Therapie des metastasierten Urothelkarzinoms – Immuntherapie versus Chemotherapie

Jatros

Autor:

OÄ Dr. Dora Niedersüß-Beke, MBA

Zentrum für Onkologie, Hämatologie und Palliativmedizin Wilhelminenspital, Wien E-Mail: dora.niedersuess-beke@wienkav.at

12.07.2018

Nach jahrzehntelanger Stagnation wurde die Therapie des Urothelkarzinoms in den letzten Jahren revolutioniert. Als hochaggressiver Tumor mit einer hohen Rate somatischer Mutationen ist das Urothelkarzinom ein idealer Kandidat für eine Therapie mit Immunonkologika (I-O). Durch die Einführung der Checkpoint-Inhibitoren wurde daher eine neue Ära in der Behandlung des Urothelkarzinoms eingeläutet. Dennoch ist und bleibt eine Cisplatin-haltige Chemotherapie weiterhin Standard in der Erstlinientherapie. <hr /> <h2>Erstlinientherapie</h2> Eine Cisplatin-haltige Chemotherapie war und ist der Goldstandard in der Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen bzw. metastasierten Urothelkarzinoms. Cisplatin in Kombination mit Gemcitabin oder &bdquo;high dose“ MVAC (Methotrexat, Vinblastin, Cisplatin, Doxorubicin) mit Ansprechraten von 40–50 % sind aufgrund der derzeitigen Level-1-Evidenz laut Guidelines (NCCN, EAU) für dafür geeignete Patienten die Therapie der Wahl.1, 2 Problematisch ist allerdings nicht nur die kurze Dauer des Ansprechens auf diese Substanzen, sondern auch die Tatsache, dass Patienten im metastasierten Setting ein medianes Überleben (mOS) von ungefähr einem Jahr erreichen.3 Darüber hinaus sind etwa 50 % der Patienten aufgrund von Komorbiditäten, meist einer eingeschränkten Nierenfunktion oder eines verminderten Performance-Status (PS), für eine Cisplatin-haltige Therapie nicht geeignet. Bei diesen Patienten wurde Cisplatin vor der I-O-Ära unter Inkaufnahme geringerer Responseraten durch Carboplatin ersetzt. Traditionell erreichten diese Patienten mit Carboplatin in Kombination mit Gemcitabin allerdings nur ein mOS von 9,3 Monaten.4 Zwei Phase-II-Studien konnten nun die Ansprechraten und das Gesamtüberleben von Cisplatin-unfitten Patienten positiv beeinflussen und führten damit zur Zulassung der Checkpoint-Inhibitoren Pembrolizumab und Atezolizumab in diesem Setting: In der KEYNOTE-052-Studie erhielten 370 Cisplatin-unfitte Patienten Pembrolizumab, einen PD-1-Inhibitor, für maximal 24 Monate bzw. bis zu Progression oder Abbruch wegen Toxizität. Damit wurde eine Gesamtansprechrate (ORR) von 29 % (95 % Konfidenzintervall [CI]: 16–31 % ) mit einer kompletten Remissionsrate von 7 % erreicht. Die Wirksamkeit erwies sich zwar als nicht signifikant unterschiedlich bezüglich der PD-L1-Expression, jedoch zeichnen sich bei Patienten mit einer PD-L1-Expression von ≥10 % (CPS = &bdquo;combined positive score of tumor and immune cell PD-L1 expression“) Ansprechraten von bis zu >50 % ab.5 Daten zum Gesamtüberleben anhand des PD-L1-Status werden beim diesjährigen ASCO-Kongress erwartet. Erfreulicherweise konnte auch bei Patienten >75 Jahre und mit einem eingeschränkten PS von 2, welche immerhin 42 % der Studienpopulation ausmachten, die Effektivität unabhängig von den oben genannten Faktoren ebenfalls bestätigt werden. Atezolizumab, ein monoklonaler Antikörper gegen PD-L1, wurde ebenfalls in der Erstlinientherapie bei Cisplatin-unfitten Patienten in einem ähnlichen Studiendesign untersucht. In der Kohorte 1 (n=119) der IMvigor-210-Studie wurde bis zum Verlust des klinischen Ansprechens, also zum Teil auch über einen rein radiologischen Progress hinaus (&bdquo;beyond progression“), therapiert. Die Gesamtansprechrate betrug 23 % (95 % CI: 16–31 % ) mit 9 % kompletten Remissionen. Eine hohe Rate an dauerhaftem Ansprechen, das hier bei 19 von 27 Respondern erreicht werden konnte, ist typisch für Checkpoint-Inhibitoren. Das mOS lag in der Gesamtpopulation bei ermutigenden 15,9 Monaten (95 % CI: 10,4–NE [nicht erreicht]). Interessanterweise war das mOS bei Patienten mit höherer PD-L1-Expression in dieser Studie mit 12,3 Monaten verkürzt (95 % CI: 6–NE) (Tab. 1). <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Jatros_Onko_1804_Weblinks_s23.jpg" alt="" width="1419" height="938" /> Beide Checkpoint-Inhibitoren, die in der First-Line-Therapie bei Cisplatin-unfitten Patienten nun zugelassen sind, zeichneten sich durch ein besonders günstiges Toxizitätsprofil in dieser multimorbiden Population aus.6 <h2>Zweitlinientherapie</h2> Vor der immunonkologischen Ära waren nach dem Versagen einer Platin-haltigen Therapie die Ansprechraten (8,9 % mit Vinflunin) und vor allem auch die Ansprechdauer auf Zweitlinientherapien mit einem progressionsfreien Überleben von im Median plus 2–4 Monaten im Vergleich zu &bdquo;best supportive care“ und einem mOS von 6–7 Monaten sehr bescheiden.7 Standen uns in diesem Setting bis vor Kurzem nur Vinflunin (Zulassung nur in Europa) und die Taxane (Zulassung in den USA u.a.) zur Verfügung, so sind mittlerweile drei Checkpoint-Inhibitoren, Pembrolizumab, Atezolizumab und Nivolumab, zugelassen. Pembrolizumab ist momentan der einzige Checkpoint-Inhibitor, der in einer Phase-III-Studie das Gesamtüberleben gegenüber einer der bisherigen Standardtherapien (Vinflunin, Paclitaxel bzw. Docetaxel) signifikant verlängerte: In die KEYNOTE-45-Studie wurden 542 Patienten nach Platinversagen bzw. bei relapsierter Erkrankung (nach Platintherapie) eingeschlossen. Nach einem medianen Follow-up von 27,7 Monaten war das mOS unabhängig vom PD-L1-Status mit 10,3 Monaten versus 7,3 (HR: 0,70) deutlich zugunsten der Immuntherapie verlängert. Der Benefit im Gesamtüberleben war von Alter, ECOG PS, Vortherapie, Vorliegen von Lebermetastasen, Hämoglobinwert, Histologie und Wahl der Chemotherapie im Vergleichsarm unabhängig. Beim PFS war mit im Median 2,1 Monaten vs. 3,3 (HR: 0,96) wie in den meisten Studien mit Checkpoint-Inhibitoren kein Unterschied zu sehen. Die Ansprechrate war bei Pembrolizumab mit 21,1 vs. 11 % (p=0,0011) höher und die mediane Dauer des Ansprechens länger. Diese war im Pembrolizumab-Arm noch nicht erreicht, unter Chemotherapie betrug sie 4,4 Monate. Wiederum zeigte sich ein günstiges Toxizitätsprofil zugunsten der Immuntherapie mit 15 vs. 49,4 % Grad-3–4-Toxizitäten.8 Ähnliche Ergebnisse wurden in der IMvigor-211-Studie mit Atezolizumab im Vergleich zur Chemotherapie erreicht, jedoch ohne statistische Signifikanz im primären Endpunkt OS (11,1 vs. 10,6 Monate; HR: 0,87). Das Problem dieser Studie war unter anderem eine hierarchische Testung des Gesamtüberlebens je nach PD-L1-Expression, was die Bedeutung dieses Biomarkers zumindest in dieser Studie entkräftete. Auch das deutlich über der Erwartung liegende Ansprechen in den Chemotherapie-Armen trug zum geringeren Unterschied zwischen den Gruppen bei.9 Wie auch in der IMvigor-210-Studie durften die Patienten bis zum Verlust eines klinischen Ansprechens (&bdquo;beyond progression“) mit Atezolizumab therapiert werden. Die Ergebnisse dieser Strategie waren ermutigend, müssen aber erst in randomisierten Studien definitiv bestätigt werden. Die dritte zugelassene Substanz, Nivolumab, wurde in diesem Setting in der Checkmate-275-Studie (n=270), einer einarmigen Phase-II-Studie, erfolgreich bis zur Krankheitsprogression oder zum Abbruch wegen Toxizität getestet. Das mOS lag mit 8,7 Monaten zwar etwas unter dem der anderen Substanzen, jedoch zeichnete sich auch in dieser Studie ab, dass die PD-L1-Expression der Tumorzellen (≥1 % bzw. <1 % ) als prädiktiver Marker sowohl für das Gesamtüberleben (mOS 11,3 vs. 5,95 Monate) als auch für die Ansprechrate (23,8 % vs. 16,1 % ; 28,4 % bei PD-L1 ≥5 % ) einen prädiktiven Wert haben könnte, obwohl dies den Daten aus der vorangegangenen Phase-I-Studie widerspricht.10 Weitere Checkpoint-Inhibitoren wie Avelumab und Durvalumab wurden ebenfalls erfolgreich in Phase-I/II-Studien getestet und sind bereits in den Vereinigten Staaten zugelassen.11, 12 Gemeinsam sind den bisher untersuchten Checkpoint-Inhibitoren Ansprechraten um 15–20 % , eine jeweils lange Dauer des Ansprechens und ein günstiges Toxizitätsprofil. <h2>Neue Therapien</h2> Im Herbst 2017 wurden Daten zur Kombination eines Taxans mit Ramucirumab, einem potenten VEGF-2-Inhibitor, aus einer Phase-III-Studie (RANGE) präsentiert: &bdquo;Platin-refraktäre“ Patienten erhielten Docetaxel in Kombination mit Ramucirumab versus Docetaxel alleine. Neben einer deutlich erhöhten Ansprechrate (24,5 vs. 14 % ) konnte ein geringer Benefit im PFS (im Median 4,04 vs. 2,46 Monate; HR: 0,672) nachgewiesen werden. Das Toxizitätsprofil von Docetaxel wurde durch den Zusatz des VEGF-Inhibitors nicht maßgeblich verändert.13 Die Daten zum Gesamtüberleben werden erwartet. Die klinische Implementierung dieser Therapie muss noch offenbleiben. Eine weitere Substanz, Erdafitinib, ist ein &bdquo;Pan-fibroblast growth“-Inhibitor, der vielversprechende Daten in einer Phase-II-Studie gezeigt hat und in den kommenden Jahren definitiv in der Therapie des Urothelkarzinoms eine Rolle spielen wird.14 Zuletzt sei noch Enfortumab vedotin erwähnt. Dieses Antikörper-Chemotherapie-Konjugat wird über Nectin-4 in die Tumorzelle geschleust und dort wird die Chemotherapie aktiviert.15 Beide Substanzen haben von der FDA einen &bdquo;Breakthrough-Status“ erhalten. <h2>Die Zukunft</h2> Personalisierte Therapie Wie bei anderen Tumorentitäten wird auch beim Blasenkarzinom derzeit versucht, die Erkrankung mithilfe prädiktiver Marker in homogenere Subgruppen zu unterteilen, um die Therapie besser individualisieren zu können. Die Verwendung von PD-L1 als prädiktiver Biomarker ist eher problematisch, da das Ausmaß der prädiktiven Relevanz je nach verwendeter Testmethodik – basierend auf der Art des Assays, der Testung der Tumorzellen und/oder der tumorinfiltrierenden Immunzellen und dem Cut-off für Positivität – stark schwankt. Auch ist es nur eine Frage der Zeit, bis molekulare Marker wie die molekulare Tumorsignatur und die Tumormutationslast für personalisierte Therapieentscheidungen verwendet werden können. Bereits jetzt wurden beim Blasenkarzinom, ähnlich wie beim Mammakarzinom, molekulare Subtypen (luminal, basal) identifiziert, anhand deren in Zukunft die wirksamste Therapieform gewählt werden soll. Studienlandschaft Strategien zur Optimierung des Outcomes durch neue Kombinationen werden derzeit in zahlreichen Studien in den unterschiedlichsten Settings untersucht. Im neoadjuvanten Setting beim muskelinvasiven Karzinom, aber auch bereits im nicht muskelinvasiven Stadium vor und nach BCG-Versagen, versucht man, in klinischen Studien einen Benefit zu erzielen. Andere Studien evaluieren eine Erhaltungstherapie mit einem Checkpoint-Inhibitor nach Abschluss der Erstlinienchemotherapie mit dem Ziel einer Verlängerung der progressionsfreien Zeit. Im metastasierten Setting werden neue Zwei- und Dreifachkombinationen aus Chemo- und/oder Immuntherapeutika untersucht. Des Weiteren muss die optimale Sequenz der Therapien, insbesondere auch der Wechsel und die Abfolge von Immun- und Chemotherapie, auch um Kreuzresistenzen zu vermeiden, identifiziert werden. <h2>Conclusio</h2> Durch die Etablierung der Checkpoint-Inhibitoren konnte für Patienten mit Urothelkarzinom erstmals seit vielen Jahrzehnten eine relevante Verbesserung erzielt werden. Vorerst bleibt eine Cisplatin-haltige Chemotherapie der Goldstandard in der Erstlinientherapie Cisplatin-fitter Patienten. Es ist allerdings zu erwarten, dass die zahlreichen laufenden Studien die Landschaft weiter verändern werden, sodass die ideale Therapiekombination und -sequenz für unterschiedlichste, auch molekulare Subgruppen identifiziert werden kann. <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Von der Maase H et al.: Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer: results of a large, randomized, multinational, multicenter, phase III study. J Clin Oncol 2000; 18(17): 3068-77 2 Sternberg C et al.: Seven-year update of an EORTC phase III trial of high-dose intensity M-VAC chemotherapy and G-CSF versus classic M-VAC in advanced urothelial tract tumours. Eur J Cancer 2006; 42(1): 50-4 3 Oing C et al.: Second line chemotherapy for advanced and metastatic urothelial carcinoma: vinflunine and beyond – a comprehensive review of the current literature. J Urol 2016; 195(2): 254-63 4 De Santis M et al.: Randomized phase II/III trial assessing gemcitabine/carboplatin and methotrexate/carboplatin/vinblastine in patients with advanced urothelial cancer who are unfit for cisplatin-based chemotherapy: EORTC Study 30986. J Clin Oncol 2012; 30(2): 191-9 5 Balar AV et al.: First-line pembrolizumab in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and unresectable or metastatic urothelial cancer (KEYNOTE-052): a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 2017; 18(11): 1483-92 6 Balar AV et al.: Atezolizumab as first-line treatment in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet 2017; 389(10064): 67-76 7 Bellmunt J et al.: Phase III trial of vinflunine plus best supportive care compared with best supportive care alone after a platinum-containing regimen in patients with advanced transitional cell carcinoma of the urothelial tract. J Clin Oncol 2009; 27(27): 4454-61 8 Bellmunt J et al.: Pembrolizumab as second-line therapy for advanced urothelial carcinoma. N Engl J Med 2017; 376(11): 1015-26 9 Powles T et al.: Atezolizumab versus chemotherapy in patients with platinum-treated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (IMvigor211): a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2018; 391(10122): 748-57 10 Sharma P et al.: Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (CheckMate 275): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 2017; 18(3): 312-22 11 Massard C et al.: Safety and efficacy of durvalumab (MEDI4736), an anti-programmed cell death ligand-1 immune checkpoint inhibitor, in patients with advanced urothelial bladder cancer. J Clin Oncol 2016; 34(26): 3119-25 12 Patel MR et al.: Avelumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum failure (JAVELIN Solid Tumor): pooled results from two expansion cohorts of an open-label, phase 1 trial. Lancet Oncol 2018; 19(1): 51-64 13 Petrylak DP et al.: RANGE: a randomized, double blind, placebo-controlled phase 3 study of docetaxel with or without ramucirumab in platinum refractory advanced or metastatic urothelial carcinoma. ESMO 2017, Abstr. # LBA4 14 Loriot Y et al.: Erdafitinib (ERDA; JNJ-42756493), a pan-fibroblast growth factor receptor (FGFR) inhibitor, in patients (pts) with metastatic or unresectable urothelial carcinoma (mUC) and FGFR alterations (FGFRa): phase 2 continuous versus intermittent dosing. ASCO GU 2018, Abstr. # 411 15 Petrylak DP et al.: A phase I study of enfortumab vedotin (ASG-22CE; ASG-22ME): updated analysis of patients with metastatic urothelial cancer. ASCO 2017, Abstr. 106 </div>

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