt werden. Nerandomilast wurde als „add on“ zu den bereits zugelassenen Therapien Nintedanib oder Pirfenidon untersucht und erwies sich dabei in der Kombination als wirksamer als Nintedanib oder Pirfenidon in Monotherapie. Nerandomilast ist damit die erste Substanz, mit der ein therapeutischer Effekt über die heute zugelassenen Therapien hinaus demonstriert werden konnte. Damit wird der Einsatz vermutlich von Anfang an im Rahmen antifibrotischer Kombinationstherapien erfolgen, erläuterte Molina Molina.

Inhalatives Treprostinil vielleicht schon bald auch bei ILD indiziert

Inhalatives Treprostinil greift in den Prostazyklin-Pathway ein und wird bereits im Management der pulmonalarteriellen Hypertonie eingesetzt. Es wirkt nicht nur vasodilatatorisch, sondern stimuliert auch zyklisches Adenosin-Monophosphat, was wiederum antiproliferative Prozesse in Gang setzt. In den Phase-III-Studien TETON-IPF und TETON-ILD wird inhalatives Treprostinil bei IPF und anderen fibrosierenden ILD untersucht. In einer 2021 publizierten Arbeit wurde für inhalatives Treprostinil in einem Kollektiv von Patient:innen mit ILD und Lungenhochdruck eine signifikante Verbesserung der 6-Minuten-Gehstrecke gezeigt (Abb. 1).⁴ Die Veränderung der FVC war einer der sekundären Endpunkte und wird als Hinweis auf eine Wirkung auf die ILD gewertet.⁴ Auf dieser Basis wurden nun die beiden Phase-III-Studien konzipiert, so Molina Molina.

Abb. 1: Inhalatives Treprostinil bei Patient:innen mit Lungenhochdruck und fibrosierenden ILD: Verbesserung der 6-Minuten-Gehstrecke (modifiziert nach Waxman A et al. 2021)⁴

Mehrere Therapeutika wurden und werden auch in der Indikation Sarkoidose-assoziierte Lungenfibrose untersucht. Während Namilumab in der Phase-II-Studie RESOLVE-Lung den primären Endpunkt verfehlte, ist eine Phase-III-Studie mit Efzofitimod, einem gegen Neuropilin-2 (NRP2) gerichteten Immunmodulator, noch im Laufen.