Update zur CAR-T-Zell-Therapie

Mit «Chimeric antigen receptor»(CAR)-T-Zellen steht für mehrfach vorbehandelte Patienten mit aggressiven Lymphomen eine zugelassene Therapie mit kurativem Potenzial zur Verfügung. Inder Schweiz sind dies bisher zwei Produkte, ein weiteres wird inabsehbarer Zeit dazustossen. Auch wird diese zelluläre Immuntherapie bald eine der vielen Optionen für Myelompatienten sein.

Aktuell sind mit Tisagenlecleucel (Tisa-Cel, Kymriah®) und Axicabtagen Ciloleucel (Axi-Cel, Yescarta®) zwei CAR-T-Zell-Produkte für Patienten mit diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL)nach zwei Vorbehandlungen und bei refraktärer oder rezidivierter B-ALL bei Patienten unter 26 Jahren zugelassen. Bei beiden Patientengruppen hatten wir bisher kein etabliertes Standardvorgehen. In absehbarer Zeit wird ein weiteres Produkt für die praktisch gleiche Lymphompopulation zur Verfügung stehen (Tab. 1): für Lisocabtagene Maraleucel (Liso-Cel) hat die bisher grösste Studie mit 269 Patienten eine Ansprechrate von 73% (davon komplett in 53%) und eine mittlere Ansprechdauer von 13,3 Monaten gezeigt.¹

Wirksamkeit von CAR-T-Zell-Therapien bestätigt

Die Analyse der Wirksamkeit und Verträglichkeit der CAR-T-Zell-Therapie im kommerziellen Setting haben die Zulassungsstudien von Yescarta®^2,3 und Kymriah®^4,5 im Wesentlichen bestätigt, obgleich die Behandlung nach der Zulassung auch älteren Patienten und solchen mit erhöhtem Risiko für Nebenwirkungen bzw. schlechterem Ansprechen verabreicht wurde. Die sogenannten «real-world data» sind eine neue Datenquelle geworden. Die Daten des Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) basieren auf 764 Patienten im Alter von 19 bis 86 Jahren für Yescarta®⁶ resp. 70 Patienten (15–89 Jahre) für Kymriah®^7,8. Die Unterschiede erklären sich vornehmlich durch den Zulassungszeitpunkt in den USA: Oktober 2017 für Yescarta® bzw. Mai 2018 für Kymriah®. Für die im kommerziellen Setting zusammengetragenen Daten beträgt die mediane Beobachtungsdauer allerdings immer noch kurze 6 resp. 5,8 Monate. Ein Update der ZUMA-1Studie berichtete bei einer Beobachtungsdauer von 39,1 Monaten über ein medianes Gesamtüberleben von 25,8 Monaten.⁹ Beide zugelassenen Produkte erreichen in der Gesamtpopulation ein Plateau für das progressionsfreie Überleben (PFS) von 40–50%. Bei den ca. 40% der Patienten, die im Monat 3 bzw. 6 eine komplette Remission erreichen, beträgt das PFS >85%. Das bedeutet, dass vereinzelte Patienten mit dieser Therapie geheilt sein könnten. Erfreulicherweise war die Toxizität im kommerziellen Setting geringer als in den Studien,⁸ da Tocilizumab und Steroide meist früher eingesetzt werden. Der Einsatz von Steroiden beeinträchtigt die Wirksamkeit nicht.¹⁰

CAR-T-Zellen sind lebende und persönliche Medikamente

CAR-T-Zellen sind autologe T-Zellen mit einem chimären T-Zell-Rezeptor. Letzterer ist ein künstliches Produkt, welches es der T-Zelle erlaubt, Tumorzellen via Bindung an ein Oberflächeneiweiss unter Umgehung von Regulationsmechanismen effizient zu zerstören. Die Umprogrammierung von gesammelten Lymphozyten der erkrankten Person im Labor lässt ein persönliches Medikament entstehen. Letzteres verbleibt, auch durch den Effekt einer vorgängigen lymphodepletierenden Chemotherapie, nach der Infusion längerfristig im Körper und kann theoretisch nachhaltig die Erkrankung bekämpfen.

Die bisherigen T-Zell-Rezeptoren binden CD19, unterscheiden sich aber z.B. in den kostimulierenden Domänen. Zudem sind die Vorgaben der Industrie für das Zielvolumen der Lymphapherese und die Modalität beim Versand des Apheresats unterschiedlich. Der firmeninterne Produktionsprozess ist weitgehend eine Black Box. Er mündet in ein Endprodukt, das mit Ausnahme von Liso-Cel eine ungewohnte Breite an «verabreichter Dosis» aufweist (Tab.1).

Der Prozess bis zum Vorliegen eines finalen CAR-T-Zell-Produkts beinhaltet eine neuartige Zusammenarbeit zwischen dem Spital, das die Zellen des Patienten sammelt, und der Industrie, die daraus ein Medikament herstellt. Dies bedingt eine Zertifizierung des Spitals, aber nicht etwa durch die nationalen Zulassungsbehörden, sondern durch die entsprechende Firma, sowievorgängig komplizierte und aufwendige Vertragsverhandlungen, die mehrere Monate in Anspruch nehmen.

Persönliche Erfahrungen mit CAR-T-Zellen am Universitätsspital Bern/Inselspital

Per 28.7.2020 haben wir am Inselspital 38 Patienten mit CAR-T-Zellen behandelt. Das entsprach bei der Zusammenstellung der «Swiss Blood Stem Cells Transplantation» (SBST) im Januar 2020 44% dieser Therapien in der Schweiz. Unser interdisziplinäres Team– neben der federführenden Medizinischen Onkologie bestehend aus der Hämatologie, der Intensivmedizin, der Infektiologie, der Inneren Medizin und der Neurologie sowie der Pflege auf der Bettenstation – konnte vielfältige Erfahrungen zu Apherese/Herstellung, Wirkungen und Nebenwirkungen mit allen drei Produkten sammeln,¹¹ für Liso-Cel im Rahmen der JCAR017-BCM-001- und der BCM-003-Studie (Tab. 2). Erstere untersucht die Wirksamkeit von Liso-Cel unter anderem bei Patienten in der 2. Linie, wenn eine Hochdosistherapie nicht möglich istoder bei «double- oder triple-hit» Lymphomen, letztere randomisiert in der 2. Linie CARs im Vergleich zur Standard-
therapie (Salvagetherapie und Hochdosiskonsolidierung mit autologen Stammzellen). Dies sind konzeptionell andere Patientenpopulationen als diejenigen, für welche Kymriah® und Yescarta® zugelassen sind. Phase-III-Studien im Vergleich zur Standardtherapie in der 2. Linie konnten in der Schweiz auch Patienten in Zürich, Lausanne und Bellinzona (ZUMA-7 & BELINDA, Tab. 2) angeboten werden.

Kymriah® ist in der Schweiz seit Oktober 2018 zugelassen. Im November 2018 erhielt das Inselspital als erstes Schweizer Spital durch Novartis die Zertifizierung zur kommerziellen Anwendung von Kymriah® bei Lymphomen und Leukämien (bei Patienten zwischen 18 und 25 Jahren); die erste Infusion erfolgte am 8.1.2019. Mit der Anwendung von CAR-T-Zell-Therapien wurde in vielerlei Hinsicht Neuland betreten. Zusammen mit den Preisen und der stationären Verabreichung war vorhersehbar, dass die Kostenübernahme durch die Krankenkasse zeitlich verzögert und letztlich erst im Dezember 2019 gesetzlich geregelt werden konnte. Entsprechend waren die Behandlungen 2019 durch Diskussionen mit den Kostenträgern bestimmt. Diese dauerten in einem Fall 6 Monate (!).Im Interesse der Patienten und der Spitäler ist zu fordern, dass das System der Zulassung inklusive der davon hierzulande getrennt geregelten Finanzierung durch die Krankenkassen von neuen Medikamenten zur Krebsbehandlung in der Schweiz prinzipiell überarbeitet wird. Es wäre auch wünschenswert, wenn die Bearbeitung der Anfragen professionalisiert und vor allem kassenunabhängig vereinheitlicht wird.

Diese neue Behandlung wurde auf nationaler Ebene in Europa unterschiedlich eingeführt. Das Spektrum reicht von quasi liberalen Lösungen wie in der Schweiz bis hin zu nationalen Programmen mit einer definierten Anzahl an Zentren und klaren Kriterien (z.B. in Österreich und England) und nationalen Registern wie in Frankreich. Die CAR-T-Zell-Therapie erfordert ein professionelles, interdisziplinäres Team, das auf eine breite Erfahrung in der Lymphombehandlung inklusive neu zu etablierender In-house-Diagnostik und Apherese zurückgreifen kann. Dies ist ressourcenintensiv und lässt für reines Prestigedenken wenig Platz. Eine begrenzte Anzahl an dafür spezialisierten Behandlungszentren ist daher wahrscheinlich schon ökonomisch und vor allem gesundheitspolitisch sinnvoll.

Vergleichsweise ungewöhnlich ist auch die Tatsache,dass es drei Produkte für vorbehandelte Lymphome gibt. Direkt vergleichende Studien fehlen bisher,¹² was daher zu gezielter Firmenwerbung führen wird. Neben Unterschieden in der Wirksamkeit oder Nebenwirkungen können in Zukunft z.B. aber auch logistische Aspekte entscheidend sein. Die Möglichkeit zur lokalen Lagerung des Apheresats für Kymriah® hat z.B. auch schwer kranken Lymphompatienten die CAR-T-Zell-Therapie ermöglichtund uns die Zeit gegeben, die Kostenübernahme zu regeln, und den Allgemeinzustand der Patienten zu verbessern. Auf der anderen Seite haben wir auch wechselnde Produktionszeiten festgestellt, die bei Yescarta® meistens etwas kürzer sind.¹² Dies kann sich durch die Inbetriebnahme einer Produktionsstätte für Kymriah® in Stein am Rhein für die Schweiz eventuell ändern. Aufgrund der höheren Nebenwirkungsrate¹² würde Yescarta® tentativ wohl eher bei jüngeren Patienten und geringerer Tumorlast eingesetzt werden, obgleich eine Post-hoc-Analyse der ZUMA-1-Studie eine gute Wirksamkeit speziell bei Personen >65 Jahre zeigte.¹³ Zentren wie das unsere, welche mehr als ein Produkt anbieten können, müssen sich Algorithmen erarbeiten, welches Produkt bei welchen Patienten eingesetzt werden soll. Sind diese Algorithmen unabhängig, kritisch und werden fortlaufend überprüft, können die verschiedenen Produkte optimal und zugunsten der Patienten eingesetzt werden. In unserem Verständnis sind CARs primär eine Therapie einer symptomatischen Lymphomerkrankung, und nicht eine Konsolidierung. In Bezug auf die Belastung durch die Behandlung ist der Allgemeinzustand beim Austritt der CAR-Patienten nach zwei Wochen Hospitalisation meist klar besser als nach autologer und allogener Transplantation.

Ausblick

Die CAR-T-Zell-Therapie ist eine neue Therapieform, die sich vielfältig weiterentwickeln wird. Derzeit sind noch nicht alle Möglichkeiten ausgeschöpft. Wie in Tabelle 2 gezeigt, werden CARs in Studien mit anderen Immuntherapien oder klassischen Therapien kombiniert bzw. immer früher eingesetzt. Gespannt sein darf man auf die Resultate der Phase-III-Studien, welche in der 2. Linie die Hochdosistherapie als derzeitigen Standard bei entsprechend fitten Patienten mit den drei CAR-Produkten vergleichen. In den USA ist bereits ein Rückgang der Hochdosistherapie nachweisbar, obgleich dieser Standard bei chemosensibler Erkrankung einesehr gute 5-Jahres-PFS-Rate von 41% erreicht.¹⁴

Absehbar werden CARs auch bald bei anderen Erkrankungen angewendet werden, so z.B. beim Mantelzelllymphom, basierend auf den Ergebnissen der ZUMA-2-Studie.¹⁵ Die ersten Resultate von ZUMA-5 wurden am ASCO 2020 vorgesellt: Bei 94 Patienten mit follikulären und Marginalzonenlymphomen wurde in 94% ein Ansprechen erreicht (in 79% komplett), ein Plateau beim Überleben zeigte sich nach einer Beobachtungszeit von 11,5 Monaten allerdings nicht.¹⁶ Ermutigend sind die Resultate der CARs gegen BCMA («B-cell maturation antigen»)^17,18 bei vorbehandelten Myelomen, der häufigsten hämatologischen Neoplasie. In Kürze werden hierzu randomisierte Vergleiche mit Standardtherapien folgen.

Gespannt sein darf man auch auf weitere technische Entwicklungen, welche die Limitationen der bisherigen autologen CARs umgehen: die «Proofofprinciple»-Analyse von 22 Patienten, die CARs von einem fremden Spender erhielten, zeigte ein Ansprechen in 63% und dies ohne unerwartete Nebenwirkungen.¹⁹

Es ist dem Verfasser dieses Artikels nicht klar, ob es je vergleichende Studien mit den neuen Antikörpern^20–22 und CARs geben wird; aus Sicht des akademischen Klinikers wäre dies natürlich wünschenswert. Akademische Forschungsgruppen haben auf der anderen Seite jetzt aber die Möglichkeit, in prospektiven Projekten für die vorhandenen CAR-T-Zell-Therapien die supportiven Therapien oder die Nachsorge zu optimieren und zu rationalisieren, etwas, das im autologen und allogenen Setting leider sträflich vernachlässigt wurde. Dies kann z.B. die Kosten dieser neuen Therapien auf der Seite der Anwender begrenzen.

Interessenkonflikte des Autors im Zusammenhang mit CAR-T-Zellen und diesem Beitrag:
Novartis: Teilnahme an einem CAR-T-Zell-Workshop (Köln, 2018). Gilead: Beratertätigkeit. Celgene (BMS): Beratertätigkeit und Teilnahme am CAR-T-Zell-Kongress in Barcelona (2020)

Danksagung:
Der Autor bedankt sich beim interdisziplinären CAR-Team des Inselspitals für die exzellente Zusammenarbeit, und Dr. B. Jeker für die kritische Durchsicht des Textes.

Abkürzungen:
DLBCL, diffuses grosszelliges B-Zell-Lymphom; PMBL, primäres mediastinales B-Zell Lymphom; HGBCL, high-grade B-Zell-Lymphom, z. B. Double- oder Triple-Hit-Lymphome; TFL, transformiertes follikuläres Lymphom; FL3B, follikuläres Lymphom Grad 3B

Literatur: