Zielgerichtete Tumortherapien beim cholangiozellulären Karzinom

Das cholangiozelluläre Karzinom (CCA) ist eine aggressive Tumorentität mit begrenzter Prognose. Allerdings hat sich das CCA aufgrund von therapierbaren genetischen Veränderungen zu einer Art „Spielwiese“ für die Präzisionsonkologie entwickelt, besonders ab der palliativen Zweitlinie.

Das CCA gilt als „orphan disease“, allerdings ist die Inzidenz in den letzten Jahren steigend.^1,2 Das CCA umfasst eine Gruppe morphologisch und molekular heterogener aggressiver Karzinome mit schlechter Prognose, die je nach anatomischem Ursprung in intrahepatisch, perihilär (Klatskin) und distal unterschieden werden.³ Alle drei Subtypen entstammen den Zellen des Gallengangsepithels, den Cholangiozyten. Das intrahepatische CCA ist in Österreich die häufigste Subentität.⁴ Laut den aktuellen EASL/ILCA-Richtlinien ist Österreich weltweit gesehen ein Hotspot-Land für das intrahepatische CCA.⁵

Die meisten Patient:innen werden im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung vorstellig, da das CCA in den frühen Stadien in der Regel asymptomatisch oder oligosymptomatisch ist.⁶ Trotz moderner diagnostischer Methoden und verbesserter Therapien ist die Prognose nach wie vor schlecht: Im fortgeschrittenen/metastasierten Stadium liegt das mediane Gesamtüberleben bei circa 13 Monaten und die 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei unter 25% trotz modernster Therapien.^7,8

Das CCA zeichnet sich derzeit durch eine dynamische Entwicklung im Bereich des therapeutischen Managements aus, vor allem im Bereich der zielgerichteten Therapien ab der palliativen Zweitlinie. In den letzten Jahren hat diese Entwicklung zu einigen Neuerungen geführt, die jedoch eine Herausforderung für die optimale Therapiewahl bedeuten.

Um den aktuellen Kenntnisstand zu bündeln und einen nationalen Konsens über die Therapien des CCA zu erzielen, fand 2022 im Rahmen des DGHO-Kongresses in Wien ein Treffen österreichischer Expert:innen statt. Die Ergebnisse dieses Treffens wurden in der Fachzeitschrift Frontiers in Oncology publiziert und bieten eine wertvolle Orientierungshilfe für die Behandlung des CCA in Österreich.⁹

Chemotherapie bildet die Basis inder ersten Linie

Das Rückgrat der palliativen Erstlinientherapie bildet die Chemotherapie mit Gemcitabin/Cisplatin gemäß der Phase-III-Studie ABC-02 für „platin-eligible“ Patient:innen und wird in Übereinstimmung mit den ESMO-Guidelines als Standardtherapie gesehen und empfohlen.^10,11

Darüber hinaus belegten die zwei großen Phase-III-Studien TOPAZ-1 und KEYNOTE-966 den klinischen Nutzen der Kombination von Immuntherapie und Chemotherapie. TOPAZ-1 untersuchte den PD-L1-Inhibitor Durvalumab und KEYNOTE-966 den PD-1-Inhibitor Pembrolizumab. Somit sollte der Einsatz der Immuntherapie in der Erstlinienbehandlung erwogen werden.^11–13

Unabhängig von der Wahl der Erstlinientherapie sollte bei fitten Patient:innen (ECOG 0–1) mit lokal fortgeschrittener Krankheit alle zwei Monate ein Re-Staging durchgeführt werden. Anschließend sollten diese Krankheitsfälle im interdisziplinären Tumorboard mit der Frage nach Resektabilität/Ablation diskutiert werden. Entscheidend ist, dass im Tumorboard neben der internistischen Onkologie auch die Disziplinen Radiologie, interventionelle Radiologie und die Chirurgie anwesend und mit dem Management von hepatobiliären Erkrankungen sehr vertraut sind.

Im metastasierten Setting reichen Re-Stagings alle zehn bis zwölf Wochen aus.

Zweitlinie: Bedarf an mehr zielgerichteter Therapie

Für rund drei Viertel der Patient:innen gibt es gegenwärtig keine Möglichkeit der zielgerichteten Behandlung in der Zweitlinie, sodass eine Fluoropyrimidin-basierte Chemotherapie verwendet werden sollte.^9,11

Zielgerichtete Zweitlinientherapie (molekular stratifiziert)

Der Ansatz einer molekulargesteuerten Therapie ist bei einem Viertel der Patient:innen möglich und ganz klar die bevorzugte Therapieoption. Es wird dringend empfohlen, die molekulare Analyse vor Beginn der Erstlinientherapie („upfront testing“) zu veranlassen.^9,11

Der Testpanel sollte auf jeden Fall folgende Genveränderungen mit ESMO-ESCAT Level I beinhalten:

FGFR2-Fusionen oder -Rearrangements, NTRK-Fusionen, IDH1 (R132), BRAF^V600E, HER2-Amplifikation und KRAS^G12C.^9,11

Die FGFR2-Inhibitoren Pemigatinib und Futibatinib sind bei vorbehandelten Patient:innen mit FGFR2-Fusionen oder -Rearrangements zugelassen.^14,15

Bei Patient:innen mit IDH1-Mutationen ist der zugelassene IDH1-Inhibitor Ivosidenib die Therapie der Wahl.¹⁶

Die einarmige Phase-II-Basket-Studie ROAR zeigte einen klinischen Nutzen für Dabrafenib plus Trametinib bei BRAF^V600E-mutiertem CCA.¹⁷

Patient:innen mit NTRK-positivem CCA können mit den NTRK-Inhibitoren Larotrectinib oder Entrectinib behandelt werden.¹⁸ Bei Patient:innen mit KRAS^G12C-Mutation kann Sotorasib oder Adagrasib verwendet werden.¹⁹

Für HER2-Amplifikationen empfiehlt sich eine Anti-HER2-gesteuerte Therapie.²⁰ Abbildung 1 bildet die Empfehlungen anschaulich ab.

Zusammenfassung

Der Einsatz von Immuntherapie bereits in der Erstlinienbehandlung einerseits und die Applikation von zielgerichteten Therapien auf der Basis des individuellen molekularen Profils andererseits haben die Behandlungsoptionen des CCA erheblich erweitert und bereichert. Es ist anzunehmen, dass die Komplexität des therapeutischen Managements von CCA in den nächsten Jahren mit der Entwicklung von neuen molekulargesteuerten Therapien weiter zunehmen wird.

Literatur: