Update zur postoperativen Strahlentherapie beim Mammakarzinom

Die postoperative Bestrahlung (pRT) mit oder ohne Lymphabflusswege (LAW) nach brusterhaltender Operation oder gegebenfalls nach Mastektomie ist ein langjähriger Standard in der Therapie des Mammakarzinoms, unter anderem mit einer positiven Auswirkung auf das Gesamtüberleben (OS). Im Folgenden soll ein Überblick über den aktuellen Stand der Behandlung gegeben werden.

Über die vergangenen zwei bis drei Jahrzehnte konnten die Tumorkontrollraten von Brustkrebspatientinnen zunehmend verbessert werden. Diese Entwicklung ist Fortschritten in der System- und operativen Therapie bzw. den diagnostischen Disziplinen zu verdanken, die unter anderem zu verbesserten Indikationsstellungen, Dosierungen und Kombinationsbehandlungen geführt haben.

Neue Diagnostik und Kenntnisse der Tumorausbreitung ermöglichen eine genauere Abgrenzung der Zielgewebe. Mit neuen Bestrahlungstechniken kann selbst bei beweglichen Zielen sehr genau und fokussiert bestrahlt werden, das heisst mit geringerer Belastung der gesunden Nachbargewebe. Zusammen mit Fortschritten in der klinischen Radiobiologie wurde in den letzten Jahren auch die Bestrahlungsdosierung differenzierter/tumorspezifischer und damit effektiver und verträglicher.

Der Benefit der pRT ist die Reduktion der lokoregionären Rezidivrate auf circa ein Drittel und je nach Risikosituation auch eine nachweisbare Verlängerung des Gesamtüberlebens (OS).¹ Bei sehr vielen befallenen Lymphknoten (LK) in Kombination mit sonstigen das Fernmetastasenrisiko erhöhenden Faktoren wird zwar eine ausgeprägte Reduktion des absoluten lokoregionären Risikos erzielt, die Verlängerung des OS ist jedoch geringer. Bei wenigen befallenen LK und geringem Fernmetastasenrisiko ist die Reduktion des absoluten Risikos lokoregional geringer, der positive Effekt auf das OS jedoch relativ grösser.

Fraktionierungsarten der Strahlentherapie

Die pRT der Brust/Brustwand kann standard- oder hypofraktioniert werden.

Standardfraktionierung:

Einzeldosen von etwa 1,80–2,0Gy/Tag (appliziert innerhalb weniger Minuten) an 5 Tagen/Woche. Kurative Gesamtdosen beinhalten ca. 30–40 Fraktionen, appliziert in ca. 6–8 Wochen.

Hypofraktionierung:

>2,4Gy/Fraktion/Tag, meist an 5 Tagen/Woche, bei starken Hypofraktionierungen (hRT) auch an nur ca. 2–3 Tagen/Woche; Gesamtdauer ca. 1–4 Wochen, abhängig von der Gesamtdosis – jedenfalls so, dass der ungünstige Einfluss des Zeitfaktors auf die Tumorkontrolle stark reduziert bis eliminiert wird.

Die meist tumoreffektivere Hypofraktionierung wurde durch die innovative modulierte Bestrahlungstechnik (intensitätsmodulierte Radiotherapie [IMRT], «volumetric intensity modulated arc therapy» [VMAT], «stereotacitc body radiation therapy» [SBRT], «radiosurgery» [RS]) zusammen mit der verbesserten Diagnostik und Präzision einer bildgesteuerten Zielerfassung ermöglicht. Damit wird eine weitgehende Limitierung der Herddosis auf den Herd mit steilem Dosisabfall in Bezug auf die gesunde Umgebung erreicht.

Die hohe Effektivität der Hypofraktionierung im Tumorgewebe (hohe Einzeldosis, kürzere Gesamtbehandlungszeit mit Reduktion bis Vermeidung einer akzelerierten Repopulation von Tumorstammzellen) macht eine niedrigere Gesamtdosis ausreichend. Mit dem steilen Dosisabfall in das gesunde Nachbargewebe und der geringeren Gesamtdosis wird der Nachteil zu hoher Einzeldosen im gesunden Gewebe vermieden.²

Zudem sind auch die Kenntnisse über die Fraktionierungsempfindlichkeit verschiedener Gewebe und Zellen gewachsen. Jahrzehntelange Erfahrungen mit Hypofraktionierung (Kohorten-, Serien-, prospektiv-randomisierte Studien mit Einschluss mehrerer tausend Patientinnen und Langzeitbeobachtungen ≥10 Jahre) zeigten in den untersuchten Indikationen zumindest eine gleiche Effektivität und Toleranz wie bei der Standardfraktionierung.³

Mit den neuen Techniken konnten die Indikationen für eine hypofraktionierte RT stark ausgeweitet werden. Viele kurative Bestrahlungen konnten dadurch von ca. 30–40 Fraktionen innert 6 Wochen auf etwa 5–20 Fraktionen innerhalb von 1–4 Wochen verkürzt werden.

Bedeutung dieser Entwicklungen für die Konzepte zur Bestrahlung der Brust

Ganzbrust-RT (WBRT)

In der postoperativen RT der Thoraxwand oder nach Tumorexzision bei Mammakarzinom wurde die Hypofraktionierung Jahrzehnte vor den bekannten englischen START-Trials⁴ in einigen Zentren als Standard eingesetzt.⁵ Es entwickelte sich eine Kontroverse zwischen Vertretern unterschiedlich hoher Einzeldosen.

Zunehmende Beobachtungen von Spätveränderungen gesunder Gewebe Monate bis Jahre nach Bestrahlung, wachsende Erkenntnisse zu Dosis-Wirkungs-Beziehungen, wie der höheren Fraktionierungsempfindlichkeit vieler gesunder und spät reagierender Gewebe, und die seinerzeit beschränkte Möglichkeit zur Fokussierung tumorizider Dosen auf den Tumorherd etablierten niedrige Einzeldosen um 1,8–2,0Gy 5x/Woche als meisteingesetzten Standard («Standardfraktionierung»).

Einzelne Zentren erkannten im Rahmen der Praxisvariation, dass man bei ausreichender Reduktion der Gesamtdosis auch mit höheren Einzeldosen bei etlichen Indikationen vergleichbare Ergebnisse erzielen konnte – so auch bei Brustkrebs.

Retrospektiv wurde auch erkannt, dass es bei Hypofraktionierung mit hohen Raten an Spättoxizität falsch war, davon auszugehen, dass bei gleicher Dosis/Woche (z.B. 3F/Woche oder 2F/Woche etc.) die gleiche Gesamtdosis wie bei Standardfraktionierung appliziert werden kann und dass das Volumen hoher belasteter Normalgewebe nicht so gering wie möglich gehalten werden muss.

Die 5- und 10-Jahres-Resultate der START-Trials (publiziert 2008 und 2013)⁴ führten aufgrund der überlegenen Resultate des START-B-Trials zum neuen Standard der postoperativen Ganzbrust-RT: 40Gy appliziert in 15 Fraktionen in 3 Wochen («milde» Hypofraktionierung [mhRT]). Die Akzeptanz dieses Regimes war v.a. im deutschsprachigen Raum bis vor Kurzem sehr limitiert. Mittlerweile sind die Daten jedoch nicht mehr zu ignorieren, das unterlegene normofraktionierte Schema mit 50Gy in 25 Fraktionen gilt mittlerweile, zehn Jahre nach Publikation der Zehn-Jahres-Resultate, als obsolet.

2018 bzw. 2020 folgten die Publikationen der englischen prospektiv randomisierten Protokolle der FAST- bzw. FAST-FORWARD-Studien: ultra-hypofraktionierte Ganzbrust-RT (uhWBRT) mit 5 Fraktionen appliziert in einer Woche.^6–8 Die FAST-FORWARD-Studie inkludierte >4000 Patientinnen über einen Zeitraum von ca. 2,5 Jahren (2011–2014) (Tab. 1).

2015 wurde zusätzlich die Mitbestrahlung der LAW in dieses Protokoll inkludiert und ab 2017 auf Patientinnen mit Indikation für LAW beschränkt. Die Resultate sind noch ausstehend, bislang gibt es keine Negativberichte. Die Akzeptanz dieses 5F-uhWBRT-Protokolls ist wiederum im deutschsprachigen Raum äusserst limitiert, in Grossbritannien schon Standard,⁹ in Kanada und den USA akzeptiert und im Einsatz.

uhRT der Teilbrust

Bislang sind Daten von sechs prospektiv randomisierten Studien mit einer Verlaufsbeobachtung von >/= 5 Jahren publiziert,die die akzelerierte Teilbrust- mit der normofraktionierten Ganzbrust-RT verglichen haben (Tab. 2).^10–17 Es zeigte sich bei tiefen absoluten Rezidivraten eine ca. 1% geringere Tumorkontrollrate in der betroffenen Brust, bei jedoch teils etwas höherem Gesamtüberleben für die APBI(«accelerated partial breast irradiation»)-Tests. Die Therapietoleranz sowie die kosmetischen Resultate sind nach APBI überlegen.

Zur NSABP-B-39-Studie ist anzumerken, dass hier deutlich fortgeschrittenere Stadien zugelassen waren als in den internationalen Consensus-Guidelines empfohlen, was die Unterlegenheit des APBI-Tests in dieser Studie erklären dürfte (so zum Beispiel multifokale Tumoren, alle Histologien, bis zu drei positive Lymphknoten oder sehr junges Alter >18 J.)].^9,12

Dennoch ist die Akzeptanz im deutschsprachigen Raum seit Jahren äusserst limitiert, trotz Consensus-Statements grosser Fachgesellschaften im Jahr 2016.^10,18

Vorteile der Hypofraktionierung

Die strahlenbiologisch hohe bzw. höhere Effektivität der Hypofraktionierung im Tumorgewebe macht wie erwähnt eine niedrigere Gesamtdosis ausreichend – die so reduzierte Dosisexposition der Normalgewebe manifestiert sich in einer deutlich höheren Akuttoleranz, einer partiell besseren Spättoleranz (z.B. START-B-Studie, APBI) sowie in kaum mehr beobachtbaren aktinischen Pneumonitiden als subakute Nebenwirkung nach Brustbestrahlung – hier gilt: «when less is more».^2,19

Für Patientinnen bedeutet die hRT substanziell weniger Behandlungssitzungen und kürzere Gesamtbehandlungszeiten. Dies erhöht auch die betriebswirtschaftliche Effizienz: Mehr Patientinnen können pro Zeitintervall mit der gegebenen Linearbeschleuniger-Zeit bzw. den gegebenen personellen Ressourcen behandelt werden.

Eine kürzere Therapiegesamtdauer geht einher mit einem geringeren Schweregrad aktinischer Lymphopenien (weniger Fraktionen entsprechen weniger Blutexposition).^20,21 Die schon lange bekannte Assoziation zwischen schwerer aktinischer Lymphopenie und reduziertem OS nach Bestrahlung solider Tumoren wird durch die kurzen hRT-Schemata günstig beeinflusst.²² Für die Teilbrust-RT ist zudem von einem reduzierten Risiko für die Induktion sekundärer Tumoren auszugehen.²³

Am Luzerner Kantonsspital wurden seit 2017 mehr als 300 Patientinnen mit APBI behandelt. 99% Brustkontrolle, keine nennenswerten Spät-Nebenwirkungen (G2,3), sehr hohe Akuttoleranz (G0–1), sehr hohe Patientinnenzufriedenheit (PROM), sehr gute Kosmesis und keine unbefriedigende Beurteilung bei 100% der Patientinnen.

Das 3-wöchige START-B-Regime wurde seit 2016 bei mehr als 500 Patientinnen unter Verwendung einer integrierten Dosis-Aufsättigung («Boost») bzw. inklusive Lymphabflussbestrahlung eingesetzt. Beobachtet wurden eine sehr hohe Akuttoleranz, bislang keine G3-Spätreaktionen und exzellente PROM.

Seit 2020 erfolgte bei bislang >250 Patientinnen (mit fortgeschritteneren Stadien als indizierend für APBI, ohne Indikation für eine LAW) die 1-wöchige RT der Ganzbrust (+/– sequentieller Boost) gemäss der FAST-FORWARD-Studie. Es zeigten sich eine sehr hohe Akuttoleranz, bislang keine G3-Späteffekte, bislang keine Brustrezidive und exzellente PROM.

Aufgrund der reduzierten Dosisexposition der Lunge wurden nach APBI und ultra-hypofraktionierter Radiotherapie (uhRT) keine Pneumonitiden mehr beobachtet. Nach Normofraktionierung liegen die Werte heutzutage im einstelligen Prozentbereich.

Offene Fragen

Einige der offenen Fragen betreffen u.a. die Integration der Lymphabflusswege in die uhRT (Fortsetzungsstudie der FAST-FORWARD-Studie) bzw. der Boost-Integration in die uhWBRT. Des Weiteren beinhalten bisherige limitierte Daten zur präoperativen Radiatio interessante Aspekte.

So sich der Überlebensvorteil der TARGIT-A-Studie (intraoperatives RT-Stratum) bestätigt, dürfte auch hier eine weitere Entwicklung zu erwarten sein. Das Feld der molekularpathologischen und Biomarker-Differenzierung der Tumorstadien zur Modulierung der Radiotherapie (Volumina, Dosierung, Indikationsstellung) ist gross, die bisherigen Fortschritte in Bezug auf die Radiotherapie sind aber noch sehr limitiert.

Literatur: