Therapiesteuerung und Erkenntnisse zur Sequenzierung

Fast 3700 Teilnehmer:innen aus rund 100 Ländern verzeichnete der Kongress ESMO Breast Cancer 2026, der von 6. bis 8. Mai in Berlin stattfand. Die vor Ort und online diskutierten Studienergebnisse beleuchteten unter anderem Optionen auf dem Gebiet der Individualisierung der Therapie des frühen Mammakarzinoms und die Bedeutung der Sequenzen von Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten (ADC) im metastasierten Setting.

pCR-adaptierte adjuvante HER2-Blockade: PHERGain-2

Bei Patient:innen mit HER2-positivem frühem Mammakarzinom (EBC) evaluierte die Phase-II-Studie PHERGain eine chemotherapiefreie neoadjuvante Deeskalationsstrategie. Mittels 18F-FDG-PET wurde das metabolische Ansprechen auf neoadjuvantes Trastuzumab und Pertuzumab (HP) erfasst. 37,9% der Responder:innen erzielten pathologische Komplettremissionen (pCR), und nach drei Jahren blieben 94,8% ohne invasive Erkrankung.^1,2 Bei hoher HER2-Expression (IHC-Score 3+) resultierte eine pCR häufiger als bei niedrigerer Expression.

Die PHERGain-2-Studie wurde nun mit dem Ziel durchgeführt, eine pCR-adaptierte Deeskalationsstrategie mit HP sowie dem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) Trastuzumab Emtansin (T-DM1) bei hochselektierten Patient:innen mit HER2-hochpositivem (IHC 3+), nodal-negativem EBC zu testen. Vor der operativen Resektion erfolgte eine HP-Gabe über acht Zyklen mit oder ohne endokrine Therapie (ET). Danach erhielten die Patient:innen abhängig vom Erreichen einer pCR und vom Nodalstatus eines von drei adjuvanten Schemata über zehn Zyklen. Als primärer Sicherheitsendpunkt galt die Abnahme der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQoL) um ≥10% ein Jahr nach dem Beginn der neoadjuvanten Therapie laut EORTC QLQ-C30. Llombart Cussac et al. präsentierten die Ergebnisse zur HRQoL am ESMO Breast Cancer 2026.³

Insgesamt konnten 391 Patient:innen operiert werden. Fast 60% erreichten eine pCR und fielen somit in Kohorte A (n=236), die adjuvant mit HP behandelt wurde. Kohorte B mit Residualerkrankung (ypN0[i+], ypN0[mol+], ypN1mi) umfasste 148 Personen und die als nodal-positiv definierte Kohorte C (ypN1-N3) sieben. In Kohorte B gelangte T-DM1 zum Einsatz und in Kohorte C Chemotherapie plus T-DM1. Der Hormonrezeptor(HR)-Status sowie die Tumorgröße (T1 vs. T2) beeinflussten die pCR-Raten nicht.

Nach einem Jahr hatte die HRQoL in der Gesamtgruppe bei 42,8% der Patient:innen um ≥10% abgenommen, wobei das HR-positive Kollektiv tendenziell einen stärkeren Rückgang zeigte als das HR-negative (45,2% vs. 36,1%; p=0,11), was vermutlich auf die zusätzlich verabreichte ET zurückzuführen ist. In der Gruppe ohne pCR wurde eine stärkere Reduktion der HRQoL verzeichnet als im Kollektiv, das eine pCR erreicht hatte; hier dürfte sich der Effekt der Therapieeskalation (T-DM1±Chemotherapie) niederschlagen (Abb.1).

Der Anteil der Patient:innen mit verringerter HRQoL war in Kohorte A signifikant niedriger als in den Kohorten B und C (37,3% vs. 51,9%; p=0,0052). Wie die Autor:innen festhielten, könnte die Response-adaptierte chemotherapiefreie Strategie, die in der Studie eine ermutigende pCR-Rate gezeigt hat, bei selektierten Niedrigrisikopatient:innen zur Individualisierung der Behandlung beitragen.

Giredestrant±Triptorelin in der Prämenopause

Der bei prämenopausalen Patient:innen mit Östrogenrezeptor(ER)-positivem EBC etablierte Therapiestandard aus ovarieller Funktionssuppression (OFS) und ET ist mit relevanten Toxizitäten assoziiert, ebenso ist die Adhärenz in Bezug auf GnRH-Analoga speziell im jüngeren Alter ein Problem. Selektive Östrogenrezeptor-Degrader (SERDs) bergen das Potenzial, OFS-assoziierte Toxizitäten zu reduzieren. Daher untersuchte die randomisierte, offene Window-of-Opportunity-Studie PREcoopERA die Frage, ob der SERD Giredestrant in Kombination mit Triptorelin (G+T; n=82) bei prämenopausalen Patient:innen mit einem operablen HR-positiven/HER2-negativen EBC und einem Ki67-Index ≥10% höhere antiproliferative Aktivität aufweist als Anastrozol plus Triptorelin (A+T; n=42).⁴ Weiters wurde die Nichtunterlegenheit einer Giredestrant-Monotherapie (G; n=80) gegenüber G+T evaluiert.

Als primärer Endpunkt der PREcoopERA-Studie galten die Ki67-Indizes laut Rebiopsie nach vierwöchiger Therapie im Vergleich zu den Ausgangswerten. Tatsächlich fand sich eine substanzielle Reduktion in allen drei Armen. Insgesamt erzielte G+T den größten antiproliferativen Effekt; die Ki67-Reduktion um 79,6% war jener unter A+T (–73,7%) allerdings nicht statistisch signifikant überlegen (p=0,18). G alleine (–68,2%) zeigte keine Nichtunterlegenheit gegenüber G+T. Die ER-Expression ging sowohl unter G als auch G+T um mehr als 50% zurück; in der G-Gruppe fand sich eine mäßige Korrelation mit der Veränderung des Ki67-Index, was für die On-Target-Aktivität von Giredestrant spricht. Wie die Wissenschaftler:innen zusammenfassend festhielten, weist Giredestrant allein und in Kombination mit Triptorelin bei prämenopausalen Frauen biologische Aktivität auf.

ctDNA-Surveillance des HR+/HER2– EBC

Studien zufolge ermöglicht der Nachweis zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) während der adjuvanten ET mit hoher Genauigkeit eine Vorhersage von Rezidiven.^5–7 In der derzeit laufenden prospektiven, randomisierten TRAK-ER-Studie werden Patient:innen nach der operativen Resektion eines HR-positiven/HER2-negativen EBC mit Hochrisikocharakteristika während der adjuvanten ET mittels ctDNA-Monitoring überwacht. Testungen erfolgen alle drei Monate über drei Jahre mit personalisierten ctDNA-Assays. Im Fall einer ctDNA-Detektion wird ein Staging durchgeführt. Am ESMO Breast Cancer 2026 präsentierten Cunningham et al. die Resultate für 901 Patient:innen.⁸

Bei 1,9% der Proben und 11,6% der Patient:innen konnte ctDNA nachgewiesen werden. Die initialen Testungen erbrachten in 5% ctDNA-Positivität; ab dem dritten Monat betrug diese Rate im Mittel 1,3% (p<0,001). In der Gruppe, die erst bei Folgetestungen ctDNA-positiv wurde, lagen fassbare Rezidive in 26,2% vor. Die Höhe der Allelfraktion zum Zeitpunkt des ctDNA-Nachweises korrelierte direkt mit dem Rezidivrisiko, was die Wichtigkeit der Verwendung sensitiver Tests unterstreicht. Ebenso bestand eine Assoziation der ctDNA-Positivität mit dem pathologischen Lymphknotenstatus (Abb.2). Numerisch häufiger wurde ctDNA bei IIIC-Tumoren (vs. IIA-IIIB) und G2/3-Tumoren (vs. G1) detektiert. Tumorgröße und Menopausenstatus zeigten dagegen keinerlei Korrelation mit der Nachweisrate. Insgesamt führen die Ergebnisse die Machbarkeit einer ctDNA-Surveillance vor Augen.

C-TRAK-TN: gewebsbasierter vs.gewebsfreier Assay

Im Gegensatz zu ctDNA-Assays, die personalisiert auf der Basis von Tumorgewebe erstellt werden, setzen gewebsfreie ctDNA-Assays keine Sequenzierung des Primärtumors voraus. Sie können zu einer Vereinfachung des Workflows beitragen, da für alle Patient:innen derselbe Test genutzt wird. Die prospektive C-TRAK-TN-Studie verglich die beiden Ansätze im Setting des frühen triplenegativen Mammakarzinoms (TNBC) mit mäßigem oder hohem Risiko und residueller Erkrankung nach neoadjuvanter Chemotherapie.⁹ ctDNA-Testungen erfolgten dreimonatlich ab dem Ende der Behandlung.

Zwischen den beiden Assays fand sich eine hohe Konkordanzrate von 95,2%. Bei 30,8% der Patient:innen wurde ctDNA mithilfe beider Tests detektiert; in 68,2% erfolgte dies zum selben Zeitpunkt, während in 29,3% der tumorbasierte Assay früher ein positives Ergebnis erbrachte und in 2,4% der gewebsfreie Assay. Allerdings unterschieden sich die Intervalle zwischen der ctDNA-Detektion und dem Rezidiv zwischen den beiden Strategien nicht (7,1 unter tumorbasierter vs. 7,6 Monate unter gewebsfreier Testung; p=0,154). Zwölf Monate nach dem Abschluss der Behandlung betrugen die ctDNA-Detektionsraten 33,2% vs. 29,0% (p=0,753). Die Ergebnisse sprechen für die Verwendung gewebsfreier Assays in klinischen Studien, insbesondere in Situationen, in denen kein Tumorgewebe zur Verfügung steht.

ADC im metastasierten Setting

Das ADC Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd) wurde im Rahmen einer Phase-II-Studie bei Patient:innen mit metastasiertem Mammakarzinom (MBC) als Monotherapie evaluiert.¹⁰ Teil A der Studie enthielt Personen mit HR-positivem/HER2-negativem MBC (n=28) oder metastasiertem TNBC (n=20), die Topoisomerase-I-Inhibitor-naiv waren. In Teil B hatten zwei Gruppen zu jeweils 20 Patient:innen mit den gleichen Tumorcharakteristika bereits eine ADC-Vortherapie erhalten. Teil Z bestand aus einer Kohorte mit HER2-positivem MBC, die unter T-DXd eine Progression entwickelt hatte (n=21).

Die Analyse erbrachte in Teil A klinisch relevante Aktivität von HER3-DXd mit Gesamtansprechraten von 39,3% bei HR-positivem/HER2-negativem MBC bzw. 25% bei metastasiertem TNBC (Tab.1). 45% der Patient:innen erhielten die Therapie über mindestens sechs Monate. Dagegen war die Effektivität von HER3-DXd nach Topoisomerase-I-Präexposition in den Teilen B und Z unabhängig vom Zeitpunkt der ADC-Vorbehandlung begrenzt. Hier konnten nur 8% bzw. 5% der Teilnehmer:innen über ≥6 Monate mit der Studienmedikation behandelt werden. Das Sicherheitsprofil von HER3-DXd stand in Übereinstimmung mit den bekannten Daten. Es fand sich kein Hinweis auf kumulative Toxizitäten nach ADC-Vortherapie. HER3-DXd wird aktuell bei Chemotherapie-naiven Patient:innen mit HR-positivem/HER2-negativem MBC nach Progression unter der Erstlinientherapie mit ET und einem CDK4/6-Inhibitor geprüft.

Kein positives Ergebnis erbrachte die einarmige Phase-II-Studie SATEEN, die Sacituzumab Govitecan (SG) plus Trastuzumab bei Patient:innen mit HER2-positivem MBC untersuchte, die zuvor bereits T-DXd erhalten hatten.¹¹ In der Gruppe aus 27 Patient:innen betrug die Rate der objektiven Response lediglich 3,7% und die Rate für klinischen Benefit über ≥18 Monate 14,8%. Das mediane progressionsfreie Überleben belief sich auf 2,3 Monate und das Gesamtüberleben auf 9,2 Monate. Daher wurde die Studie zum Zeitpunkt der Interimsanalyse beendet. Derzeit laufen Biomarkeranalysen, um Resistenzmechanismen im Hinblick auf ADC-Sequenzen zu identifizieren und Daten zu effektiven Therapiestrategien nach ADC-Exposition zu liefern.

Informationsbedarf bei jungen Krebsüberlebenden

Der spezifische Informationsbedarf Adoleszenter und junger Erwachsener mit Mammakarzinom wird in der Praxis oft nur unzureichend gedeckt. Die multizentrische, randomisierte YES-Studie evaluierte den Effekt des YES-Interventionsprogramms bei jungen Mammakarzinom-Überlebenden. Dieses mobile Programm beinhaltet die Bereitstellung von Informationen, Ressourcen und Support auf der Basis eines elektronischen PRO(„patient-reported outcome“)-Monitorings in monatlichen Abständen, einer Journal-Plattform und eines Chatrooms. Es nahmen Frauen im Alter von 15 bis 39 Jahren teil, bei denen die aktive Therapie kürzer als drei Jahre zurücklag und keine Anzeichen eines Rezidivs bestanden. Wie bereits gezeigt werden konnte, verbesserten sich durch das YES-Programm im Vergleich zur Standardbetreuung nach sechs Monaten die allgemeine und die krebsspezifische Lebensqualität sowie belastende Symptome.¹²

Auf dem ESMO Breast Cancer 2026 stellten Rosenberg et al. eine geplante sekundäre Analyse zum Effekt der Intervention auf den Informationsbedarf in Bezug auf 17 Domänen vor (z.B. Langzeiteffekte der Krebstherapie, Furcht vor Rezidiven, finanzielle Sorgen, familiäres Krebsrisiko, Ernährung, Bewegung, Nikotinentwöhnung).¹³ In beiden Armen bestand zu Studienbeginn substanzieller Informationsbedarf. Nach neun Monaten hatte dieser im Prüfarm bei allen Domänen mit Ausnahme der Nikotinentwöhnung signifikant abgenommen. Im Kontrollarm fanden sich für zehn der 17 Domänen ebenfalls signifikante Effekte, die jedoch konsistent schwächer ausgeprägt waren als im Prüfarm. Diese Ergebnisse untermauern den Stellenwert des YES-Modells als supportives Tool für Krebsüberlebende.

Quelle:

Literatur: